Mecanismos de Acción Antimaláricos

Mecanismos de Acción

Debido a los múltiples mecanismos de acción propuestos solo se enumeran la descripción del mecanismo y el autor de la explicación.

1. Filtración de la luz

Page28 demostró que la quinacrina reduce la sensibilidad de la luz a la piel debido a una mejor tolerancia a la luz ultravioleta, mientras reciben el medicamento. McChesney y cols61 experimentalmente demostraron una alta concentración de estos medicamentos en la piel, lo que incrementaba la habilidad de la piel para absorber las radiaciones ultravioletas.

2. Inhibición de la producción de anticuerpos

Szilagyi y Kavai62 encontraron que la cloroquina inhibía la formación del complejo antígeno-anticuerpo in vitro y que este defecto es dosis dependiente. Wu-fei y col63 en 1964 y Neblett y col en 196564, fueron incapaces de demostrar cualquier efecto sobre la inhibición de anticuerpos en conejos, ratones o cobayos. Holtz y cols65 en 1973 demostraron que de acuerdo a la dosis se inhibe la reacción a varios anticuerpos.

3. Unión a las nucleoproteínas y bloqueo al factor LE

Dubois en 195566 estudió el mecanismo de acción de la atebrina, al agregar este medicamento a cultivos celulares con sueros de pacientes con el factor sérico LE. Observó la muerte de los leucocitos a una concentración de 10 mg/dl y el efecto era mayor a una concentración de 40 mg/ml. Dubois planteó que la atebrina se concentraba hasta 300 veces más en los leucocitos que en el plasma y que este producto se concentraba muy bien en el sistema retículo-endotelial. Chorzelski y cols67, Holman y Deicher68, demostraron que la cloroquina inhibía in vitro la formación de la célula LE.

Holman planteaba que por la alta concentración intracelular de los antimaláricos, este compuesto se unía a las nucleoproteínas del núcleo celular. Stollar y Levine69 en 1963 demostraron que la cloroquina bloqueaba la reacción DNA-antiDNA. Zvaifler70 y Weissman71 demostraron que por la alta concentración de la cloroquina en el núcleo, esta sustancia estabilizaba los lisosomas y de esta manera podría evitar muchas lesiones intracelulares. Bolte y cols72 demostraron a su vez que la cloroquina inhibía el DNA, la polimerasa del RNA in vitro, la replicación del DNA y la transcripción del RNA en células susceptibles. El artículo de Bolte72, publicado en 1976, describió la interacción entre la cloroquina y los complejos núcleo-proteínicos, en forma clara el mecanismo de acción de los antimaláricos y su mecanismo intrínseco a nivel molecular. De ahí la importancia de estos medicamentos en el tratamiento del lupus.

4. Transformación linfocitaria

Hurvitz y Hirschhorn73 demostraron que la cloroquina in vitro suprimía la transformación linfocitaria; estos autores plantearon que este mecanismo se debía a la estabilización de las membranas lisosomales. Panayi y cols74 estudiaron los linfocitos de pacientes tratados con 250 mgs de cloroquina durante 1 a 10 años y observaron una reducción de la respuesta a la fitohemaglutinina, comparado con la respuesta de los linfocitos a la aspirina.

5. Acción sobre las prostaglandinas

Manku y Horrobin, en 1976 y 1977 respectivamente, estudiaron los efectos de la cloroquina como un agonista débil y un antagonista fuerte sobre las prostaglandinas, especialmente a dosis terapéuticas75-76.

6. Agregación plaquetaria

Desde 1971 Carter y cols77 informaron que la hidroxicloroquina inhibía la agregación plaquetaria in vitro y que era una droga útil como profilaxis de la trombosis venosa profunda y del tromboembolismo pulmonar. Estos hallazgos fueron confirmados 5 años después por Chrisman y cols78, en 1976, al demostrar la utilidad de la hidroxicloroquina en la prevención del trombo-embolismo pulmonar, al utilizar 200 mgs de hidroxicloroquina 8 horas antes del procedimiento quirúrgico hasta la salida del hospital, comparado con el grupo control.

7. Otras Funciones

Van Cauwenberge y cols79 desde 1959 postulaban que la administración sistémica de cloroquina reducía el edema localizado provocado por la inyección de serotonina, pero que no actuaba cuando la alteración de la permeabilidad vascular era producida por histamina, formalina y cloroformo.

Conklin y Chou80 demostraron en 1970 que la cloroquina interfería con la síntesis de proteínas tanto in vitro como in vivo. Ciak y Hahn81 plantearon que este efecto era un fenómeno secundario que se relacionaba posiblemente con la inhibición de la replicación sobre el DNA.

8. Acción sobre el metabolismo de los lípidos

Hodis, Quismorio, Wickham y Blankenhorn82 estudiaron 18 pacientes con lupus eritematoso sistémico que fueron tratados con hidroxicloroquina y observaron una reducción del 35 al 54 % del total de triglicéridos, VLDL, LDL, HDL-triglicéridos, VLDL-colesterol y la apolipoproteina CIII. Esta observación se informó en el Journal Rheumatology en 199382.

9. Acción a nivel vascular

Michele Petri, Lakatta, Magder y Goldman83 del John Hopkins, estudiaron el efecto de la prednisona y de la hidroxicloroquina sobre la enfermedad coronaria en el lupus, analizando en un estudio longitudinal los factores de riesgo en pacientes con lupus, encontraron que la prednisona incrementaba los niveles de colesterol sérico a diferencia de la hidroxicloroquina que producía una reducción de sus niveles.

El grupo de Petri recomienda la hidroxicloroquina como preventivo en la trombosis arterial ocasionada por el síndrome antifosfolípido.

10. Propiedades inmunomoduladoras

Doglia y cols84demostraron en 1986 que la quinacrina tiene una alta afinidad por el DNA y que este medicamento se intercala entre las bases pares e inhibe la división celular como también la transcripción del RNA y su traslación. Guidos y cols85 en 1984 comprobaron que la cloroquina in vitro inhibía la actividad de los macrófagos y Nowell y Quaranta que esta medicación inhibía la actividad y función de los linfocitos B86.

Papaioannou y cols87 en 1986 plantearon la posibilidad de que los antimaláricos pudiesen suprimir la respuesta en la producción de anticuerpos, por acción a nivel de los linfocitos B. Ferrante y cols88 y Panus y Jones89, demostraron que los antimaláricos se concentran muy bien en los polimorfonucleares y en los monocitos, por ello pueden producir inhibición de la fagocitosis, su migración y el metabolismo de los fosfolípidos.

Meng y cols90 recientemente en 1997 demostra ron que la hidroxicloroquina induce apoptosis en los linfocitos de sangre periférica.

Recientemente, se ha logrado documentar que la hidroxicloroquina inhibe la secreción de citoquinas como la interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a ) por su acción a nivel de los monocitos y logran bloquear o interferir con los diferentes pasos moleculares postranslacionales como lo demostraron Zhu y cols91 y Vanden Borne y cols92.

11. Efecto antitrombótico

Desde los estudios de Carter en 197177 y 197493 se pensó en la posibilidad de que los antimaláricos pudiesen tener un efecto en la prevención de la trombosis venosa en el embolismo pulmonar a través de la inhibición plaquetaria y su efecto denominado “desludging”, es decir a nivel reológico.

Daniel Wallace en una carta al editor analizó en forma retrospectiva la posibilidad de que la hidroxicloroquina pudiese tener un efecto para prevenir la trombosis. Finalmente, el grupo de John Hopkins en su estudio de cohorte analizó la posibilidad de que la hidroxicloroquina tuviera un efecto protector contra la trombosis arterial posiblemente relacionado con la reducción de los títulos de anticuerpos antifosfolípidos.