Niveles de Anticuerpos y Respuesta a la Vacuna de Sarampión en la era Postvacunal

En Niños entre los 6 Y 12 meses de la Ciudad de Bogotá*

**Juan Gabriel Ruiz Peláez
***Marcela Mercado Reyes
****Gloria Rey
** El presente estudio fue financiado conjuntamente por Colciencias y la Pontificia Universidad Javeriana. El Laboratorio de Virología del Instituto Nacional de Salud y su
personal aportaron generosamente su experticia técnica y los materiales para la realización de las titulaciones por neutralización en placa, no contempladas inicialmente en el proyecto.
** M.D., M. Med. Sci. Profesor titular de Pediatría y Epidemiología Clínica, Departamento de Pediatría y Unidad de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D.C., Colombia. Unidad de Epidemiología Clínica & Bioestadística, Hospital Universitario San Ignacio, carrera 7 Nº 40-62, piso 2. Correo electrónico: jruiz@javeriana.edu.co
*** Bacterióloga, especialista en Epidemiología. Magistra en Epidemiología Clínica. Profesora del Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana. Bogotá D.C., Colombia.
**** Bacterióloga. Laboratorio de Virología. Instituto Nacional de Salud. Bogotá D.C., Colombia.

Resumen

Fundamentación: el sarampión continúa siendo una enfermedad grave en la infancia. Aunque en las Américas en general y en Colombia en particular se logró restringir marcadamente la circulación del virus desde mediados de la década de 1990, es necesario mantener la proporción de sujetos inmunes cercana al 100% y es necesario monitorizar los niveles prevacunales de anticuerpos (acs) y las tasas de seroconversión para optimizar los procesos de vacunación en la infancia. Objetivos: estimar las proporciones de niños en la ciudad de Bogotá, con niveles prevacunales de anticuerpos contra el sarampión, que se encuentren sanos y sin evidencia de contacto previo con este virus, a los 6, 9 y 12 meses cumplidos y estimar tanto la proporción de seroconversión como la proporción de seropositividad, luego de aplicar la vacuna triple viral (MMR), en el subgrupo de los lactantes de 12 meses.

Métodos: estudio transversal en niños de 6, 9, y 12 meses cumplidos, reclutados en las consultas externas de tres hospitales de primer nivel (Hospital de Chapinero, Hospital del Sur y Hospital Mario Gaitán Yanguas), en quienes se recolectaron antecedentes y datos del examen físico y se tomó una muestra de sangre venosa. Los sujetos de 12 meses fueron vacunados con MMR (vaccinum morbillorum, parotiditis et rubeolae vivum lyophillisatum, Serum Institute of India); en 64 de ellos se logró recolectar una muestra postvacunal, 8 semanas después. Se evaluó la presencia de anticuerpos IgG contra sarampión, usando una Elisa (Measles-Virus Human Elisa-IgG-Antibody-Test®, Human Diagnostica) y en los 64 pares de muestras pre y post vacunales se determinaron títulos de anticuerpos antisarampión, mediante la técnica de neutralización en placa.

Resultados: entre agosto de 1999 y octubre del 2001 se reclutaron 478 niños (208 de 6 meses; 95 de 9 meses y 175 de 12 meses cumplidos); el 92% de los participantes tenía peso adecuado para la edad, el 6% tenía desnutrición moderada y el 2%, severa.

La edad promedio de las madres fue 24 años.Las proporciones de muestras con acs prevacunales detectables contra sarampión por la técnica de Elisa fueron 6,8% (IC95% 3,4-10,2), 1,1% (IC95% 0-3) y 1,7% (IC95% 0-4) en los grupos de 6, 9 y 12 meses, respectivamente. Con la técnica de neutralización en placa se demostró seroconversión en 52 de las 64 muestras procesadas (81,3% IC95% 69,5-89,9%).

El análisis exploratorio sugirió una relación inversa entre la edad de las madres y la presencia de anticuerpos transferidos transplacentariamente (ATT) detectables en el grupo de niños de 6 meses. En ningún grupo de edad se encontró relación alguna entre la presencia de ATT y la historia materna de vacunación contra sarampión o habersufrido la infección natural. Tampoco hubo asociación entre el estado nutricional de los participantes y la presencia de ATT. La probabilidad de seroconversión después de la vacunación es independiente del estado nutricional de los sujetos y de la edad de la madre.

Conclusiones

1. Frente a los resultados del trabajo de 1987, se evidenció que la persistencia de niveles de ATT después de los 6 meses de edad es marcadamente inferior en la época postvacunal. La técnica de Elisa que se empleó en 1987 era cuantitativa; sin embargo, si se utiliza como evidencia de anticuerpos, la detección de niveles “protectores” – que en el caso del estudio de 1987 se trata de diferencias de densidad óptica ≥0,11 como evidencia de seropositividad, y en el presente estudio de resultados positivos por Elisa (técnica cualitativa) – las proporciones de sujetos seropositivos antes de la vacunación a los 6, 9 y 12 meses son muy similares en 1987 con las de ahora.

2. En todos los grupos de edad, la proporción de niños seronegativos, y por tanto presumiblemente susceptibles al virus de sarampión, fue mayor del 90%.

3. Aunque el grupo de sujetos en el que se pudo evaluar la presencia de anticuerpos postvacunales fue menor al del total de niños vacunados, no deja de ser preocupante la relativamente baja proporción de respuesta a la vacuna, bien sea evaluada como seroconversión o como seropositividad. Sería adecuado evaluar, en muestras probabilísticas del biológico que está utilizando el país, la potencia de la vacuna, tanto en la región central como en los sitios en donde se dispensa la vacuna (evaluar de forma indirecta la cadena de frío).

Introducción

La inmunización activa contra el sarampión es un método con excelente índice de costoefectividad para controlar la enfermedad y sus problemas asociados. Sin embargo, a pesar de la introducción de la vacuna, se estima que cada año se produce más de 1 millón de muertes por sarampión en el mundo,1 la mayoría de ellas en menores de 5 años y asociadas a complicaciones respiratorias, principalmente neumonía.2

Las respuestas inmunes después de la vacunación o de la infección natural son muy similares. Ante una infección por virus silvestre o virus atenuado de sarampión, se desarrolla tanto una respuesta de anticuerpos3,4 como de inmunidad celular5,6 e interferón.7-9 Las dos principales diferencias consisten en que la aparición de anticuerpos es unos pocos días más corta en la vacunación que en la infección natural10 y que los niveles de anticuerpos son más elevados en la infección natural.11,12 Los anticuerpos producidos en respuesta a la vacunación declinan más marcadamente con el tiempo y con frecuencia se hacen indetectables después de varios años.3,13 Sin embargo, en la mayoría de estudios longitudinales en niños vacunados a los 12 meses de edad o mayores y en los que se demostró seroconversión temprana, se continúa detectando niveles de anticuerpos, así sean muy bajos, si se utilizan técnicas de alta sensibilidad. Así, aunque la respuesta de anticuerpos y su persistencia parece ser cuantitativamente diferente entre la infección natural y la vacunación, desde el punto de vista cualitativo es similar y parece conferir inmunidad de por vida.14

Un problema particular lo presentan los menores de 1 año, quienes especialmente a partir de los 9 meses pueden ser susceptibles a sufrir la enfermedad, pero en muchos casos no logran ser inmunizados por interferencia de niveles de ATT antisarampión que pueden ser muy bajos para prevenir infección con inóculos grandes de virus silvestre (menores de los niveles “protectores”) y aún así ser capaces de inhibir la replicación del virus vacunal.11

Para superar este problema de ventana inmunológica se intentaron diferentes aproximaciones. Una consistió en tratar de inmunizar a niños muy jóvenes (4 a 6 meses) utilizando diferentes cepas vacunales (ej. Edmonston-Zagreb) o dosis muy elevadas de virus (104-105 TCID50).

Efectivamente, se consiguió despertar respuesta con anticuerpos en la mayoría de estos niños vacunados antes de los 6 meses. Esta estrategia, aunque aparentemente exitosa en un comienzo, tuvo que ser abandonada porque se demostró una elevada susceptibilidad a enfermedades infecciosas diferentes del sarampión en los niños vacunados tempranamente, que se expresó como un considerable aumento de la mortalidad por causas infecciosas durante el segundo año de vida, en comparación con niños vacunados después de los 9 meses y con dosis regulares de vacuna (103 TCID50). La mayor mortalidad, que aún no ha sido explicada, ocurrió a expensas de las niñas vacunadas con dosis altas (105 TCID50) antes de los 6 meses de edad.15

Otra aproximación consistió en determinar de forma dinámica la edad a la cual convenía vacunar, teniendo en cuenta la declinación de los ATT y el riesgo de exposición a sarampión en las diferentes edades. Esta estrategia, por si sola, no fue suficiente, ya que al escogerse una edad determinada para inmunizar, obligatoriamente se dejaba de prevenir la enfermedad en los niños expuestos al virus antes de la edad escogida de vacunación.

Finalmente, para superar el fenómeno de ventana inmunológica, se propuso impedir la circulación del virus a través de la reducción del grupo de susceptibles mayores de 1 año mediante esfuerzos de vacunación masiva, tal como se hizo en Colombia en 1993.16 Esta estrategia protege a los menores de 1 año de la infección al reducir a cifras cercanas a cero el riesgo de exposición de estos niños susceptibles. Para su éxito debe ser acompañada por programas regulares de vacunación, que inmunicen a la casi totalidad de las nuevas cohortes de niños que se acercan a la edad designada de vacunación, y además debe evaluarse periódicamente el comportamiento y distribución de los niveles de ATT, fundamentalmente para revisar, cuando sea necesario, la edad óptima de vacunación.

A nivel de América, se logró un paso muy importante después de la campaña de vacunación masiva llevada a cabo en Cuba,17 la cual cubrió la casi totalidad de la población susceptible, es decir los niños entre 9 meses y 14 años de edad. Se buscaba eliminar los bolsones de susceptibles para evitar así la circulación del virus silvestre. La iniciativa de Cuba fue seguida por otros países incluyendo el nuestro. En 1993, en Colombia se logró una cobertura del 97% de los niños entre 9 meses y 14 años, que es superior a la recomendada para que no exista circulación del virus (95%).18

De acuerdo con las recomendaciones del Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI), al lograr una cobertura suficiente para prevenir la circulación del virus silvestre, la inmunización contra sarampión puede realizarse a los 12 meses de vida, es decir en lactantes cuyos niveles de ATT se espera que sean mínimos y no interfieran con la seroconversión. Con base en lo anterior y teniendo en cuenta que desde hace varios años se ha incluido en Colombia la vacunación con triple viral a los 12 meses dentro del PAI, el Ministerio de la Protección Social suspendió, excepto en zonas endémicas, la vacunación contra sarampión a los 9 meses de edad y recomienda vacunar con triple viral a los 12 meses de vida.

Actualmente la amenaza representada por el sarampión en el país no ha desaparecido.

En primer lugar, si bien disminuyó considerablemente la circulación del virus hasta llegar a períodos prolongados sin evidencia de casos de sarampión, el virus ha seguido circulando en las Américas y puede ser reintroducido en el país en cualquier momento. De hecho, de forma periódica se generan situaciones de alerta entre las autoridades sanitarias, por informes de brotes epidémicos en países vecinos. En segundo lugar, el esfuerzo por mantener elevadas proporciones de inmunización en las nuevas cohortes de lactantes ha declinado con el tiempo. En particular, con la responsabilidad de la vacunación transferida de los servicios públicos de salud (Programa de Atención Básica, PAB) a empresas promotoras de salud (EPS) públicas y privadas, las coberturas de vacunación disminuyeron de forma alarmante y significativa durante varios años; sólo recientemente las tasas de inmunización contra sarampión están incrementándose. Además, se han tomado decisiones poco afortunadas frente a la edad escogida para la inmunización rutinaria y se observa que en Bogotá y en muchas localidades del país se está vacunando a partir de los 6 meses, edad en la cual la probabilidad de seroconversión es muy baja y que sólo se recomienda como parte de las actividades de contención de brotes epidémicos y seguida de revacunación después del año de edad.

En 1987 uno de los autores del presente estudio (JGR) condujo una investigación para determinar la distribución de ATT en niños bogotanos y estimar las tasas de seroconversión al vacunar a diferentes edades (6, 7, 8, 9, 10 y 11 meses cumplidos). Este estudio tuvo dos hallazgos principales: 1) a los 9 meses, que para entonces era la edad recomendada para vacunar en Colombia, una elevada proporción de niños no respondía a la vacunación (28%) y 2) la probabilidad de seroconversión no solo dependía de la existencia de ATT que pudiesen inhibir el virus vacunal, sino también de la edad del vacunado: la probabilidad de responder a la vacuna en niños con los mismos niveles de ATT era más del doble en sujetos de 9 meses, al compararla con los de 6 meses.11

Hay evidencias que sugieren que los niveles de anticuerpos son más elevados y perduran por más tiempo después de la enfermedad, que de la inmunización activa con virus vacunal.

Adicionalmente, las poblaciones de niños cuyas madres fueron vacunadas nacen con niveles menores de ATT, que las poblaciones nacidas de madres que sufrieron la enfermedad19 y, en general, diversos estudios reportan niveles de ATT menores en la era postvacunal con respecto a la era prevacunal.20-26 En 1987, cuando se adelantó este primer estudio de niveles de ATT y proporciones de seroconversión a la vacuna, la mayoría de las madres de los niños participantes había estado expuesta a la enfermedad natural y no al virus vacunal.

La transferencia transplacentaria de anticuerpos es un proceso de transporte activo que se intensifica hacia el final del embarazo.

La concentración final de anticuerpos para un antígeno dado, en la sangre del recién nacido, depende en gran medida de la concentración en la sangre materna, a pesar de tratarse de un proceso de transporte activo. Dado que en los últimos 3 años una buena proporción de las madres de lactantes en Bogotá tuvo una mayor oportunidad de haber sido expuesta al virus vacunal que al virus silvestre, surge la hipótesis de que los niveles de anticuerpos de dichas madres sean significativamente menores que los de aquellas que tuvieron sus hijos en los años 80 y esto se refleje en niveles menores de ATT al nacer y su declinación a edades más tempranas.

Por ese motivo decidimos medir los niveles de ATT en una muestra de niños menores de 1 año que acudieron a servicios de vacunación de hospitales del sector público en Bogotá y Soacha, y determinar la proporción de éxito al vacunar a los 12 meses. Esta información servirá como insumo importante para reconsiderar la conveniencia de vacunar al año de edad, estimar el número potencial de susceptibles al sarampión en menores de 1 año y motivar el rescate de las actividades de reducción y eventual erradicación del sarampión en Colombia.