El análisis de ligamiento utilizando marcadores para cada una de las cuatro regiones cromosómicas, nos permitió asignar dos loci responsables de la catarata para dos familias con fenotipos consistentes a aquellos reportados en la literatura mundial; sin embargo, para las otras familias con las misma características fenotípicas a las ya reportadas, estas regiones candidatas fueron excluidas con valores negativos de lod score para los 12 marcadores analizados. Los hallazgos generales del análisis de ligamiento para cada una de las familias analizadas se pueden resumir en la tabla 1.
La presencia de dos fenotipos morfológicamente diferentes mapeados a una misma región cromosómica y la alta variabilidad en la morfología de la catarata dentro de algunas familias, sugerirían que aún la misma mutación en un gen puede causar fenotipos variables.
Valores de lod score tri-punto máximo de 18,17 a un 2max = 0,0 entre los marcadores polimórficos en los que se obtuvo el lod score más alto (D1S514 y D1S2669), demuestran la presencia de ligamiento de este pedigrí a la región cromosómica 1q22-23, muy cercano al locus GJA8 que ha sido reportado como responsable de la catarata zonular pulverulenta14.
El gen GJA8 localizado en esta región es miembro de la familia multigénica de las conexinas y codifica para la Conexina 50, proteína de membrana encargada de realizar comunicaciones intercelulares de tipo “gap junction”14 .
Actualmente se ha identificado una sola mutación (P88S) en este gen como responsable del mismo tipo de catarata observado en la familia 12CC. Esta mutación, alteran dominios transmembranales de la proteína que resultan en la alteración de la función proteica con la subsiguiente disrupción de la homeostasis celular observada como una perdida de transparencia en el cristalino14. Es posible que el fenotipo de la catarata presente en la familia 12CC sea causado por este mismo tipo de mutación ya reportado en la literatura. Sin embargo, la presencia de variabilidad intrafamiliar e interocular en la morfología de la opacificación pueden llevar a pensar que ésta pueda ser causada por una mutación diferente en este mismo gen.
Para la familia 13CC se sugiere la presencia de ligamiento a la región cromosómica 21q22.3 En esta región se encuentra mapeado el gen de la a-cristalina (CRYAA), que es una de las principales proteínas estructurales presentes en el cristalino, miembro de la familia de proteínas de choque térmico que se ha visto da origen a una serie de anormalidades oculares dentro de las que se incluyen opacidades zonulares centrales nucleares9. Por lo tanto, dada la similitud de las características clínicas de las cataratas observadas en todos los afectados y el hecho de tener un lod score positivo para el marcador D21S171, es posible sugerir que el gen de la CRYAA ubicado en esa región cromosómica, pudiera ser responsable del fenotipo observado en esta familia.
El caso de la familia 33CC es interesante. Su análisis de ligamiento excluyó tres regiones cromosómicas (2q33-35, 21q22.3 y 22q11.2-12.2) con valores de lod score negativos. Dentro de estas, se excluyó una de las regiones, la 21q22.3, que en la literatura científica mundial ha sido asociada al mismo patrón general de opacificación presente en esta familia10. Sin embargo, el análisis de ligamiento realizado mostró valores ligeramente positivos en un marcador (D1S514 Zmax=1,79 a 2max=0,1) para la región cromosómica 1q22-23; aunque desafortunadamente no ocurrió igual con los otros dos marcadores, cuyos valores de Lod Score no fueron los suficientemente significativos como para indicar ligamiento a esta región cromosómica. Por este motivo, se hace necesario practicar futuros estudios de ligamiento utilizando otros marcadores polimórficos cercanos a esta región, a fin de delimitar el intervalo de estudio e identificar el gen responsable, o bien, para excluir esta región como candidata responsable del fenotipo de la CCAD en esta familia.
Nuestro estudio confirma la heterogeneidad clínica y genética presente en la catarata congénita autosómica dominante. Se detectó ligamiento a dos loci descritos en dos familias, por lo que es posible que las otras formas de catarata correspondan a loci descritos recientemente donde ya se ha detectado mutación, o sean nuevas formas de catarata aún no descritas. Dentro de los loci descritos recientemente, se encuentran incluidas las regiones cromosómicas 11q22-q22.3, 13q11-q12 y 12q12-14.1, donde ya se han caracterizado mutaciones en genes responsables de fenotipos similares a los encontrados en estas familias1,2,11.
Los esfuerzos futuros estarán encaminados hacia la identificación de mutaciones por análisis de ligamiento, lo que nos permitirá identificar los genes causales de esta enfermedad en nuestro país y realizar una detallada correlación genotipo-fenotipo, que nos permita llegar a dilucidar los mecanismos fisiopatológicos en la formación de la catarata en humanos.
Agradecimientos
A las familias que participaron en este estudio, por su valiosa colaboración. A los diferentes institutos oftalmológicos en las diferentes ciudades de Colombia. A las Dras. Adriana Ordóñez y Claudia Maritza Leyva, quienes participaron en la detección y caracterización anterior de estas familias. A los oftalmólogos que previamente habían examinado estas familias (Drs Mauricio Lozano, Felipe Escallón, Clara varón, Juan Carlos Serrano, Felipe Vejarano, Carlos Peñaranda y Eustorgio Gutierrez).
Este trabajo fue realizado gracias al apoyo de COLCIENCIAS (grant No. 1203-04-10234, CT 126-2000), al Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana, a la Fundación Oftalmológica Nacional y la Fundación WETTON, en Bogotá, Colombia.
Referencias
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