Catarata Congénita Autosómica Dominante, Discusión

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En este estudio se han descrito seis familias con catarata congénita autosómica dominante en las cuales se observó una amplia variación en la presentación del fenotipo.

El análisis de ligamiento utilizando marcadores para cada una de las cuatro regiones cromosómicas, nos permitió asignar dos loci responsables de la catarata para dos familias con fenotipos consistentes a aquellos reportados en la literatura mundial; sin embargo, para las otras familias con las misma características fenotípicas a las ya reportadas, estas regiones candidatas fueron excluidas con valores negativos de lod score para los 12 marcadores analizados. Los hallazgos generales del análisis de ligamiento para cada una de las familias analizadas se pueden resumir en la tabla 1.

Encuesta sobre Vehículos en Colombia 🚘 🛣️

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2. Género   *

2. Género   *

3. Edad*

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4. Estrato socioeconómico (NSE)*

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5. ¿Cuál es la primera marca que viene a su mente cuando piensa en vehículos?

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6. ¿Qué otras marcas de vehículos vienen a su mente?

6. ¿Qué otras marcas de vehículos vienen a su mente?

7. ¿Qué otras marcas de vehículos (Camionetas, SUV, automóviles, pickups / camionetas de platón) vienen a su mente?

7. ¿Qué otras marcas de vehículos (Camionetas, SUV, automóviles, pickups / camionetas de platón) vienen a su mente?

8. De las siguientes marcas de vehículos, ¿cuáles recuerda haber visto o escuchado?*

8. De las siguientes marcas de vehículos, ¿cuáles recuerda haber visto o escuchado?*

9. ¿Qué tanto conoce cada una de estas marcas de vehículos?*

Por favor responda sobre cada marca.

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Por favor responda sobre cada marca.

Nada Conocido
Algo conocido
Muy conocido
Chery
Changan
Deepal
BYD
Geely
Great Wall
Jetour
MG
Zeekr

10. ¿De qué marca de vehículos recuerda haber visto, escuchado o leído publicidad recientemente?*

10. ¿De qué marca de vehículos recuerda haber visto, escuchado o leído publicidad recientemente?*

11. ¿De qué otras marcas de vehículos ha visto publicidad?

11. ¿De qué otras marcas de vehículos ha visto publicidad?

12. ¿En qué lugar o medio recuerda haber visto, leído o escuchado sobre estas marcas?

Chery - Changan - Deepal - BYD - Geely - Great Wall - Jetour - MG - Zeekr

12. ¿En qué lugar o medio recuerda haber visto, leído o escuchado sobre estas marcas?

Chery - Changan - Deepal - BYD - Geely - Great Wall - Jetour - MG - Zeekr

13. ¿Qué tanta publicidad ha visto de cada marca?*

Por favor responda sobre cada marca.

13. ¿Qué tanta publicidad ha visto de cada marca?*

Por favor responda sobre cada marca.

Nada
Poca
Mucha
Chery
Changan
Deepal
BYD
Geely
Great Wall
Jetour
MG
Zeekr
14. ¿Qué tan familiarizado(a) está con estas marcas?

Chery*

Chery*

Changan*

Changan*

Deepal*

Deepal*

BYD*

BYD*

Geely*

Geely*

Great Wall*

Great Wall*

Jetour*

Jetour*

MG*

MG*

Zeekr*

Zeekr*

15. ¿Qué palabras o atributos asocia con estas marcas?

Chery

Chery

Changan

Changan

Deepal

Deepal

BYD

BYD

Geely

Geely

Great Wall

Great Wall

Jetour

Jetour

MG 

MG 

Zeekr

Zeekr

16. ¿Cuál es su percepción general de estas marcas?*

16. ¿Cuál es su percepción general de estas marcas?*

Negativa
Neutral
Positiva
Chery
Changan
Deepal
BYD
Geely
Great Wall
Jetour
MG
Zeekr

17. ¿Ha comprado vehículos de estas marcas anteriormente?*

17. ¿Ha comprado vehículos de estas marcas anteriormente?*

No
Chery
Changan
Deepal
BYD
Geely
Great Wall
Jetour
MG
Zeekr

18. ¿Qué tan probable es que compre un vehículo de estas marcas en el futuro?*

18. ¿Qué tan probable es que compre un vehículo de estas marcas en el futuro?*

Muy improbable
Algo probable
Muy probable
Chery
Changan
Deepal
BYD
Geely
Great Wall
Jetour
MG
Zeekr

La presencia de dos fenotipos morfológicamente diferentes mapeados a una misma región cromosómica y la alta variabilidad en la morfología de la catarata dentro de algunas familias, sugerirían que aún la misma mutación en un gen puede causar fenotipos variables.

Valores de lod score tri-punto máximo de 18,17 a un 2max = 0,0 entre los marcadores polimórficos en los que se obtuvo el lod score más alto (D1S514 y D1S2669), demuestran la presencia de ligamiento de este pedigrí a la región cromosómica 1q22-23, muy cercano al locus GJA8 que ha sido reportado como responsable de la catarata zonular pulverulenta14.

El gen GJA8 localizado en esta región es miembro de la familia multigénica de las conexinas y codifica para la Conexina 50, proteína de membrana encargada de realizar comunicaciones intercelulares de tipo “gap junction”14 .

Actualmente se ha identificado una sola mutación (P88S) en este gen como responsable del mismo tipo de catarata observado en la familia 12CC. Esta mutación, alteran dominios transmembranales de la proteína que resultan en la alteración de la función proteica con la subsiguiente disrupción de la homeostasis celular observada como una perdida de transparencia en el cristalino14. Es posible que el fenotipo de la catarata presente en la familia 12CC sea causado por este mismo tipo de mutación ya reportado en la literatura. Sin embargo, la presencia de variabilidad intrafamiliar e interocular en la morfología de la opacificación pueden llevar a pensar que ésta pueda ser causada por una mutación diferente en este mismo gen.

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Para la familia 13CC se sugiere la presencia de ligamiento a la región cromosómica 21q22.3 En esta región se encuentra mapeado el gen de la a-cristalina (CRYAA), que es una de las principales proteínas estructurales presentes en el cristalino, miembro de la familia de proteínas de choque térmico que se ha visto da origen a una serie de anormalidades oculares dentro de las que se incluyen opacidades zonulares centrales nucleares9. Por lo tanto, dada la similitud de las características clínicas de las cataratas observadas en todos los afectados y el hecho de tener un lod score positivo para el marcador D21S171, es posible sugerir que el gen de la CRYAA ubicado en esa región cromosómica, pudiera ser responsable del fenotipo observado en esta familia.

El caso de la familia 33CC es interesante. Su análisis de ligamiento excluyó tres regiones cromosómicas (2q33-35, 21q22.3 y 22q11.2-12.2) con valores de lod score negativos. Dentro de estas, se excluyó una de las regiones, la 21q22.3, que en la literatura científica mundial ha sido asociada al mismo patrón general de opacificación presente en esta familia10. Sin embargo, el análisis de ligamiento realizado mostró valores ligeramente positivos en un marcador (D1S514 Zmax=1,79 a 2max=0,1) para la región cromosómica 1q22-23; aunque desafortunadamente no ocurrió igual con los otros dos marcadores, cuyos valores de Lod Score no fueron los suficientemente significativos como para indicar ligamiento a esta región cromosómica. Por este motivo, se hace necesario practicar futuros estudios de ligamiento utilizando otros marcadores polimórficos cercanos a esta región, a fin de delimitar el intervalo de estudio e identificar el gen responsable, o bien, para excluir esta región como candidata responsable del fenotipo de la CCAD en esta familia.

Nuestro estudio confirma la heterogeneidad clínica y genética presente en la catarata congénita autosómica dominante. Se detectó ligamiento a dos loci descritos en dos familias, por lo que es posible que las otras formas de catarata correspondan a loci descritos recientemente donde ya se ha detectado mutación, o sean nuevas formas de catarata aún no descritas. Dentro de los loci descritos recientemente, se encuentran incluidas las regiones cromosómicas 11q22-q22.3, 13q11-q12 y 12q12-14.1, donde ya se han caracterizado mutaciones en genes responsables de fenotipos similares a los encontrados en estas familias1,2,11.

Los esfuerzos futuros estarán encaminados hacia la identificación de mutaciones por análisis de ligamiento, lo que nos permitirá identificar los genes causales de esta enfermedad en nuestro país y realizar una detallada correlación genotipo-fenotipo, que nos permita llegar a dilucidar los mecanismos fisiopatológicos en la formación de la catarata en humanos.

Agradecimientos

A las familias que participaron en este estudio, por su valiosa colaboración. A los diferentes institutos oftalmológicos en las diferentes ciudades de Colombia. A las Dras. Adriana Ordóñez y Claudia Maritza Leyva, quienes participaron en la detección y caracterización anterior de estas familias. A los oftalmólogos que previamente habían examinado estas familias (Drs Mauricio Lozano, Felipe Escallón, Clara varón, Juan Carlos Serrano, Felipe Vejarano, Carlos Peñaranda y Eustorgio Gutierrez).

Este trabajo fue realizado gracias al apoyo de COLCIENCIAS (grant No. 1203-04-10234, CT 126-2000), al Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana, a la Fundación Oftalmológica Nacional y la Fundación WETTON, en Bogotá, Colombia.

Referencias

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1. Berry V., Francis P., Reddy M., Colley D., Vithana M., Dawson G., Carey A., Moore A., Bhattacharya S., Quilan A., 2001, alpha-B crystalline gene (CRYAB) Mutation causes dominant congenital posterior polar cataract in humans, Am. J. Hum. Genet. 69:1141-1145
2. Berry V, Francis P, Kaushal S, Moore A, Bhattacharya S. 2000, Missense mutations in MIP underlie autosomal dominant ‘polymorphic’ and lamellar cataracts linked to 12q. Nat Genet, 25:15-17.
3. Caetano-Anallés G., Gresshoff P.M., 1994, Staining with silver. Promega Notes Nº 45
4. Francis P, Berry V, Moore A, Bhattacharya S. 1999, Lens biology, development and human cataractogenesis. Trends Genet 15:191-196.
5. Francis P, Berry V, , Bhattacharya S., Moore A. 2000, congenital progressive polymorphic cataract caused by a mutation in the major intrinsic protein of the lens, MIP (AQPO). Br. J Ophtalmol. 84:1376-79.
6. He W., Li S., (2000) congenital cataracts: gene mapping, Hum. Genet. 106:1-13.
7. Ionides A, francis P., Berry V., Mackay D., Bhattacharya S., Shiels A., Moore A., 1999, Clinical and genetic heterogeneity in autosomal dominant cataract, Br. J. Ophtalmol. 83: 802-808.
8. Kramer P., Yount J., Mitchel T., Lamorticella D., Carrero R., Lovrien E., Maumenee, Litt M., 1996, a second gene for cerulean cataract maps to the b-crystallin region on chromosome 22, Genomics, 35:529-542.
9. M., Kramer P., lamorticella D., Murphey W., Loverien E., Weleber R., 1998, autosomal dominant congenitla cataract associated with a missense mutation in the human alpha Crystallin gene CRYAA, Hum. Molec. Genet., 7:471-474.
10. Litt M., Carrero R., Lamorticella D., Schultz D., Mitchell T., Kramer P., Maumenee I., 1997, autosomal dominant cerulean cataract is associated with a chain termination mutation in the human [betha]-crystallin gene CRYBB2, Hum. Molec. Genet., 6:665-668.
11. Mackay D, Ionides A., Berry V., Moore A., Bhattachrya S., Shiels A., 1997, A New locus for a dominant “zonular Pulverulent” cataract, on chromosome 13, Am J. Hum. Gent. 60: 1474-1478.
12. Rogaev E., Rogaeva A., Korovaitseva G., Farrer L., Petrin A., Keryanov S., Turaeva S., Chumakov L., Hyslop G., Ginter E., 1996, Linkage of polymorphic congenital cataract to the g-crystallin gene locus on human chromosome 2q33-35. Hum. Mol. Genet. 5:699-703.
13. Scott H., Hejtmancik F., Wozencraft L., reuter L., Parks M., Kaiser-Kupfer M., 1994, Autosomal dominant congenital cataract: Interocular phenotypic variablility, Ophtalm., 101:866-871.
14. Shiels A., Mackay D., Ionides A., Berry V., Moore A., 1998, A missense mutacion in the human connexin 50 gene (GJA8) underlies autosomal dominant “zonular pulverulent” cataract, on chromosome 1q, Am. J. Hum. Genet., 62:526-532.
15. Tamayo M.L., Ordóñez A., Lozano M., Prieto J., Romero R., Escallón F., Peñaranda C., Leyva C., Vejarana F., Betancourt F., Echeverri P., Serrano J., Gutierrez E., Alvarez A., Scaff S., Alvis O., Garavito P., Cortez A., 1999, Catarata congénita-infantil en Colombia: Un estudio epidemiológico genético y etiológico, en población ciega y sordo-ciega institucionalizada. Universitas Médicas.

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