Síndrome de Hiperinmunoglobinemia, Discusión

La existencia de fiebre recurrente de origen desconocido, genera un problema diagnostico difícil, realizándose este en forma tardía y posterior a numerosas pruebas diagnosticas complejas y a veces agresivas1.

Nuestra observación corresponde a uno de esos cuadros típicos de fiebre periódica recurrente para lo cual múltiples diagnósticos diferenciales deben proponerse. (Tabla 1)2.

Tabla No 1. Principales síndromes febriles recurrentes con signos cutáneos y articulares.

Adaptado del libro: Rhumatologie pédiatrique. Anne Marie Prieur editorial Flammarion 1ª edicion,1999p:262.

Como primera etiología se debe descartar una infección ya sea bacteriana o viral. En este caso las manifestaciones clínicas pueden ser secundarias a una reactivación de la enfermedad, la expresión o supresión de antígenos epitopes del agente infeccioso o a una alteración en la respuesta inmunológica del huésped1,3,4,5.

Aunque poco frecuente, la presencia de un déficit inmunológico puede ser la causa de estas fiebres recurrentes, se caracterizan por presentar infecciones recurrentes, inusuales y graves, lo cual se puede documentar con un cuadro hemático y, ante esta sospecha, diagnostica, completar con estudios más especializados4,6,7. Nuestra paciente no presentaba la clínica ni la biología de un déficit inmunológico y la etiología infecciosa fue descartada ante la presencia de cultivos negativos y mejoría clínica con la administración AINES.

Es importante buscar también las fiebres de origen inflamatorio de inicio precoz como es el caso de síndrome de CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome). Pero nuestra paciente no presenta el fenotipo, ni las manifestaciones neonatales de dicho síndrome, al igual que el compromiso articular, óseo y sensorial de dichos pacientes8. Se debe buscar igualmente la artritis juvenil idiopática (AJI) sistémica, pero este caso clínico no presenta la característica fiebre prolongada por picos, hepatoesplenomegalia , rash y artritis , por lo cual dicha patología se descartó3,5,8,10.

Dados los antecedentes familiares se pensó en una enfermedad de Beçet (vasculitis autoinmune), pero la paciente no presentaba la localización característica de las aftas (orales y genitales), el compromiso neurológico, ni ocular9. Otras vasculitis pueden ser evocadas pero la evolución y los episodios febriles son mucho mas prolongados como es el caso de la periarteritis nodosa.

La fiebre mediterránea familiar (FMF), autosómica recesiva, es otro de los diagnósticos a realizar; en este caso, la edad de aparición de los síntomas, la ausencia de serositis y la periodicidad de la fiebre descartan dicha patología4,11. Recientemente (1997), se documentaron 4 mutaciones del gen, localizado en 16p13.3, el cual codifica para una proteína denominada la marenostrina o pyrina, cuya función aun no está claramente establecida y que es la causa de la FMF, lo cual facilita el diagnostico de estos pacientes11,13.

Dentro de las etiologías de fiebre recurrente de origen inflamatorio se debe también buscar la “Fiebre Hibernesa” o TRAPS (TNF receptor associated periodic syndrome),esta patología se presenta con fiebres de duración variable de días a semanas ; presenta 2-4 episodios por año; no se evidencian en el curso de las crisis adenopatías como en el caso de nuestra paciente. Esta enfermedad de origen autosómico dominante, se puede diagnósticar mediante la identificación del gen TNFr1, que codifica para la proteína del receptor TNF (de 55 Kda)5,6.

Aunque clínicamente nuestra paciente presenta la edad, las características del síndrome de Marshall igualmente denominado PFAPA ( Periodic Fever Aphthous Stomatitis Pharyngitis and Adenitis ), accesos de fiebre alta, que duran 4.8 días en promedio, que aparecen en forma cíclica cada 28 días aproximadamente , asociados a escalofríos, faringitis, cefalea, adenopatías cervicales sensibles; el síndrome inflamatorio que retorna a la normalidad durante los períodos intercrisis; la presencia de ácido mevalónico elevado en orina y déficit de la Mevalonato cinasa descartan esta patología , dirigiendo todas nuestras posibilidades a un SHID10,12,13.

En efecto el síndrome de Marshall presenta una cierta relación con el llamado síndrome Hiper IgD, pero los niveles de IgD son normales o poco elevados en la enfermedad de Marshall3,4,10.

Niveles elevados de IgD (>100U/ml), se encuentran presentes en los pacientes afectados por el SHID, pero también se pueden observar niveles normales de IgD y presentar dicha enfermedad, ya que los niños pueden manifestar los síntomas 3 años antes de la elevación de la IgD1,3,5,14.

Aún no se ha demostrado claramente el rol de la IgD en la fisiopatogenia de la enfermedad, pero esta puede corresponder a un epifenómeno o puede favorecer el proceso inflamatorio , desencadenando la liberación de citoquinas in vitro tales como la interleuquina 1beta (IL1B), el interferon gama (IFN G), la interleuquina 6 (IL6) , el factor de necrosis tumoral (FNT alfa), sin observar elevaciones de la interleuquina 10 (IL10), que es un potente inhibidor de las citoquinas1,3,5,15,16,17.

Queda por aclarar igualmente el rol de los productos de la ruta metabólica del ácido mevalónico como fosfatos Isoprenilados dentro de la respuesta inflamatoria5,18.

En efecto, últimamente se ha relacionado el SHID con la aciduria mevalónica congénita, documentándose en ciertos pacientes con SHID una elevación del ácido mevalónico urinario durante las crisis y una actividad reducida de la Mevalonato cinasa, como es el caso de nuestra paciente5,19.

Los estudios moleculares han demostrado la existencia de una mutación en el cromosoma 12, sobre el gen de la Mevalonato cinasa19,20,21. Esta mutacion puede dar dos tipos de manifestaciones: una aciduria mevalónica , enfermedad de expresión precoz, severa, con compromiso importante del SNC, o, el SHID, con niveles urinarios elevados de ácido mevalónico y déficit de la actividad de la mevalonato cinasa. Cabe anotar que las formas intermediarias pueden presentarse, como es el caso del primer paciente identificado por el equipo de de W Kuis que presentaba un compromiso neurológico más grave que la aciduria mevalónica y un SHID5,20.

Conclusión

El síndrome SHID debe ser considerado dentro de los diagnósticos de la fiebre recurrente de origen inflamatorio mediante la clínica principalmente y la determinación en orina del ácido mevalónico durante la crisis de fiebre, el déficit enzimático y su mutación genética.

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