Nefritis Lúpica en Niños de Bogotá, Discusión

El Lupus Eritematoso Sistémico es una enfermedad autoinmune que resulta en inflamación de múltiples sistemas orgánicos.

El inicio en la infancia representa aproximadamente el 20% de todos los casos. La incidencia anual en los Estados Unidos es aproximadamente 0,6 casos por 100.000 personas en la población general, con altas tasas encontradas en poblaciones afro-americanas, orientales e hispánicas7.

En vista de los pocos estudios realizados en Latinoamérica publicados en la literatura, queremos presentar nuestra experiencia con niños con Nefritis Lúpica en Bogotá (Colombia).

De los 47 pacientes estudiados hubo predominio en el sexo femenino en una relación 4.8:1, lo cual está de acuerdo con la literatura que reporta relaciones de 3 a 5:7. El 56 % perteneció al grupo etáreo de 11 – 15 años similar a lo reportado en otros centros38. Llama la atención la frecuencia de 8,7% de pacientes menores de 5 años la cual es infrecuentemente reportado y se asocia a peor pronóstico38.

Se observa compromiso renal en más del 75% de los niños con LES3. En algunas series es mayor del 90%6. En los niños el compromiso renal es más severo3, 8, 9, 10 y es el mayor determinante pronóstico de la enfermedad1, 4, 5, 6. También en los niños usualmente el compromiso renal comienza en los primeros años de la enfermedad e inicialmente puede ser asintomático porque los cambios histológicos preceden a las manifestaciones urinarias o los cambios en el sedimento urinario1. Casi todos tienen lesiones histopatológicas, inmunológicas o ambas, que se correlacionan con las manifestaciones clínicas renales1, 2, 5.

El curso clínico de la Nefropatía lúpica es variable y a menudo los hallazgos son evidentes únicamente en el parcial de orina1. La pérdida de proteínas puede conducir a edema y aumento de peso por retención hídrica, que puede ser el primer síntoma notado por el paciente. Las manifestaciones renales más importantes son hematuria, proteinuria e hipertensión arterial (HTA)1, 3, 15. Además, los pacientes pueden presentar manifestaciones secundarias al uso de medicamentos para tratar la enfermedad (AINES o salicilatos) los cuales pueden confundir el diagnóstico porque como efecto secundario producen disminución de la función renal1, 2, 16.

Cuando la enfermedad se asocia con HTA secundaria a lesión vascular renal en los estadios iniciales, se correlaciona bien con alteraciones en la función renal y requiere tratamiento agresivo para disminuir el futuro deterioro de la función renal por la enfermedad3,15.

Se puede presentar compromiso renal en niños con Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo y cursar con aumento de ANAs y otros hallazgos diferentes de los del LES como Dermatomiositis, Esclerodermia y Artritis Reumatoidea; que se puede confundir con Nefropatía Lúpica, pero tienen ANAs dirigidos contra ribonucleoproteínas y no contra DNA17.

Los pacientes con LES con compromiso renal se deben valorar con Parcial de orina (química y microscópico), cultivo de orina (sí existe leucocituria), pruebas de función renal (creatinina, BUN, aclaramiento de creatinina, proteinuria de 24 horas, tasa de filtración glomerular), evaluación de la actividad de la enfermedad (anticuerpos anti DNAn, C3, C4 y CH50), albúmina y colesterol séricos pueden ayudar a caracterizar la naturaleza de la enfermedad (13 a 26% de los pacientes con nefritis lúpica activa cursan con síndrome nefrótico)1, 17.

En el parcial de orina: El parcial de orina es el método más costefectivo para detectar compromiso renal4. Se observan alteraciones en el sedimento urinario de orina telescopada típicos de glomérulo-túbulo nefritis: La proteinuria es el hallazgo más frecuente e indica alteración glomerular y tubular2, 18; pero no es un indicador de respuesta al tratamiento a corto plazo2. La hematuria con cilindros hemáticos y leucocituria se consideran los mayores marcadores de actividad del compromiso renal1,2.

Se puede observar células y cilindros grasos, cuerpos retráctiles dobles y excreción de inmunoglobulinas (IgM, a2macroglobulina, alteración relación IgG/transferrina)2. La excreción de cadenas livianas es indicadora de nefritis2. La densidad urinaria fija de 1010 más proteinuria masiva son indicadores de nefropatía lúpica crónica2. Daño túbulo intersticial puede ocurrir paralelo a la lesión glomerular y estar asociado con hiperuricemia y acidosis tubular renal4.

La relación proteinuria/creatinuria y el aclaramiento de creatinina son sensibles para determinar el compromiso de la función renal en pacientes con lupus. La pielografía intravenosa y la ecografía renal son importantes para determinar el tamaño y la forma renal antes de la biopsia renal.

Con poca frecuencia los pacientes con LES desarrollan hematuria macroscópica que puede ser secundaria a diátesis hemorrágica, cistitis o trombosis de vena o arteria renal7.

INDICACIONES DE BIOPSIA: No se requiere biopsia renal para hacer el diagnóstico de Nefropatía Lúpica, este método sirve para establecer el pronóstico o para seguir los efectos del tratamiento1. En general existe controversia con relación a las indicaciones de biopsia renal en pacientes con LES. Entre las indicaciones más aceptadas se cuentan: la Nefritis que cursa con síndrome nefrótico, para definir la agresividad del manejo y deterioro de la función renal a pesar de altas dosis de corticoides o persistencia de alteraciones del sedimento urinario como hematuria y/o proteinuria luego de uno a dos meses de esteroides. La ausencia de uremia, trombocitopenia e HTA severa o tiempos de coagulación prolongados son prerequisito para realizar biopsia renal sin complicaciones.

CLASIFICACIÓN DE LESIONES EN LA NEFROPATÍA LÚPICA: Existen varias clasificaciones de las lesiones histológicas de la nefritis lúpica, la más utilizada es la clasificación de la OMS (ver Materiales y Métodos), basada en los hallazgos de Inmunofluorescencia y microscopía ultraestructural2, 3. Esta clasificación identifica la severidad de las lesiones glomerulares , pero no refleja la evolución de la lesión y no considera las lesiones mixtas ni da índices de actividad de la enfermedad1. Sin embargo, se ha observado que al realizar biopsias secuenciales los diferentes patrones histológicos pueden progresar en meses o años a un tipo histológico de una clasificación de mayor grado (20%)2,4.

Algunos pacientes pueden presentar Nefritis Lúpica Silente: con urianálisis normal, ausencia de proteinuria y creatinina dentro de límites normales pero con Biopsia renal que evidencia alteraciones desde nefritis mesangial hasta proliferativa4.

La nefropatía lúpica también pude producir otros patrones histológicos:

Nefritis Intersticial: Se presenta en el 50% de los niños con significativo compromiso glomerular, es de pobre pronóstico y se caracteriza por infiltrados focales o difusos de células inflamatorias túbulonecróticas , fibrosis intersticial, depósitos de inmunoglobulinas y complemento en los capilares peritubulares o membrana basal tubular con patrón granular en el instersticio2. Generalmente se asocian a lesión glomerular. Se hace diagnóstico diferencial con nefropatía por analgésicos2.

Angitis Necrotizante: Se caracteriza por arteriolitis producida por complejos inmunes, con hallazgos similares a los observados en la arteritis necrotizante, con necrosis fibrinoide, trombosis, inflamación arteriolar2.

Se utilizan adicionalmente índices de actividad y de cronicidad de la enfermedad lúpica renal, que básicamente sirven para diferenciar entre los pacientes que presentan lesiones con mayor compromiso inflamatorio, pero potencialmente reversibles con tratamiento (lesiones activas) y los que presentan lesiones crónicas y que probablemente poco cambiarán con los diferentes esquemas de tratamiento médico1, 7, 19, 20.

En los 47 pacientes revisados por el autor más del 50% de los 29 pacientes a quienes se les realizó biopsia renal presentaron hallazgos patológicos de clasificación tipo IV de la OMS, lo cual habla de lesiones avanzadas en la mayoría de los pacientes, (3.45%) con Clase I, (17.24%) con Clase II, (17.24%) con Clase III y (3,45%) con Clase V.

CORRELACIÓN CLÍNICO PATOLÓGICA: Como se observa en la tabla Nº3 la clasificación histológica se relaciona con el estado clínico de los pacientes3, 8.

Al correlacionar las manifestaciones clínicas renales con el tipo histológico en los pacientes atendidos en Bogotá se observa adecuada relación entre el grado histológico y la magnitud de las manifestaciones similar a lo referido en la literatura: Los 17 pacientes con tipo histológico IV presentaron manifestaciones de hematuria (58.8%), proteinuria masiva (14.2%), Síndrome Nefrítico Agudo (33.3%), Síndrome Nefrótico (33.3%), Hipertensión Arterial (16.6%) y el 25% presentó Insuficiencia Renal Aguda. (Tabla Nº 3).

De los cuatro pacientes con grado III 50% se manifestaron con proteinuria moderada, 25% hematuria y 50% Síndrome Nefrótico. Fue llamativo que uno de estos pacientes evolucionó a Insuficiencia Renal Crónica. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con este tipo histológico no presentaron proteinuria masiva ni sindrome nefrítico Agudo, IRA o HTA. El paciente con clasificación tipo I solo se manifestó con proteinuria leve. Estos hallazgos tienen valor ya que cuando está contraindicada la biopsia renal por motivos técnicos o el estado del paciente no lo permite, las manifestaciones clínicas renales pueden sugerir el grado histológico del paciente y orientar la toma de decisiones con relación al inicio del esquema de tratamiento que requiere el paciente1.

Se encontró asociación no significativa estadísticamente entre Clase IV y proteinuria masiva (p: 0,387), hematuria (p: 0,138), HTA (p: 0,546), IRA (p:0,7146) y Síndrome nefrótico (p: 0,732). Y una asociación estadísticamente significativa entre Clase III e IRC (p: 0.027)

TRATAMIENTO: El LES es un enfermedad crónica de curso impredecible, con amplios rangos de severidad, recurrentes remisiones espontáneas y recaídas, por esto es difícil definir un esquema único de tratamiento. Además, el tratamiento también se asocia con morbilidad. Es importante sensibilizar adecuadamente a la familia para tener éxito y hacer tratamiento individualizado1,2. En general el tratamiento se basa en:

Corticoides:
Definitivamente desde la segunda mitad de este siglo cuando se comenzó a utilizar corticoides en el manejo de los pacientes afectados por LES el pronóstico de la enfermedad ha cambiado notablemente, pasando de ser una enfermedad con una muy alta morbimortalidad a una enfermedad controlable1,17. Se desconoce el mecanismo de acción de estos medicamentos en la enfermedad y se interroga si son efectivos por sus propiedades antiinflamatorias o por la inmunosupresión que producen. Se usan tanto en el episodio inicial como en las recurrencias1, produciendo control de las principales manifestaciones de actividad de la enfermedad2.

La prednisolona vía oral en dosis de 60mg/m2/día (máximo 80mg/día) durante cuatro a seis semanas es capaz de suprimir la actividad de la enfermedad con control de las manifestaciones de afección glomerular, anemia, trombocitopenia, alteraciones neurológicas, cardíacas y pulmonares1,17; adicionalmente, hay evidencia de mejoría de la actividad de la enfermedad por la normalización del complemento sérico y disminución de los títulos de anticuerpos anti DNA luego de cuatro a seis semanas17. En ese momento se puede iniciar un esquema de días alternos con prednisolona a 40mg/m2SC por cuatro semanas y si el paciente permanece bajo control se iniciará la reducción gradual del corticoide hasta la dosis mínima que permita mantener al paciente sin actividad1,17. Sí el paciente recae se reinicia con dosis altas diarias de prednisona17. En pacientes con HTA, uremia y psicosis preexistente, están contraindicados los corticoides a altas dosis2.

Metilprednisolona en bolos intravenosos a altas dosis (1g/día o 15mg/k/dia) por tres a seis días (en ocasiones mensualmente por tres a doce meses) se utiliza en pacientes con nefritis muy graves con insuficiencia renal rápidamente progresiva, con resultados satisfactorios1, 2, 3,16,17, 21, 22.

El mayor problema con el uso de corticoides es su toxicidad con su uso crónico (cataratas, glaucoma, diabetes, HTA, estrías, fragilidad capilar, síndorme Cushing, insomnio, ansiedad, riesgo de infecciones y de muerte súbita)1,2,7.

La suspensión súbita de los corticoides a altas dosis puede provocar insuficiencia suprarrenal y comprometer la vida del paciente7. En los pacientes con LES la suspensión completa de esteroides a menudo es imposible16.

La Ciclofosfamida es la droga inmunosupresora más efectiva en el manejo de la nefritis lúpica. Se puede utilizar por vía oral (2mg/k/día) durante dos semanas asociado a prednisolona con adecuados remisiones de la enfermedad pero muchos efectos secundarios importantes (alopecia, amenorrea, infertilidad, cistitis hemorrágica, infecciones)1, 17. Su uso en bolos intravenosos (500 – 1000mg/m2) mensuales por siete meses y luego cada tres meses por tres años ha demostrado controlar la enfermedad por Glomerulonefritis Difusa Proliferativa, casos que no responden a corticoides o cuando la toxicidad por los corticoides es inaceptable 7 y disminuye notablemente sus efectos secundarios2,7, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 42.

Siempre se debe tomar control de leucocitos a los 10 a 14 días post bolo de Ciclofosfamida para valorar el grado de leucopenia que pude producir3; en este caso se debe disminuir a dosis o no hacer incrementos5. Se aconseja utilizar MESNA (Uromitexan) concomitante con la aplicación de Ciclofosfamida en dosis del 20 – 50 % de la dosis de Ciclofosfamida utilizada, IV o VO a las 0, 2, 4 y 6 horas de aplicada la Ciclofosfamida3, 5, 28, 29, Esta droga es capaz de inactivar los metabolitos de la Ciclofosfamida que se acumulan habitualmente en la vejiga y producen cistitis hemorrágica4. Para obtener mejor efecto protector, además se debe inducir diuresis con líquidos IV glucosados o solución salina (2000cc/m2). Sí el paciente tiene alto riesgo por hipervolemia o edema se pueden hacer irrigaciones vesicales para disminuir el riesgo de cistitis 4. Si se presentan vómitos se usan antieméticos.

Ciclosporina A por vía oral ha demostrado ser efectiva cuando se utiliza en pacientes con nefropatía lúpica quienes cursan con proteinuria masiva, corticorresistentes o corticodependientes4, 5, 30, 31, 32 y en pacientes con nefropatía membranosa en bajas dosis (menos de 5mg/k/día) por 12 meses, con mejoría de la actividad de la enfermedad en forma importante y disminución de la cantidad de esteroides requeridos7, 31. Puede producir importantes efectos secundarios como HTA, nefrotoxicidad, infertilidad, hiperuricemia, hipetricosis y riesgo de malignidad4, 32, 33.

Azatioprina ha sido utilizada con adecuados resultados en el manejo de pacientes adultos con lupus16. En niños no se han observado buenos resultados, produce depresión intensa de la médula ósea y se ha descrito fenómeno de rebote cuando se suspende su uso. Se usa como droga espaciante del esteroide7.

Metrotexate: No existe experiencia con el uso de metrotexate en niños con nefropatía lúpica, salvo reportes anecdóticos de uso de metrotexate y de inmunoglobulina IV cuando han fallado otras medidas, y su papel es incierto.

Antimaláricos:

La hidroxicloroquina a dosis de 5mg/k/día (máximo 300mg) ha sido utilizado con éxito en niños con LES cutáneo y con compromiso articular2,7. Esta droga puede revertir los cambios en los lípidos plasmáticos producidos por el uso de corticoides y potencia la acción de estos, permitiendo disminuir su dosis2. Debe vigilarse su potencial toxicicidad retiniana16.

Levamizol:

Antihelmíntico que por sus propiedades inmunomoduladoras (regula la actividad de linfocitos T y células retículoendoteliales) se ha utilizado con informes preliminares que evidencian mejoría6.

Antitrómbicos:

Se utilizan con efectividad poco precisa en niños que cursan con lupus asociado a síndrome antifosfolípidos. El más utilizado es el ácido acetil salicílico (3-5mg/k/día). También se utilizan heparina y heparinoides5 y en ocasiones fibrinolíticos.

Diálisis Renal:

La mayoría de los pacientes con LES no desarrollan insuficiencia renal si son tratados a tiempo y se mantienen en remisión2. En niños con enfermedad renal terminal, la dialisis es una intervención potencial, pero los resultados a corto plazo no son muy satisfactorios, por lo que se prefiere manejar agresivamente a los pacientes para prevenir estados de enfermedad renal terminal2. La hemodiálisis es psicológicamente difícil para los niños y solo se realiza en ciertos centros2.

Transplante Renal:

Se ha observado algún éxito en pacientes con enfermedad renal terminal, pero se han reportado recurrencias de la enfermedad en el injerto, aunque muchos presentan inactividad de la enfermedad y remisión permanente2, 17.

Esplenectomía se ha usado en niños con anemia hemolítica aguda que no responde a altas dosis de corticoides2. Se deben evitar las transfusiones en niños con LES por el riesgo de estimular la producción de anticuerpos antieritrocitos y antileucocitos2.

Terapia adyuntiva para las complicaciones secundarias de la enfermedad incluyen inhibidores de convertasa, anti hipertensivos, hipolipemiantes suplementos con grasas de pescado5.

Plasmaféresis se utiliza en casos de extrema urgencia como en Enfermedad Renal Fulminante o complicación microangiopática de lupus, púrpura trombocitopénica trombótica o vasculopatía4; no se ha probado su beneficio1, 7. Se ha descrito que la plasmaféresis puede inducir un aumento compensatorio de anticuerpos (rebote) y hacer más susceptible a los LB a la acción de los citotóxicos16, 34.

Terapia Experimental incluye inmunoglobulinas intravenosas5,35, clorambucil, mostazas nitrogenadas4, 5, tacrolimus (FK 506), análogos de adenosina, rapamycina, inhibidor de ornitina decarboxilasa, 5-azacitidina5.

El mycofenolato Mofetil a través de su metabolito activo el Acido Micofenólico, suprime selectivamente la proliferación de linfocitos T y B, la formación de anticuerpos y la glicosilación de las moléculas de adhesión por inhibición de la síntesis de los nucleótidos de purina y depleción de los linfocitos y monocitos de guanosin trifosfato. El mycofenolato Mofetil en combinación con prednisona ha demostrado ser tan efectivo como ciclofosfamida prednisona seguido por azatriopina y prednisona en pacientes con nefritis lúpica proliferativa difusa5, 35, 36, 43.

Conclusiones

La Nefritis Lúpica tiene un impacto sobre el pronóstico de Lupus Eritematoso Sistémicos.

En este estudio hubo correlación entre las manifestaciones clínicas y el tipo histológico, predominando el tipo IV de la OMS asociado a manifestaciones renales más severas que requirieron esquemas de tratamiento más agresivos.

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