Diagnóstico de Infección Urinaria (IU)

¿Cuál es Estándar de Oro en el Diagnóstico de IU?

Por definición la IU existe cuando están presentes tanto el uropatógeno como la reacción inflamatoria tisular. No se ha encontrado ningún factor o factores que predigan y se asocien, de manera precoz, con estos eventos. No hay un método diagnóstico que reproduzca válidamente la presencia simultánea de estas dos variables, vale decir Inflamación y Densidad Bacteriana significativa.

En la práctica, a falta de otro más eficaz y plausible. La definición de IU es operativa a través de un punto de corte arbitrario en el recuento de bacterias de un urocultivo (Unidades Formadoras de Colonias -UFC-).

El punto de corte en las UFC (como criterio diagnóstico entre bacteriuria y contaminación) ha sufrido modificaciones desde las descripciones iniciales hechas para mujeres adultas. En la década de los 50, y que se ubicaban en el orden de1 x 105 UFC61,62.

Un mayor número de bacterias está positivamente correlacionado con una mayor reacción inflamatoria, hecho que ha sido bien demostrado en diversos trabajos42, 62-64.

Sin embargo en pediatría, especialmente en el grupo etáreo menor de 2 años, existen diversas variables de confusión que, o no son contempladas, o lo son pero desde perspectivas diferentes, lo que ha ocasionado enorme variabilidad en la literatura.

A la falta de especificidad de los signos y síntomas en el grupo de niños menores de 2 años. Se suman la variedad de métodos para obtener, manipular y procesar los especímenes de orina, que de suyo, y no por la presencia de bacteriuria. Hacen modificar esos puntos de corte en la densidad urinaria.

La probabilidad de contaminación de los especímenes de orina es especialmente importante en recuentos bacterianos bajos56,62, y esto es mucho más probable en muestras de orina tomadas por micción espontanea o bolsa recolectora. En las que la posibilidad de falsos positivos por contaminación se estima en un inaceptable 20% a 85%56,57,59,60.

El estándar de oro para el diagnóstico de IU en pediatría es el crecimiento de cualquier cantidad de bacterias en una muestra obtenida por PSP con una probabilidad superior al 99% 60. El conflicto se ha suscitado en la selección del punto de corte para muestras obtenidas por medios diferentes como el CTU o la Bolsa recolectora perineal.

Hoberman y cols 42, establecieron que el punto en el cual hubo una menor proporción de contaminación de los especímenes de orina tomados por catéter. Se ubicó en 5 x 104 UFC. El propio autor ha validado pruebas diagnósticas contra este punto de corte63,64.

Sin embargo otros procesos de validación diagnóstica, en muestras obtenidas por catéter, han tomado puntos diferentes de referencia como 1 x 103 UFC65,66 y 1 x 104 UFC18,65-72. En muestras tomadas por catéter se estima que la probabilidad de IU es del orden aproximado a 95%60, de tal suerte que el 5% de falsos positivos son tolerables con referencia a la punción suprapúbica.

Para el caso de la recolección por método de bolsa la probabilidad de IU fluctúa en mujeres entre 80% y el 99%, (80% con un especimen, 90% con 2 especímenes positivos, y 95% con tres especímenes positivos) para una densidad 1 x 105, y más del 95% en varones, especialmente si están circuncidados, a 1 x 104 60.

Durante cierto tiempo se ha promulgado la Gamagrafía Renal DMSA como el patrón de oro de Pielonefritis (P.N.). Estudios experimentales con modelos animales, en donde el estandar de referencia lo constituyen los hallazgos histopatológicos de PN, han demostrado una sensibilidad del 93%, pero una especificidad del 87%49.

Recomendación:

Mientras no exista otro patrón de referencia más válido y reproducible, el diagnóstico confirmatorio de IU se establecerá, dentro de cierto rango de probabilidades, por la cantidad de UFC en un urocultivo, a un punto de corte que depende del método utilizado para recolectar el espécimen de orina. En aras de disminuir la posibilidad de falsos positivos los métodos recomendados para urocultivo son la PSP y el CTU.

Nivel de Evidencia:

Fuerte (Basadas en Experimentos clínicos, Series prospectivas y opiniones de expertos).

¿Cómo se Aumentan las Probabilidades de IU ?

La IU se define mejor cuando quiera que se demuestre en forma simultánea la reacción inflamatoria local y una cifra significativa de bacterias, y esto se logra a través de la determinación de leucocitos, bacterias, Estearasas Leucocitarias (EL), y Nitritos (NI). Estas demostraciones se pueden hacer en forma directa e indirecta. Desde el punto de vista directo. La visualización microscópica de bacterias en la orina, sea centrifugada o no, o teñida con gram o no, ha demostrado ser muy específica pero no muy sensible18,19,63,66,69,70,73,74.

La demostración de leucocituria tiene menores rendimientos que la bacteriuria y depende específicamente del método de realización; desde principios de la década de los 90. Algunos investigadores 63, han demostrado las ventajas en cuanto a facilidad, rapidez y economía de la determinación de leucocitos por milímetro cúbico, en orinas no centrifugadas obtenidas por catéter, en relación con la forma convencional de Leucocitos por CAP en orinas centrifugadas.

En niños febriles, en quienes la orina es tomada por CTU. La IU se define mejor como la presencia de 10 o más leucocitos por milímetro cúbico, cualquier bacteria detectada (en muestras teñidas o no) y la presencia de una cifra de 5 x 104 UFC en el cultivo19.

En forma indirecta la presencia de reacción inflamatoria puede ser detectada a través de la dosificación en la orina de Estearasas Leucocitarias (EL), siendo el método aislado más sensible (67% -94%) sin embargo la tasa de falsos positivos fluctúa entre el 6% y el 33% 25 . Los Nitritos son indicadores indirectos de la presencia de bacterias, resaltando de ellos su gran especificidad (90%-100%) pero con una sensibilidad muy inestable (16% – 82%).

Recomendación:

En niños menores de 2 años con fiebre, las probabilidades de IU aumentan cuando quiera que se demuestre en forma directa o indirecta la presencia de leucocituria o bacteriuria con una probabilidad entre 60% y 93%, que se aumenta hasta 99% si la cifra de bacterias es significativa en un punto que depende del método de recolección de orina.

Nivel de Evidencia:

Fuerte (Basadas en Experimentos clínicos, Series prospectivas y opiniones de expertos).

El hemograma, algunos elementos de química sérica, diferentes componentes físico-cito-químicos de la orina, y ciertas imágenes diagnósticas, se han utilizado como indicadores o marcadores de IU.

Los elementos sanguíneos han fallado en demostrar su utilidad en niños, como marcadores diferenciales entre PN e IU baja (cistitis)75. Sin embargo, en un proceso que es necesario validar específi-camente, existe la sensación de que la probabilidad de PN en un lactante es mayor si este, además de fiebre y uro-análisis positivo. Muestra leucocitosis, desviación hacia la izquierda en su diferencial, e incrementa la velocidad de eritrosedimentación y los valores de Proteina-C Reactiva.

Se han comparado pruebas diagnósticas entre sí sin tener en cuenta el urocultivo como patrón de referencia. Por ejemplo la presencia de leucocitos, eritrocitos y bacterias como estándares, han sido validados contra elementos de la Tira Reactiva76,77; dado que ninguno de los indicadores precitados no se pueden considerar el mejor patrón, hemos recalculado la concordancia entre ellos más allá del azar. Mediante Coeficiente Kappa , encontrando primero que ella es del 91% al comparar los elementos celulares contra toda la tira reactiva, segundo la concordancia es del 41% entre Nitritos contra Microscopía, y tercero del 25% entre EL y NI contra Microscopía.

Cifras subnormales de glucosa79, concentraciones altas de proteínas, elevado número de eritrocitos, o disminución en la capacidad de concentración urinaria75. Han sido asociados con IU sin embargo, dados sus pobres rendimientos, no son tenidas en cuenta regularmente.

En resumen:

El método convencional más utilizado para aproximarse al diagnóstico es la sumatoria de los aportes del Uro-análisis con la determinación de Estearasas Leucocitarias, Nitritos y conteo de Leucocitos y Bacterias en Tiras Reactivas y Microscopía respectivamente, con el Urocultivo como patrón de referencia.

Lachs y colaboradores, demostraron claramente que las pruebas convencionalmente utilizadas en IU son susceptibles al Sesgo de Espectro.

Esto quiere decir que el rendimiento de estas pruebas es diferente en diferentes niveles del espectro clínico de la enfermedad y puede ser el más importante determinante de la enorme variabilidad de las características operativas reportadas.

La evidencia revela que el verdadero valor de las diferentes componentes del uro-análisis descansa en el VALOR PREDICTIVO NEGATIVO que ellos arrojan.

Es decir la negatividad en todos los ítems del uro-análisis virtualmente descarta la presencia de IU.

La Estearasa Leucocitaria con 67% de sensibilidad en bajas prevalencias y 94% en altas, es la prueba aislada más sensible, con una especificidad muy variable entre el 63% y el 92%25 . Estas características la colocan aisladamente, como la preferida para descartar IU en situación de prevalencias altas.

Una EL negativa, ante una probabilidad clínica relativamente aumentada, prácticamente descarta IU.

Si bien la alta especificidad de los Nitritos (NI), que fluctúa entre 90% y 100%, determina que la mayoría de exámenes con resultado positivo sean prácticamente confirmatorios, la tasa de falsos negativos (18% a 84%), con posibilidades de no detectar un número importante de enfermos, es inaceptablemente alta25 .

El único Meta-análisis que ha comparado el rendimiento operativo de las pruebas en pediatría estableció que la presencia de EL o NI es la mejor combinación en cuanto a sensibilidad y especificidad para descartar IU.

Sin embargo en niños febriles la ausencia de EL o NI, no descartan totalmente la existencia de IU82.

El desempeño de la microscopía ha tenido variaciones dependiendo de si la muestra fue objeto de centrifugación, tinción, la forma de lectura, o el punto de corte empleado tanto en el indicador como en el patrón de referencia19,63,64,73,81,82.

Esta diversidad, las dificultades en la realización, y los riesgos de sesgo al realizarlos han introducido gran variabilidad.

Una docena de trabajos de aceptable calidad se han dedicado a la exploración de la utilidad de los leucocitos, de bacterias, o de ambos18,63-66,66,69,72-74,81-82.

Existen 2 formas de determinar la cifra de leucocitos: 1) Recuento del número por Campo de Alto Poder en orinas centrifugadas, cuyo punto de corte de mejor rendimiento se ha ubicado en 5 leucocitos/CAP19,63,65,66,69. 2) Recuento del número por milímetro cúbico en orinas no centrifugadas, con un punto en 10 leucocitos/mm3 19,63 ,64,73,82.

La leucocituria medida por uno u otro método muestra una sensibilidad entre 32% y 91%18,19,63,64,66,69,70,73,74,81,82.

Existe cierta tendencia a que los valores más altos a este respecto son dados por las determinaciones por milímetro cúbico.

En este sentido Gorelick encuentra en su meta-análisis una sensibilidad 79% (95% IC 57%-92%)81. Pequeños descensos en los puntos de corte leucocitario resultan en grandes modificaciones de la sensibilidad; por ejemplo, si se coloca 1 leucocito/CAP como diagnóstico, la sensibilidad es del 77%, que cae al 32% si el diagnóstico se hace con 10 leucocitos/CAP19. A menor cifra de leucocitos mayor sensibilidad pero menor especificidad.

La especificidad muestra un rango menor de variabilidad (72% – 100%) y es de mejor rendimiento que la sensibilidad. El meta-análisis lo ubica en 89% (95% IC 37%-95%)81. El Valor predictivo Positivo (VPP) es pobre (8% -56%), y el Valor predictivo Negativo (VPN) excelente (94% -99%).

La determinación del número de bacterias se ha llevado a cabo por medio de muestras no centrifugadas, teñidas de gram, y medidas por campo de inmersión de aceite (Gram de orina sin centrifugar –GOSC-), o por método semicuantitativo en muestras de orina centrifugada. Mediante la densidad por Campo de Alto Poder (Bacteriuria Semicuantitativa – BSC-).

El proceso de centrifugación aumenta la sensibilidad y el valor predictivo negativo de la prueba19,69. Contrariamente, en la medida en que se escogen cifras mayores de densidad bacteriana como diagnóstico la especificidad y el VPP aumentan. De cualquier manera y en términos generales, el rendimiento del GOSC luce mejor en términos de Especificidad y la BSC en términos de Sensibilidad.

Las características operativas en la detección de cualquier bacteria son para el primero: Sensibilidad 84% -96%, Especificidad 83% – 91%, VPP: 20% -28%, VPN: 95% -99%, y para la segunda Sensibilidad 86% -100%, Especificidad 37% – 63%, VPP: 11% -40%, VPN: 96% -99%.

Aisladamente el GOSC no ha mostrado ventajas con respecto a la BSC para efectos de tamizaje, en condiciones de prevalencia aumentada74.

En la última década ha suscitado interés el desempeño simultaneo de la cuantificación de leucocitos por milímetro cúbico en cámara de Newbauer (hemocitómetro) y la tinción de gram63,65.

Los UA conformados por estas dos pruebas se les ha denominado “Fortalecidos”. Estos se realizan en muestras de orina no centrifugadas, requiriendo menor inversión en tiempo y recurso, que aquellos utilizados en el uro-análisis convencional.

Bajo condiciones óptimas e ideales el uro-análisis fortalecido ha demostrado mejores rendimientos clínicos y de costos63 que el tradicional. Resaltando unas características operativas cercanas al ideal, sencillez, y rapidez, pero desafortunadamente no son realizadas cotidianamente en los laboratorios.

En este sentido:

En niños febriles, con muestras de orina tomadas por CTU o PSP, la IU se define mejor por la presencia simultánea de 10 o más leucocitos/mm3. Cualquier bacteria en el Gram de Orina sin Centrifugar (GOSC), y 5 x 104 UFC en el urocultivo19.

Ninguna de las pruebas rápidas diseñadas pueden detectar todas las IU y no superan al urocultivo.

En bajas prevalencias se deben preferir pruebas altamente sensibles (**) para descartar la condición de interés en aquellos sanos o evitar el subdiagnóstico.

En IU una prueba es tan costo-efectiva como el urocultivo, si en orinas obtenidas por CTU y PSP estas alcanzan por lo menos una sensibilidad del 92% y una especificidad del 99%25 y ninguna prueba por separado ha logrado este rendimiento.

La combinación en forma paralela de elementos del UA aumenta la sensibilidad diagnóstica; EL, o NI, o microscopía para leucocitos o bacterias muestran una sensibilidad virtualmente del 100% y una especificidad de 60%66,84-86.

La presencia de leucocitos y simultaneamente bacterias, muestran una especificidad del 99% 63,66,84,87.

La presencia de cualquier elemento positivo (Estearasas, o Nitritos, o leucocitos, o bacterias), en orinas adecuadamente recogidas y leídas en no más de 1 hora. Alcanzan los mejores rendimientos comparables con el urocultivo.

De esta manera, en aras de aumentar la sensibilidad del UA. Se deberá considerar como Positivo y Sugestivo de IU a todo especimen que tenga al menos una alteración en los siguientes indicadores de referencia

Cualquier título de Estearasas Leucocitarias; título Cualquier de Nitritos; Cualquier Bacteria detectada, cuya muestra haya o no sido teñida o centrifugada; Cinco (5) o más leucocitos por CAP en muestras centrifugadas; Diez (10) o más leucocitos por mm3 en muestras no centrifugadas.

En la medida en que más de esos indicadores sean positivos las probabilidades de IU se irán incrementando.

Recomendación

Dado que la probabilidad basal de IU en los lactantes febriles, sin foco evidente. En un servicio de Urgencias es relativamente bajo, que la sensibilidad aislada de las pruebas rápidas no es óptima y que existe el sesgo de espectro referido. Se deberá instituir una estrategia que simultánea y paralelamente explore diferentes componentes del uro-análisis a fin de aumentar la sensibilidad. Disminuir el número de falsos negativos y aumentar el valor predictivo negativo.

La presencia de uno u otro signo positivo aumentan la sensibilidad y el VPN. La presencia de uno y otro aumenta la especificidad y el VPP.

Evidencia: Muy Buena (Basada Estudios de prevalencia para pruebas diagnósticas).