Catarata Congénita-Infantil en Colombia

Un estudio epidemiológico – genético y etiológico,
en población ciega y sordo – ciega institucionalizada. (IV parte)

Dra. Marta Lucía Tamayo1,2; Dra. Adriana Ordóñez1; Dr. Mauricio Lozano2
Dr. Juan Carlos Prieto1,3; Dra.Rosa Romero3; Dra. Marta Bermúdez1
Dr. Felipe Escallón2; Dr. Carlos Peñaranda4; Dra.Claudia Leiva4
Dr. Felipe Vejarano5; Dr. Felipe Betancourt6; Dra. Pilar Echeverry6
Dr. Jan Carlos Serrano7; Dr. Eustorgio Gutiérrez8; Dra. Ana María álvarez 9
Dra. Sonia Scaff 10; Dr. Oscar Alvis10; Dra. Pilar Garavito10; Dra. Alicia Cortez11

1.Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana – Bogot
2.Fundación Oftalmológica Nacional – Bogotá
3.Laboratorio de Genética, Hospital La Victoria – Bogotá
4Cúcuta; 5 Popayán; 6 Cali; 7 Bucaramanga; 8 Neiva; 9 Cartagena; 10 Barranquilla; 11 Medellín.

Resumen

Se evaluaron en total 264 individuos con catarata congénita e infantil en 9 diferentes ciudades del país, con el fin de determinar una posible etiología y su relación con diversos factores. Se pretendió determinar en primer lugar, la etiología básica, los patrones de herencia en los casos genéticos, la presencia o ausencia de anormalidades cromosómicas y de alteraciones metabólicas y hacer un análisis de otros factores epidemiológicos que pudieran estar influyendo en la presentación clínica de la enfermedad.

Se realizaron pruebas de genética metabólica a 264 individuos. Los resultados del test colorimétrico para Aminoácidos, mostraron en 5 personas (2%) niveles anormales de Alanina en sangre y en 7 (2,7%) niveles elevados de Alanina en orina. Ninguno de ellos presentó niveles alterados en sangre y orina concomitantemente. Las cromatografías de AA en orina revelaron presencia de glicina en 33 individuos (13%), de Homocistina en 15 personas (5,9%), de Tirosina en 7 (2,7%) y de Lisina en 9 (3,5%). La medición de la enzima Galactosa Uridil Transferas (GALPUT) se realizó en 146 individuos. La actividad enzimática fue normal en el 55% de los casos (88/146), parcial en el 40% (58/146) y nula en el 5% de los individuos (8/146). Se examinaron citogenéticamente 164 individuos, de los cuales 34 fueron controles sanos (sin catarata) y 130 con diagnóstico definido de catarata congénita o infantil. Once de estos afectados (8.5%) presentaron alteraciones numéricas y estructurales en los cromosomas.

Se logró determinar la frecuencia de causas adquiridas y genéticas. Se estableció que la catarata congénita-infantil autosómica dominante fue la más frecuentemente encontrada dentro de la categoría de las genéticamente determinadas. Se verificó la existencia de una llamativa variabilidad clínica ínter e intrafamiliar. Todos estos elementos permitieron profundizar en el conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo de esta enfermedad.

Descripción Final

Conclusiones Finales del Trabajo de Catarata Congénita e Infantil en Todo el Territorio Nacional

¿Qué aprendimos con un trabajo como este?. Creo que nos deja muchas enseñanzas en el campo de la investigación colombiana. Una de ellas, es que trabajos de esta magnitud y de esta envergadura, no los hace una sola persona y requieren la participación de muchos colaboradores y varias instituciones. Segundo, que es preciso hacer un tamizaje general cuidadoso de la enfermedad a estudiar, para tener un conocimiento claro de la problemática en Colombia. Tercero, que es preciso hacer un análisis profundo y detallado de cada uno de los casos, para definir diagnósticos y entender las familias afectadas. Cuarto, que una vez estudiados los aspectos clínicos, bioquímicos y citogenéticos en la Catarata Congénita e Infantil, es necesario pasar a estudios más profundos como los análisis moleculares en búsqueda de mutaciones causales de Cataratas Congénitas de origen genético.

• MUESTRA EXAMINADA: Se estudió una población de 264 afectados de Catarata Congénita e Infantil, en 9 ciudades del país. Hubo mayor población detectada en Bogotá, lo que resulta explicable porque allí hay una mayor densidad de población general y porque allí centralizamos nuestro grupo de estudio. Siguieron en orden de frecuencia las ciudades de Bucaramanga, Cali, Popayán, Barranquilla, Cúcuta, Medellín, Neiva y Cartagena.

La edad promedio fue de 4.5 años. En cuanto a la distribución por género, tuvimos que el 52% era de sexo femenino y el 48% de sexo masculino.

• EDAD DE DETECCION DEL PROBLEMA VISUAL: 1. La edad de detección promedio del problema visual en todo el grupo, fue de 3,4 años. La catarata fue detectada principalmente antes de los 2 años de edad y logramos establecer que alrededor del 66.3% se diagnostica entre los 0 y los 2 años de vida. El diagnóstico temprano es definitivo para el buen pronóstico visual de los niños afectados. Sin embargo, aún queda un buen porcentaje que no se detecta a tiempo y sobre ello, deben trabajarse campañas de salud a nivel nacional.

• ALTERACIONES ASOCIADAS: En cuanto a la asociación con otras anomalías, determinamos que el 29% presentó alguna alteración asociada, mientras que el 71% no tuvo otra alteración adicional a su catarata. Dentro de esas alteraciones, la mayor frecuencia correspondió a Hiperelasticidad articular (18,4%), seguido de hipoacusia o sordera (13,2%), Retinitis Pigmentosa (7%), microftalmos (5.4%) y microcornea (4%). Importante notar la frecuente asociación de Catarata congénita o infantil con lesiones del tejido conectivo, con sorderas y con alteraciones del segmento anterior como la microcornea y microftalmos.

De estas asociaciones encontradas, la más llamativa es la de Microftalmos–Catarata Congénita. Se han descrito tres formas francamente hereditarias y casi el 70% de todas ellas corresponden a casos genéticos que suelen tener traslocaciones específicas como (2;6) (p22.3;p13.3). Otra alteración ocular presente en varios individuos fue la microcornea, (2,7%), asociación bien reconocida. Por último, debe resaltarse la relación de catarata con hipoacusia, la que podría deberse a infecciones virales in-utero (Rubéola Fetal).

• ANTECEDENTES PERSONALES y PRENATALES: Dato de importancia para determinar una causa básica. Antecedentes de alguna importancia fueron encontrados en el 22%, mientras que no los hubo en el 78%. Lo más frecuente fue la amenaza de aborto (5%) y la anemia (5%). El 16% del total de la muestra tenía antecedente de alguna infección prenatal, exantema o infección viral franca de cualquier tipo.

El 10.6% del total de la población evaluada informaba consanguinidad y el restante 89,4% lo negaba.

El desarrollo psicomotor fue normal en el 94%, mientras que se detectó algún grado de retardo en el 6% restante.

Se encontró que el 39% no tenía ningún familiar afectado con limitación visual de cualquier tipo, mientras que el 61% del total sí lo tenía. De ellos, el 46,6% presentaba uno de los padres o hermanos afectados con cualquier limitación visual; el 9,8% presentaba un tío, primos o abuelos y el 4,6% algún familiar más lejano. Pudimos determinar que el 40,6% tenían familiares miopes, el 14,5% tenían familiares ciegos (sin causa determinada) y el 10,7% tenían familiares con estrabismo.

Por otra parte, nos llamó particularmente la atención la frecuencia de catarata de cualquier tipo en otros familiares de los casos índices, hecho que se ve bien expresado en el considerable número de familias detectadas con catarata congénita-infantil de origen genético.

• EXAMEN OFTALMOLÓGICO: El 78% de los estudiados tenía catarata bilateral; el 11% unilateral del ojo derecho y otro 11% del ojo izquierdo.

Fue imposible determinar el tipo de catarata congénita-infantil en todos los casos, debido a que muchos de ellos ya habían sido operados y no obtuvimos ese dato. La mayor frecuencia correspondió a la catarata nuclear con un 41% del total de la muestra, seguida de la catarata polar posterior con un 28% y la polar anterior con un 8%. Por el contrario, la frecuencia menor correspondió a la catarata total (sólo 2%), seguida de la subcapsular posterior y la Lamelar, con un 3% de frecuencia para cada una.

• CONCLUSIONES DE LA EVALUACIóN BIOQUíMICA: Con respecto a la determinación de Aminoácidos en orina podemos decir: El 22.71% de las muestras fueron positivas para DNPH, el 12.5% positivo para el test de Nitroprusiato y de ellas, menos de la mitad lo fue para Nitroprusiato de plata; el 2% fue positivo para Nitrosunaftol y el 14% presentó positividad leve para el Cloruro Férrico. Todas estas pruebas se correlacionaron con los resultados de Cromatrografia de Aminoácidos en sangre y orina, y en ninguna se pudo confirmar una enfermedad metabólica de los Aminoácidos (muchos falsos positivos por nitritos, por dieta o por medicamentos ingeridos).

Sólo tres (3) individuos mostraron aminoacidemia generalizada y sólo 5 aminoaciduria generalizada (más de 1 aminoácido elevado). En todos ellos se descartó la posibilidad de una alteración específica del metabolismo de Aminoácidos.

El 2% de los individuos presentó Alanina elevada en sangre y el 2.7% Alanina elevada en orina. Las alteraciones del metabolismo de Alanina se han relacionado con catarata de origen mitocondrial, lo que hace más interesante este hallazgo y amerita profundizar en estudios moleculares posteriores.

El 12.9% de los pacientes presentó Glicinuria; lo que por sí solo no explica la presencia de catarata congénita–infantil, aunque también hace sospechar una posible etiología genética como ha sido reportado en otros estudios.

Aunque el 5.9% de los individuos presentó positividad para homocistinuria y el 2.7% para tirosinuria, no es posible concluir que la catarata en esos casos sea debida a esa alteración metabólica.

La medición de la enzima Galactosa 1-P-Uridil Transferasa (Galput) reporto: Actividad Nula en el 5% y Parcial en el 4%, para un total de alteración del 45% del total de la muestra examinada. Estos resultados fueron correlacionados con otras evaluaciones y en ninguno de ellos fue posible confirmar una Galactosemia clásica.

En nuestro estudio no fue posible descartar la posibilidad de que tuviéramos una Galactosemia no-clásica (Variante Duarte), lo que amerita estudios moleculares en un futuro. La medición de la Actividad de la enzima Galput, por si sola, no sirve para clasificar un paciente en una etiología genética o adquirida. Estos datos deben ser considerados a la luz de todos los demás resultados y del análisis de historia personal, familiar y del examen físico y ocular.

Las alteraciones del metabolismo de Alanina se han relacionado con catarata de origen mitocondrial, lo que hace más interesante el hallazgo en nuestro estudio y nos invita a profundizar en estudios moleculares posteriores.

Ante un 12.9% de los pacientes con Glicinuria, cabe sospechar una posible etiología genética como causa de las alteraciones observadas.

• DISTRIBUCIÓN DE LA POBLACIÓN SEGúN PATRÓN DE HERENCIA: Se detectó una alta proporción de casos familiares, que mostraban una llamativa variabilidad clínica intra e interfamiliar. Hicimos una clasificación de la herencia existente en cada familia, basándonos en los análisis de las historias clínicas, los antecedentes familiares y el examen oftalmológico realizado a padres y hermanos durante nuestra investigación nacional.

Debe destacarse la importancia de examinar el cristalino de los padres y hermanos de los niños afectados. Los resultados evidenciaron que el 42% de los pacientes tenían una clara herencia autosómica dominante, el 8% de autosómico recesivo y sólo el 1.5% del total mostró una herencia recesiva Ligada a X. Finalmente, quedó un 48.5% de casos que no eran hereditarios. Es evidente entonces que el mecanismo de herencia predominante fue el autosómico dominante (42%), seguido a gran distancia del Autosómico Recesivo y del recesivo ligado a X.

• DISTRIBUCIÓN SEGÚN ETIOLOGÍA BÁSICA: El total de la muestra examinada se clasificó de acuerdo a la etiología básica que se pudo determinar en cada individuo. Debe enfatizarse que para determinar la causa básica de la catarata congénita-infantil, debe realizarse un análisis conjunto de los datos de historia clínica (en especial antecedentes personales y familiares), del examen físico y oftalmológico, un análisis de todos y cada uno de los resultados obtenidos en las pruebas bioquímicas – genéticas (enzimáticas, cualitativas y semicuantitativas), test de infecciosas y el estudio citogenético.

Dentro de los casos definidos como de origen genético, se plantearon dos subclasificaciones: Los casos francamente mendelianos (o unigénicos) y los cromosómicos. Dentro de los mendelianos, especificamos cuales correspondían a enfermedades sindromales y cuales no-sindromales. Dentro de estas causas genéticas, en la categoría de unigénicas, se incluyeron las de origen metabólico. Por otra parte, los casos cromosómicos se clasificaron según las manifestaciones clínicas observadas y los resultados del estudio citogenético. Los casos clasificados como de origen adquirido, podían ser de causa infecciosa, traumática o de otra índole.

Como ya se reportó, obtuvimos las siguientes proporciones: Causa genética en el 57.2%, causa adquirida en el 7.2% y causa no definida en el 30.7% de la muestra total examinada. Ahora bien, dentro de las causas genéticas pudimos establecer que el 53% del total correspondió a casos mendelianos (unigénicos: Autosómicos dominantes, recesivos o Recesivos ligados a X), mientras que el 4.2% fueron cromosómicos. Llama la atención que dentro de los mendelianos el 48.5% fuera no sindromal y sólo un pequeño porcentaje (4.5%) sindromal.

Nuestros resultados pueden ser comparados con otras publicaciones sobre análisis epidemiológicos en catarata congénita-infantil, como los grupos de Merin & Crawford y el de keith. Las “Cataratas no-sindromales” representaron un porcentaje del 20% en el estudio de Keith, del 11% en el de Merin and Crawford y del 48.5% en el nuestro. Por otra parte, las Cataratas genéticas sindromales, muestran un porcentaje del 20% para keith, 11% para Merin & Crawford y un 4.5% para nosotros. Nuevamente se hace evidente la diferencia, dado que nuestra población estudiada tuvo menos alteraciones asociadas y hubo una menor frecuencia de síndromes genéticos que en las otras poblaciones.

Las alteraciones cromosómicas estuvieron mas o menos similares entre el estudio de Merin y Crawford (4%) y el nuestro (4.2%), pero contrastan con la población de Keith (22%). Probablemente se deba al abordaje utilizado (ellos revisaron historias y nosotros evaluamos prospectivamente la población), o al tamaño de la muestra.

Nuestro total de los casos clasificados como genéticos es interesante. Keith suma un total del 62% de casos genéticos (mendelianos y cromosómicos), lo que es muy parecido al nuestro (57.2%), aunque contrasta con la proporción menor reportada por Merin y Crawford (26% solamente).

Llama la atención la diferencia observada en las frecuencias de casos adquiridos entre los tres estudios. Merin y Crawford reportan un 42%, mientras que Keith reporta un 31% y nosotros sólo un 7.2%.

Los “casos no-definidos” correspondieron a un 7% en Keith, un 32% de Merin y Crawford y un 30.7% nuestro. Desde hace varios años dijimos que una tercera parte (33%) de la población limitada visual quedaba sin causa definida [Tamayo et al, 1992,1994]. La novedad de nuestra investigación aquí resumida, estaría en que ese porcentaje de los no definidos pudo ser subclasificado en posiblemente genético o posiblemente adquirido, debido al abordaje y al manejo de resultados que utilizamos.

Agradecimientos

FINANCIACION DE: COLCIENCIAS, Fundación Oftalmológica Nacional, Laboratorio de Genética del Hospital la Victoria, Fundación Wetton e Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana.

Laboratorio de Genética Hospital La Victoria, Laboratorio Clínico Hospital San Ignacio (Dr. Alfredo Escallón), Laboratorio Clínico Gómez Vesga (Dr. Alberto Gómez), Laboratorio Erma (Sra. Rosario Matiz), personal del Laboratorio de Genética Bioquímica, Instituto de Genética Humana de la Universidad Javeriana y personal del Laboratorio de Genética de la Fundación Oftalmológica Nacional. Reconocimiento a otras personas que colaboraron con el trabajo: Dr. David Medina, Dr. Ignacio Zarante, Dras. María Claudia Lattig y Diana Torres y Dra. Clara Varón en Bucaramanga.