Síndrome de Bartter Familiar

Dr. Ricardo Gastelbondo
Jefe del servicio de Nefropediatría. Hospital Militar Central.
Universidad Militar Nueva Granada.
Dr. Gonzalo Cáceres Torres
Residente Rotatorio II.
Hospital San José.
Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.
Dr. Enrique Vargas Zapata
Residente Rotatorio III.
Hospital San José. Universidad del Rosario.
Dr. Rannieri Acuña Cordero
Residente l. Hospital Militar Central.
Universidad Militar Nueva Granada.
Santafé de Bogotá.
Correspondencia:
Dr. Ricardo Gastelbondo Amaya.
Hospital Militar Central. Servicio de Pediatría.
Transv. 5 No. 49-00 Piso 9, Santafé de Bogotá.

Caso Clínico:

Paciente de 6 meses de edad, remitida desde Carepa (Antioquia) por presentar cuadro clínico de 11 días de evolución, que se inicia con hiporexia, emesis posprandial de instauración súbita y sin causa aparente 4 a 5 veces al día, asociado a pérdida progresiva de peso de aproximadamente 2 kilos en el mismo tiempo descrito.

Antecedentes:

• Parto y perinatales: Fruto de tercer embarazo, controlado, a término, de curso normal, parto por cesárea por presentación de pelvis, padres sin ningún grado de consanguinidad.
• Neonatales: Buena adaptación neonatal con peso al nacer de 2.800 gr y talla de 51 cm.
• Patológicos: en estudio por displasia del desarrollo de caderas.
• Desarrollo psicomotor: sonrisa social al mes, seguimiento visual y sostén cefálico a los 2 meses, iniciación u sostén cefálico a los 2 meses, iniciación de los giros a los 5 meses y sedestación con apoyo apenas insinuándose para el momento de la hospitalización.
• Familiares: el hermano mayor fue un parto pretérmino, que murió a los 6 meses como consecuencia de un síndrome de Bartter en el cual se sobreagregó una neumonía7.

Examen Físico de Ingreso:

Paciente en el estado general, decaída con signos de deshidratación grado II, evidenciados por taquicardia, enoftalmos, fontanela deprimida, mucosas secas y perfusión distal parcialmente comprometida.

FC: 152 x´; FR: 32x´; T° : 37,4° C; P: 4,1 kg (debajo P3); T: 64 cm (p50); C/P: RsCsRs con soplo holosistótico G II/IV audible en todos los focos, no irradiado, que aumenta de intensidad con maniobras de valsalva; extremidades: click de la cadera derecha, con limitación a la abdución en los últimos 10° bilateral.

Dada la evolución clínica de la paciente se hace diagnóstico de una enfermedad viral en curso asociada a una deshidratación G II secundaria a emesis. Desnutrición aguda de etiología a determinar y de una probable displasia del desarrollo de la cadera bilateral. Se hospitaliza iniciando corrección de su disbalance hídrico con un bolo de L. Ringer a 20 cc/k y continuando con una mezcla 2:1. Se toman CH: Hb: 11,4 g/dl y Hto: 33,9%, leucocitos: 13.100/mm3 con N: 57%, L: 40% y M: 3%, recuento de plaquetas de 556.000/mm3, VSG: 28 mm/h; Na: 119 mEq/L, K: 1,7 mEq/L; CI: 62,7 mEq/L, PO (micción espontánea): d: 1.010, pH: 7,5; cuerpos cetónicos: 40 mg/dl, leu: 1-2 xC, hematíes: 4-7xC, clas epiteliales y bacterias escasas; gases arteriales. PH: 7,79, PCO2: 15,3 mmHg, PO2: 68 mmHg, BE: +9,0 mmol/L, SO2: 98,1% (interpretándose como alcalosis metabólica).

Posterior a iniciado el tratamiento se toman electrolitos de control (a las 12 h), persistiendo hiponatremia: 117 mEq/L; K: 2,3 mEq/L y CI: 65 mEq/L, Ca: 10,5 mg/dl; pruebas de función renal con BUN: 11 mg%, Creatinina: ,9 mg% (ideal para la edad de 0,32 mg%). Se tomó EKG al ingreso y 12 h postratamiento, los cuales no evidenciaron signos de hipokalemia, con algunas anormalidades inespecíficas en la onda T.

Las características descritas anteriormente sugirieron la posibilidad diagnóstica de Síndrome de Bartter. Se continuó con la corrección del desequilibrio hidroelectrolítico, se dejan LEV de mantenimiento a 120 cc/k/día y potasio a 5 mEq/k/día. 6 horas posterior a la nueva mezcla se toman controles que evidencian: Na: 117, 8 mEq/L, CI: 70,7 mEq/L, Ca: 10,5 mg/dl y Mg: 2,1 mEq/L.

Durante la evolución, en las primeras 12 horas, presenta balance hídrico negativo, con poliuria franca de 10 cc/k/h, las cifras de tensión arterial (TA) permanecieron dentro de los límites normales, se toman Ecocardiograma y Ecografía renal las cuales son reportadas normales.

La paciente evoluciona satisfactoriamente, recuperando la tolerancia a la vía oral y 48 horas después de su ingreso se controlan los electrolitos encontrando: Na 128 mEq/L, K: 3,3 mEq/L, CI: 92 mEq/L y Mg: 2 mEq/L; se tomó ácido úrico: 4mg/dl; electrolitos en orina: NA: 57,4 mEq/L (vn: 20 mEq/L), K: 31,5 mEq/L (vn: 8-20 mEq/L), CI: 72,2 mEq/L (vn: 20 mEq/L), Ca: 2,8 mg/dl.

La paciente continuaba evolucionando satisfactoriamente, corrigiéndose el desequilibrio hidroelectrolítico, razón por la cual se suspende la vía parenteral y se inicia corrección de potasio por vía oral (ión K) a razón de 3 mEq/día. Para la confirmación de hiperreninemia e hiperaldosteronismo se solicitan valores séricos de los mismos, encontrando 96,7 ng/ml/hora (muestra tomada en decúbito dorsal cuyo valor normal es 1,8-6,7 ng/ml/hora) para la renina y para la aldosterona los resultados fueron mayor de 120 ng/dl (vn en decúbito dorsal: 2,0-40 ng/dl). Con los anteriores resultados se inicia manejo con espironolactona a 3 mg/k/d e indometacina 5 mg/k/d con el fin de retener potasio y bloquear la síntesis de prostaglandinas. El nuevo control de electrolitos muestra: Na: 129 mEq/L; K: 3,7 mEq/L; CI: 94 mEq/L; Ca: 10,2 mg/dl y MG: 1,6 mg/dl; BUN: 16 mg% y creatinina: 0,5 mg%, electrolitos urinarios de: Na: 123 mEq/L: K: 97 mEq/L; CI: 227,3 mEq/L; Ca: 2 mg/dl, creatinuria (muestra aislada): 21 mg%, FeNa: 2,14 (vn: 2,0); FeK: 70 (vn: 8,0); FeCl: 5,88 (vn: 5,0); Calciuria/creatinuria: 0,095 (vn: 0,10). A las 48 horas siguientes se toman controles de lectrolitos séricos y urinarios, encontrando: FeNa: 0,1; FeK: 11,6; FeCl: 0,3; Calciuria/creatinuria: 0, 040; clínicamente la paciente persistía normotensa y poliúrica (12-15 cc/k/h). La paciente presenta ganancia de peso (400 gr la primera semana), se valora por ortopedia quienes diagnostican displasia del desarrollo de la cadera (DDC) e inician manejo con arnés de Pavlick. Al egreso se toman electrolitos los cuales son reportados normales con FeNa: 0,1; FeK: 26,7 y FeCl: 0,4.

Ante la adecuada respuesta de la paciente con el tratamiento instaurado, se decide dar salida con fórmulas de ión K*, espironolactona e indometacina, control por consulta externa de nefropediatría a los padres. Durante los controles ambulatorios, se aprecia ganancia progresiva de peso (aumento de 800 g), electrolitos séricos en límites normales, FeNa: 0,30; FeK: 37,2 y FeCl: 1, relación Calciuria/creatinuria: 0,048.

La valoración por genética reporta: paciente de 7 meses, con S. Bartter, producto de 3er embarazo (G3P2A1C1V1) de madre de 30 años, padre de 34 años, no consanguíneos. Durante la gestación se detectó polihidramnios en las últimas semanas. Succión normal, sostén cefálico 2,5 meses, aún no se sienta sola. A los 5 meses presenta los síntomas, hallazgos clínicos y paraclínicos descritos anteriormente, por lo que se diagnostica S. Bartter, se instaura el tratamiento anotado con el cual sale ambulatoriamente, con una recuperación satisfactoria. Como antecedentes de importancia, padres no consanguíneos, hermano mayor falleció a los 6 meses por cuadro similar al de la paciente. En el embarazo del hermano hubo amenaza de aborto a los 2 meses, parto pretérmino, RN caquéctico, anoréxico, murió por complicaciones respiratorias. Al examen físico, cráneo con parietales y frontal prominentes, macrooftalmia, filtrum, pabellones de implantación normal, lengua mapiforme con macroglosia moderada y leve retrognatia; tórax deprimido con hipotelorismo mamario; abdomen globoso sin masas ni megalias aparentes; genitales femeninos normales; extremidades normales.

Genética informa a la pareja que la presencia de dos hijos afectados sugiere que los padres son heterocigotos obligados para el gen de la enfermedad y por lo tanto, en cada embarazo el riesgo de repetición es importante (25%). Se ilustra además sobre la alta frecuencia de retardo mental en estos pacientes y sobre la alta variabilidad en la expresión del síndrome. Se sugiere valoración de la función plaquetaria en los padres y paciente, la cual es realizada por hematología especial encontrando: Madre: agregación plaquetaria normal. Padre: ausente solamente con epinefrina, disminuida con ADP y normal con ristocetina y colágeno. El estudio citogenético mostró un complemento cromosómico 46XX, sin alteraciones numéricas ni estructurales. La función renal de los padres fue normal; madre: BUN: 17 mg/dl, creatinina: 0.7 mg/dl y K: 4.3 mEq/L; padre: BUN: 17 mg/dl, creatinina: 1.1 mg/dl y K: 4.17 mEq/L.

Discusión

En el cuadro clínico se nota un trastorno por agregación plaquetaria secundaria a exceso de prostaglandinas circulares8,9. Muchos estudios indican que la hipokalemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo y la resistencia a los efectos presores de la angiotensina II, observados en el síndrome de Bartter pueden se reversibles a la terapia de inhibición de la prostaglandina sintetasa9. Estudios de agregación plaquetaria realizados en 5 pacientes con S. Bartter, mostraron falla de la epinefrina e inducir agregación en todos los pacientes y la ADP produjo una fase simple de agregación reversible y hubo disminución de la sensibilidad al colágeno, la respuesta a la ristocetina fue normal, hallazgos similares a los encontrados en nuestra paciente.

Diversos estudios sugieren que la sobreproducción de prostaglandinas en el S. Bartter se presenta a nivel renal. La remoción de inhibición de agregación plaquetaria inducida por aspirina, sugiere la posibilidad de que los inhibidores pueden ser derivados del metabolismo de las prostaglandinas.

La prostaciclina (Pgl2) es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria y puede haber producción en el S. Bartter.

La inhibición potente de in plasma rico en plaquetas por un plasma de paciente con S., Bartter no tratado, sugiere la presencia de un inhibidor potente de agregación y la Pgl2 puede ser el más potente inhibidor de este síndrome. Hay muchos efectos sistémicos en este síndrome que pueden ser mediados por sobreproducción de varias prostaglandinas.

Actualmente se considera que la patogénesis proviene de dos hechos, cuyos efectos se correlacionan entre sí: la existencia de un defecto en el transporte activo de cloro en la porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle y la hipersecreción renal de prostaglandinas y de otras sustancias vasoactivas.

La hipersecreción de prostaglandinas parece ser un fenómeno secundario a la hipokalemia, pues se pone en duda que el empleo de inhibidores de las prostaglandinas corrija el defecto en el transporte del cloro. No se descarta que otros factores como el aumento de angiotensina II circulante, bradicinina, vasopresina, o la misma poliuria sean los estimulantes de la hipersecreción de prostaglandinas8.

Se ha agregado el cuadro clínico un trastorno por agregación plaquetaria secundaria a exceso de prostaglandinas circulares. Este fenómeno puede relacionarse con un defecto de inmunidad celular, y con inhibición de la respuesta linfocítica a la estimulación por fitohemaglutinina8,9,10.

Tratamiento

Diferentes tratamientos han sido realizados en pacientes con síndrome de Bartter con diversidad de resultados. Inicialmente se tiene la reposición de potasio, que algunos casos pueden llegar a requerirse hasta 500 mmol por día, e igualmente suplir las necesidades de magnesio.

Se ha utilizado la espironolactona, la cual produce un aumento dramático en los niveles de potasio, pero estos tienden a ser transitorios. De igual manera los resultados obtenidos con el propanolol11, no han sido tan satisfactorios con respecto a los niveles de potasio, pero si con respecto a la disminución de la actividad de la renina plasmática.

Con el uso de indometacina, se ha encontrado una disminución de la PgE2 a nivel urinario e igualmente produce un leve aumento a nivel del potasio sérico. El uso temprano de indomentacina revierte la hipercalciuria, la nefrocalcinosis y el deterioro renal e igualmente produce un leve aumento a nivel del potasio sérico. El uso temprano de indomentacina revierte la hipercalciuria, la nefrocalcinosis y el deterioro renal e igualmente el retraso en el crecimiento.

Dentro de los agentes más promisorios para tratamiento a largo plazo de la hipokalemia en el S. Bartter, parece ser el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como lo es el Captopril11.

Últimamente se ha estado utilizando la hormona del crecimiento sintética, con resultados satisfactorios.

Genética

El S. Bartter es una forma rara de hiperaldosteronismo secundario en el cual se asocian la hipertrofia e hiperplasia de las células yuxtaglomerulares con presión sanguínea normal y alcalosis hipokalémica en ausencia de edema.

El defecto primario reside en la reabsorción activa de cloro en el asa de Henle. El cuadro se caracteriza por baja talla, sistema renina – angiotensina hiperactivo, falta de efecto de la angiotensina sobre la presión sanguínea, producción incrementada de prostaglandina renal y ocasionalmente hipomagnesemia.

Se han reportado gemelos y hermanos afectados en diferentes familias. El 75% de los afectados en Norteamérica son de raza negra y el 60% han presentado retardo del crecimiento y retardo mental. El S. Bartter se ha asociado en algunos casos a eritrocitosis secundaria a la disfunción yuxtaglomerular. La severidad de la enfermedad varía ampliamente aún entre hermanos afectados sin importar el sexo y puede aparecer temprana o tardíamente en la niñez. Los estudios familiares soportan un patrón de herencia autosómico recesivo. Se han observado defectos en la agregación plaquetaria inducida por la epinefrina en padres heterocigotos obligados, reflejando quizás una anomalía en el metabolismo de las prostaglandinas.

En el caso estudiado, tenemos padres fenotípicamente normales, no padecen S. Bartter, pero sólo en uno, el padre, tiene disminución de la agregación plaquetaria con epinefrina, lo cual nos plantea una situación particular de transmisión y de cálculo de riesgo.

Ocasionalmente se ha reportado el S. Bartter asociado a deficiencia de 31-hidroxilasa, a una translocación cromosómica balanceada 6q, 9p, incluso a deficiencia de la hormona de crecimiento, pero no se ha confirmado ninguna de estas posibilidades.

Como diagnóstico diferencial se describe el síndrome de Gullner o hipokalemia familiar que a diferencia del Bartter presenta un aparato yuxtaglomerular histológicamente normal, aunque hay hipertrofia de túbulos proximales e hiperreninemia.

Lesiones tubulares renales heredadas con evidencia de heterogeneidad genética se han descrito en síndromes like-Bartter, que se subdividen en 3 fenotipos: 1. Variante clásica, 3. Variante antenatal hipercalciúrica (síndrome hiperprostaglandinúrico E), asociados a mutaciones.

Insuficiencia Renal Crónica y Trasplante Renal

El desarrollo de IRC en pacientes con S. Bartter es muy raro. Rudin describe solamente 1 de 28 pacientes seguidos por 10 años y que recibió trasplante renal. La biopsia renal mostró glomerulonefritis proliferetiva e hiperplasia yuxtaglomerular. Sato realizó biopsia renal en 4 oportunidades en un paciente con IRC y S. Bartter, encontrando esclerosis mesangial glomerural y fibrosis intersticial, estrechamiento de las arterias pequeñas e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Estos cambios en glomérulo e intersticio, pueden ser secundarios a hipokalemia de larga data y estenosis de pequeñas arterias.

Takahashi, informa del primer trasplante renal con donante vivo relacionado. Los niveles elevados de renina, aldosterona y angiotensina, vistos normalmente en el S. Bartter, tienden hacia la normalidad inmediatamente después del trasplante. La presión arterial se mantuvo estable durante la cirugía. Este caso sugiere que la mejoría hormonal se presenta por la regulación hormonal dada por el riñón trasplantado.

El trasplante renal juega un papel importante en la patogénesis endocrinológica de este síndrome. Como expectativa final de manejo en aquellos pocos pacientes con S. Bartter que evolucionen a IRC.

Conclusión

Si bien el S. Bartter en nuestro medio se ha informado con poca frecuencia y en casos aislados, es importante pensar en esta patología y una vez diagnosticada, pensar en patología familiar.

Bibliografía

1. Bartter FC, Pronove P, Gill JR et al. Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalaemic, a new syndrome. Am J Med 1962; 33: 811-28.
2. Madrigal G, Saborio P, Mora F, Rincón G, Guaywoodford LM. Bartter syndrome in Costa Rica: a description of 20 cases. Pediatr Nephrol 1997; 11: 296-301.
3. Trygstad CW, Mangos JA, Bloodworth JMB Jr et al. A sib ship with Bartter’s syndrome. Failure of total adrenalectomy to correct the potassium wasting. Pediatrics 1969; 44: 234-42.
4. Tsunoda S, Tsushima T, Nishioka T, et al. Familial Bartter’s syndrome and the effect of indomethacine in one family member. J Urolg 1982; 127: 1000-5.
5. Nivet H, Roland JC, Lebranch Y, etal. Bartter’s syndrome: seven cases in sibilings, hypothesis of mild forms. Nouv Presse Med 1980; 9: 1287-90.
6. Mayo HL, Restrepo VN, Bresciani OS. Síndrome de Bartter. Un tarstorno hipokalémico y ácido básico. Pediatría. Rev. Sociedad Colombiana de Pediatría 1994; 29: 229-35.
7. Gastelbondo R, Sánchez O, Ortiz T. Alcalosis metabólica hipokalémica – caso clínico institucional. Actualizaciones pediátricas. Fundación Santa fé de Bogotá 1995; 5: 155-61.
8. Gordillo PG. Síndrome de Bartter. En: Gordillo Paniagua G. (ed). Nefrología pediátrica. 1a. Ed. Mosby/Doyna libros, México 1996; 99. 272-78.
9. O’Regan S, Rivar GE, Mongeau JG, Robitaille PO. A circulating inhibitor of platelet aggregation in Bartter’s Syndrome. Pediatrics 1979; 64: 939.
10. Garín EH, Sausville PL, Richard GA. Serum inhibitor of phytohemagglutinin induced lymphocyte proliferation in Bartter Syndrome. J Pediatr 1983; 102: 569.
11. Crowe P, Ahmad A, O’Byme K, Cullen MJ. Bartter’s Syndrome in two generations of an irish family. Postgraduated Medicine Journal 1993; 69: 791-6.