Los Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno (MSRE)

Como un Nuevo Enfoque Farmacológico ante la Terapia de Reemplazo Estrogénica

En la búsqueda en pos de un “estrógeno ideal”, el MSRE se define como un compuesto que produce agonismo estrogénico en uno o más tejidos objetivo tales como el hueso, el hígado, etc., junto con un antagonismo y/o agonismo mínimo (esto es, clínicamente insignificante) estrogénico en tejidos reproductivos tales como la mama o el útero.

Como ya se indicó, el “antiestrógeno” no esteroideo tamoxifeno, un trifeniletileno (Fig. 1), es el primer compuesto cuyos datos clínicos demuestran la viabilidad de alcanzar el perfil del MSRE.

El tamoxifeno se desarrolló originalmente como un antiestrógeno que producía beneficios significativos en pacientes con cáncer de mama42, aunque también manifestó efectos benéficos semejantes a un agonista estrogénico sobre el hueso43 y el colesterol sérico40,44. Los estudios aleatorizados realizados sobre el cáncer de mama han documentado más ampliamente unas reducciones significativas en la enfermedad cardiovascular en grupos tratados con tamoxifeno frente a placebo45-46.

No obstante, de manera similar al estrógeno sin oposición, una importante inquietud que limita el uso difundido del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama es la estimulación uterina y el incremento en el riesgo de cáncer endometrial47-48.

Basado en el perfil clínico global, el tamoxifeno actúa como MSRE respecto al tejido mamario, aunque carece de selectividad en el útero, donde el tamoxifeno produce el agonismo suficiente para dar como resultado cáncer uterino en la condición de deficiencia estrogénica.

¿Cómo puede alcanzar el tamoxifeno un grado de selectividad tisular respecto a sus acciones estrogénicas, particularmente a la luz de las discusiones anteriores relativas a su baja viabilidad al respecto?

Las respuestas a esta pregunta apenas descifran el grado celular y molecular. Por ejemplo, el receptor de estrógeno (RE) contiene dos funciones activadoras de la transcripción (AF-1 AF-2; esta última depende de la unión a hormonas) para los elementos de respuesta estrogénica (ERE) entre los promotores de los genes49. La unión de tamoxifeno al RE inhibe la función AF-2 y la transcripción de genes50; no obstante, en ciertos tejidos/células donde la función AF-1 es lo suficientemente potente como para activar la transcripción independiente de la AF-2, el tamoxifeno actúa como agonista estrogénico51-52.

Los contextos celular y promotor y la alteración de la conformación receptor-ligando (distinta de la producida por el estrógeno) parecen intervenir en los efectos del tamoxifeno52-53.

Además de estas consideraciones, hallazgos recientes sugieren que la transducción descendente de señales genómicas del complejo activado receptor-ligando es más compleja de lo que se pensaba con anterioridad, pues implica sitios de transcripción AP-1 dentro del DNA además del ERE clásico54.

Más aún, el agonismo del tamoxifeno en sitios AP-1 es específico de ciertas células, y se presenta en líneas celulares que se originan del tejido uterino pero no del mamario55.

Es evidente que se requieren trabajos adicionales para comprender con detalle las acciones agonistas/antagonistas selectivas de tejidos del tamoxifeno. No obstante, existen varias investigaciones prometedoras que podrían acrecentar nuestra comprensión del fundamento celular y molecular de estos efectos.

Aunque el tamoxifeno produce una reducción del colesterol sérico semejante a la de los agonistas estrogénicos:

No está claro el mecanismo subyacente de este efecto, y puede que no implique a los receptores estrogénicos.

Por ejemplo, Cypriani y cols. han demostrado que en sistemas de cultivos celulares el tamoxifeno inhibe la biosíntesis celular del colesterol a través de un mecanismo independiente del receptor estrogénico56, posibilidad que fundamentan los datos clínicos preliminares57.

Por lo tanto, a pesar de los prometedores datos in vitro antes citados, se requieren estudios farmacológicos en el animal in vivo para demostrar que, de hecho, la reducción del colesterol por parte del tamoxifeno está mediada por la activación de receptores estrogénicos.

Hallazgos preclínicos con un antiestrógeno diferente:

El raloxifeno (LY-139481, o la sal clorhidrato, LY156758, previamente denominada keoxifeno), han demostrado un potencial para mejorar la selectividad de los efectos estrogénicos en tejidos objetivo

El raloxifeno, de manera similar al tamoxifeno, se desarrolló originalmente para el tratamiento del cáncer de mama; no obstante, el núcleo benzotiofeno del raloxifeno (Fig, 1) representaba una desviación estructural significativa del tamoxifeno.

El raloxifeno producía una potente inhibición tanto de la unión del estradiol al receptor estrogénico58 como de la proliferación dependiente del estrógeno en células MCF-7 derivadas del tejido tumoral mamario humano41, 59.

Además, se demostró la actividad antagonista estrogénica in vivo del raloxifeno en modelos de tumores mamarios inducidos por carcinógenos en roedores60-61.

En el tejido uterino, el raloxifeno resultó significativamente más eficaz que el tamoxifeno como antagonista de la respuesta uterotrófica al estrógeno en ratas inmaduras y, en contraste con el tamoxifeno, el raloxifeno apenas produjo una respuesta uterotrófica mínima que no fue dependiente de la dosis en ratas ooforectomizadas62.

Así pues, el raloxifeno es singular como antagonista del receptor uterino de estrógeno, produciendo un bloqueo casi completo de las respuestas uterotróficas al estrógeno debido a su mínimo efecto agonista en este tejido.

En efecto, recientemente se demostró su capacidad para antagonizar el efecto estimulador uterino del tamoxifeno en ratas ooforectomizadas63.

Efectos del carácter agonista de estrógeno

Se han caracterizado extensamente los efectos del carácter agonista de estrógeno que tiene el raloxifeno en ratas ooforectomizadas. Tras su administración oral (de 0,1 a 10 mg/kg/día) a ratas ooforectomizadas durante 5 semanas, la densidad mineral ósea fue significativamente mayor en el fémur distal y la tibia proximal en comparación con la de ratas ooforectomizadas tratadas con vehículo64.

El análisis histomorfométrico reveló que el raloxifeno, de manera análoga al estrógeno, inhibe la resorción ósea65; no obstante, en contraste con el estrógeno, apenas produjo un ligero incremento en el peso uterino que no se acompañó de cambios significativos en algunos parámetros uterinos histológicos tales como la talla de las células epiteliales y la eosinofilia de la estroma64.

La masa ósea se mantuvo conservada durante la administración crónica de raloxifeno durante 6 meses a ratas ooforectomizadas; además, se documentó la preservación de la solidez ósea.

En este último estudio, los efectos positivos del raloxifeno sobre las propiedades biomecánicas del hueso fueron indistinguibles de los asociados con la administración de una forma de estrógeno disponible por vía oral, el 17-etinilestradiol (EE2) (Fig. 1). Es importante señalar que la administración crónica de raloxifeno en este estudio no ocasionó un aumento significativo del peso uterino, en tanto que una dosis de EE2 igual de eficaz sobre el hueso incrementó cuatro veces el peso uterino comparado con el de ratas ooforectomizadas control66.

De acuerdo con su efecto similar al del estrógeno sobre el hueso en ratas ooforectomizadas:

El raloxifeno también ocasionó una reducción significativa en el colesterol sérico64.

Después de una semana de administración oral, la reducción máxima de colesterol por parte del raloxifeno (del 50% al 75%) fue significativamente menor que la producida por EE2 (del 85% al 95%), y además se demostró que el raloxifeno antagoniza la reducción de colesterol sérico a una dosis máxima eficaz de EE2 (Kauffman y cols., datos sin publicar).

Así pues, el fundamento farmacológico para la reducción del colesterol por parte del raloxifeno se caracteriza como un agonismo estrogénico parcial en ratas ooforectomizadas.

Por analogía con estudios previos sobre estrógeno67-68, el mecanismo del raloxifeno para la reducción del colesterol aparentemente implica la inducción de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) mediada por receptores estrogénicos, lo cual tiene como resultado la intensificación de la depuración de lipoproteínas séricas que contienen las apolipoproteínas apoB o apoE.

Según los hallazgos mencionados con anterioridad en ratas ooforectomizadas:

El perfil del raloxifeno se adapta a los criterios de un MSRE con respecto a los efectos agonistas selectivos sobre el hueso y el colesterol, en comparación con los efectos antagonistas en el útero y la mama. Los datos clínicos iniciales resultan alentadores por lo que se refiere a la pregunta de si el perfil de MSRE del raloxifeno se manifiesta en mujeres postmenopáusicas.

Tras 8 semanas de administración de raloxifeno (200 ó 600 mg/día) a mujeres postmenopáusicas sanas en estudios a doble ciego controlados con placebo, los marcadores bioquímicos séricos y urinarios del metabolismo óseo se vieron alterados en dirección y grado de manera similar a los observados con 0,625 mg/día de estrógenos conjugados69.

En este estudio también se redujo el colesterol sérico y el colesterol-LDL, mientras que el colesterol-HDL no se vio afectado de manera significativa con ninguna dosis. Un hallazgo esencial en este estudio fue la observación de que el raloxifeno careció de efecto estimulador sobre la histología uterina.

De hecho, se observó un contraste bien definido entre el estrógeno conjugado, que produjo una marcada estimulación del útero, y la dosis alta de raloxifeno, que a diferencia de aquél se asoció con una reducción significativa en la cuantificación global en cuanto a histología uterina para respuesta estrogénica69.

Por lo tanto, si bien los datos clínicos disponibles son limitados, sugieren que el raloxifeno actúa como un MSRE en mujeres postmenopáusicas con un perfil similar de selectividad tisular, según se observó en estudios preclínicos.

Se están realizando estudios preclínicos y clínicos para proporcionar una comprensión más detallada de los efectos del raloxifeno sobre los sistemas óseo y cardiovascular y los tejidos reproductivos.

Hasta la fecha, el mecanismo de los efectos selectivos del raloxifeno por ciertos tejidos:

Sigue siendo tema de exhaustivos esfuerzos de investigación. Resulta interesante observar que en el contexto celular donde el tamoxifeno es capaz de producir efectos agonistas del estrógeno a través del sitio de transcripción AF-1 (vide supra), el raloxifeno actuó como antagonista, al igual que el antagonista estrogénico esteroideo “puro” ICI-16438453.

Más aún, en ensayos de protección de RE por proteasa, la unión de raloxifeno protegió una secuencia de péptidos diferente a la de 17-estradiol, lo cual sugiere que el raloxifeno produjo una conformación singular del complejo RE-ligando53. McDonnell y cols. propusieron que la conformación singular de receptores inducida por ligandos explica el perfil del raloxifeno in vitro, que es distinto al de los 17b-estradiol, tamoxifeno e ICI-16438453.

Como consecuencia adicional de esta conformación singular, es factible que el complejo raloxifeno-RE también se una a una(s) secuencia(s) de DNA distintas del ERE en tejidos donde el raloxifeno ejerce efectos agonistas del estrógeno.

Resulta pertinente recordar que se ha identificado un elemento capaz de ser inducido por raloxifeno (EIR) distinto del ERE en el promotor TGF-3 que, al ser activado por raloxifeno-RE, provoca una marcada estimulación de la transcripción70. El promotor de genes sensibles al estrógeno en los tejidos reproductivos, por ejemplo, vitelogenina y el receptor de progesterona, carecen de este EIR.

En consecuencia, y de acuerdo con la capacidad del raloxifeno de antagonizar la unión del estrógeno al RE, se observa un perfil antagonista de estrógeno puro en estudios de cultivos celulares en que interviene este último promotor70.

Se están realizando estudios adicionales para definir con mayor claridad los fundamentos moleculares y celulares de este perfil singular de MSRE observado con el raloxifeno.

tamoxifeno también actúan como MSRE selectivos uterinos

Si bien los datos son limitados, los disponibles evidencian que ciertos análogos estructurales cercanos del tamoxifeno también actúan como MSRE selectivos uterinos.

Por ejemplo, recientemente se demostró la selectividad funcional por el hueso frente al útero con el compuesto ácido 3-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenil]acrílico (Fig. 1) en ratas ooforectomizadas71.

Datos in vitro generados en células uterinas Ishikawa humanas confirmaron la baja actividad estrogénica de este compuesto71. De manera similar, en un informe reciente se comunicó que el droloxifeno (3-hidroxi-tamoxifeno) (Fig. 1) previene la pérdida ósea inducida por ooforectomía en ratas sin incrementar el peso uterino72. Otros análogos del trifeniletileno potencialmente interesantes incluyen el idoxifeno73 y el toremifeno74.

Así pues, es posible que la selectividad uterina del raloxifeno no sea específica del núcleo benzotiofeno y que esté potencialmente compartida por ciertos miembros de la serie de compuestos trifeniletileno.

Otra clase de compuestos con farmacología relacionada es la de los antagonistas estrogénicos esteroideos, ejemplificados por ICI-164384 e ICI-182780.

Se ha generado un considerable interés por las propiedades antagonistas del estrógeno relativamente “puras” de estos compuestos in vivo, particularmente por lo que respecta al tratamiento del cáncer de mama.

Así pues, hasta la fecha no existe indicación alguna a partir de los estudios in vivo de que estos agentes produzcan efectos agonistas benéficos del estrógeno de los MSRE en tejidos no reproductivos, por ejemplo, el hueso.

En contraste, los hallazgos preclínicos sugieren que ICI-182780 actúa como antagonista del estrógeno en el tejido esquelético, lo cual tiene como resultado una pérdida ósea significativa en ratas hembra75.

enfoque alternativo para el descubrimiento de compuestos estrogénicos

Además de los avances mencionados anteriormente en materia de farmacología estrogénica que se originan de la clase de antiestrógenos no esteroideos, existe un enfoque alternativo para el descubrimiento de compuestos estrogénicos que cuenten con un perfil mejorado.

Dicho enfoque implica la caracterización de componentes individuales de estrógenos conjugados derivados de la orina de yeguas encintas.

En este contexto, Washburn y cols. comunicaron recientemente que un compuesto de esta naturaleza, el sulfato 17-dehidroequilenina (Fig. 1), reducía el colesterol sérico en ratas ooforectomizadas con efectos apenas mínimos sobre el peso uterino76.

No ha quedado claro el papel que desempeña el receptor de estrógeno en estos efectos, y no se dispone de datos sobre los efectos de este compuesto en el hueso.

No obstante, se requieren estudios con sulfato 17-dehidroequilenina para determinar si este compuesto tiene potencial para el tratamiento de la condición postmenopáusica, ya sea como MSRE o no.

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