Alternativas Terapéuticas en Pacientes Operadas de Cáncer de Seno

William Onatra H.
Profesor Asocaido. Departamento de Obstetricia y Ginecología. Universidad Nacional de Colombia. Clínica Climaterio. Instituto Materno Infantil. Sabtafé de Bogotá. Colombia. 1995.

Resumen:

Se presenta una revisión actualizada de las alternativas terapéuticas en el manejo del cáncer de mama metastásico y se propone diferentes esquemas de manejo cuando se conocen los receptores. Pacientes premenopáusicas con receptores positivos: Tamoxifen u Ooforectomía.

Si son negativos, combinación con quimioterapia. Durante la postmenopausia con receptores positivos, Tamoxifen o Megestrol, dejando en segunda línea el Detil-etil-bestrol, la Aminoglutetimida y la Fluoximesterona. La respuesta oscila entre un 40 y 60%. Su pronóstico depende del compromiso metastásico.

Palabras claves: Cáncer mamario, alternativas terapéuticas.

Summary:

A modernize review iof the therapeutic in the management of the methastasic breast cancer is presented and are proposed different schemes for its handling when the receptors are known. Premenopausal patients with receptors positive: Tamoxifen and Ooferectomy if they are negative a combination with chimiotherapy.

During the postmenopausal with positive receptors Tamoxifen of Megestrol. Leaving in second line the Dietil-Etil-Bestrol the Aminoglutetimida and the Fluoximesterona. The respone is between 40% and 60%. Its pronostic depends on the metastasic compromise.

Key words: Breast Cancer, Therapeutical Alternatives.

1. Introducción:

Uno de los problemas que afronta el equipo que trabaja en los programas de climaterio es el control de la paciente mastectomizada, con antecedente de cáncer de seno. Por un lado debe prevenir el deterioro metabólico general, osteoarticular, cardiovascular, genitourinario y por el otro iniciar un programa terapéutico orientado a mejorar la sintomatología y evitar, hasta donde sea posible, la recidiva en la mama restante.

Datos de la Organización Mundial de la Salud muestran que la incidencia anual de cáncer de mama por 100.000 habitantes, aumenta progresivamente a partir de los 40 años, siendo la mas alta en las mujeres blancas de Estados Unidos (10.26), seguido de Canadá (8.05) y Dinamarca (7.58. A nivel intermedio y bajo Colombia (3.89), Cuba (3.79), Hong Kong (3.55) y los más bajos: Japón (2.36), India (1.99) y Mali (1.18)1.

la mortalidad por cáncer en mujeres por encima de 60 años, en tasas x 100.000 habitantes, entre 1960 y 1990, según datos del instituto Nacional de Cancerología, muestra que el cáncer de estómago sigue ocupando el primer lugar (16.5-18.2), seguido del cáncer de cérvix (6.3-10.9) y de mama en tercer lugar (4.56-8.16), con un incremento progresivo de estos dos últimos a medida que aumenta la edad. (Tabla 1).

Tabla 1. Mortalidad por cáncer en mujeres. Colombia 1960-1990

Años	Estómago	Cérvix	Mama
60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89	16.55 18.87 18.25 17.48 16.30 17.63	6.3 8.1 9.0 9.1 10.5 10.9	4.56 5.26 6.12 5.70 7.13 8.16

Fuente: Instituto Nacional de Cancerología Colombia 11990. Tasas por 100.000 habitantes.

A la luz de los conocimientos actuales se ha cuestionado la terapia hormonal de sustitución en pacientes mastectomizadas, aún con receptores positivos2. Sin embargo, dados los beneficios a nivel sintomático, metabólico, cardiovascular, óseo y la mejor calidad de vida que ofrece la terapia hormonal de sustitución (THS) se están realizando estudios de casos y controles para conocer sus efectos a largo plazo.

2. Aspectos históricos:

El inicio de la terapéutica en pacientes con cáncer de mama se remonta a las primeras observaciones realizadas por Sir Astley Cooper en 1836 donde encuentra que las pacientes con cáncer avanzado presentaban alguna mejoría durante el ciclo menstrual.

Schinzinger en 1889 postuló que la Ooferectomía sería benéfica pero nunca la realizó y fue Beatson en 1895 quien informó sobre el seguimiento de una mujer de 33 años con ooforectomía bilateral y hormona tiroidea, con una regresión de la metástasis a los 8 meses y sobrevida de 2 años. La radioterapia aparece como alternativa en 1902.

Estos dos tratamientos permanecen vigentes durante 5 décadas hasta el advenimiento de la síntesis de los esteroides sexuales y el descubrimiento de su utilidad terapéutica en 1948. Con este conocimiento se propuso la Hipofisectomía y Adrenalectomía en la década de los 50.

La Asociación Americana para la Investigación de cáncer (AACR) unifica los criterios en terapia Hormonal, Quimioterapia y Radioterapia. En la década del 70 se conocen el papel de los receptores sobre la mama, abriendo el camino a la terapéutica actual. Actualmente la biología molecular se está imponiendo en el campo del conocimiento del cáncer de mama3. (Tabla 2)

Tabla 2. Evolución histórica en la terapéutica del cáncer de mama.

Años	Autor	Evento
1895 1905 1948 1952 1953 1960 1971	Beatson Halberstadter Taylor-Morris Huggins-Bergestal Luft-Olivecrona Cooper-AACR Jensen-McGuirre Wittlif	Ooforectomía B + TiroidesRadioterapiaHormonas y Ca. MamaAdrenalectomía Hiposectomía Hormonas/Quimioterapia Receptores/Ca.mama

3. Alternativas terapéuticas para el manejo del cáncer de mama:

En el manejo de la paciente mastectomizada por cáncer de mama se han planteado dos alternativas terapéuticas:

3.1 Tratamiento Quirúrgico:

Mastectomía contralateral, Ooforectomía más quimioterapia y/o radioterapia, Hipofisectomía, adrenalectomía.

3.2 Tratamiento no quirúrgico o terapéutico:

3.2.1 Estrogenos:

• Antiestrógenos puros.
  Tamoxifen. Droloxifene (3-OH-Tamoxifen).
  Toremifene (Trifeniletilene). 17-A-alquilsufinil
  17-b-estradiol.
• Inhibidores de la Aromatasa:
  Aminoglutetimida.
  Fadrozole (4-OH-Andostendiona)
• Dietil-etil-bestrol (DES).

3.2.2 Progestinas:

Acetato de Megestrol (Megase).
Acetato de Medroxiprogesterona.
Antiprogestinas: Onapristone (2K 112.993)
Mifepristone (RU 486).

3.2.3 Androgenos:

Propinato de testosterona, Fluoxinesterona (Halostestin). Stanozol.

3.2.4 Cortocoides:

Dexametasona, Metilprednisolona.

3.2.5  Nuevas Alternativas:

• Agonistas de la GnRH: Goserelin, Leuprodile, Busserelin, Decapeptil.
• Derivado retinóico: Ferentenide
• Otros: Danazol, Somatostatina, Sandostatina.

3.2.6 Farmacos Complementarios:

• Bifosfonatos: alendronato, pamidronato, diclorometilen difosfonato.
• Calcitonina. Paratohormona.
• Flúor.

3.2.7 Profilaxis: Evitar El Aumento De Peso, Alcohol, Cigarrillo.

Uso de Calcio, Vitamina A, D, E, Soya.

3.2.8 Futuro: Terapéutica Molecular4.

3.1 Tratamiento Quirúrgico:

La masectomía contralateral como método profiláctico en cáncer de mama, ha sido controversial desde el punto de vista científico, estético y ético y no se ha demostrado que esta remoción prevenga el cáncer. Con el advenimiento de la terapéutica hormonal, la adrenalectomía y la hipofisectomía se quedaron como evolución histórica5.

La ooforectomía bilateral es efectiva como tratamiento de primera o segunda línea en 55% de mujeres postmenopáusicas con receptores positivos. Su respuesta se incrementa al 78% si los receptores son positivos, tanto a estrógenos (ER) como a progesterona (PgR).

No es útil en pacientes con receptores negativos. Con el uso de Tamoxifen (TAM), la ooforectomía se dejaría en segunda línea para aquellas personas que no respondan a éste6.

La ooforectomía se contraindica cuando hay metástasis en el SNC, múltiples en el hígado, linfangitis pulmonar, hipercalcemia, más de un año de menopausia y receptores (E-R) negativos.

Recientemente, se ha demostrado una sobrevida media de 59 meses en pacientes con cáncer metastásico tratadas con ooforectomía y quimioterapia, frente a 26 meses con quimioterapia sola7. El uso de ooforectomía por radiación cada día es menor debido al advenimiento de nuevos medicamentos y aún de la quimioterapia citotóxica.

Se ha podido demostrar, en un estudio colaborativo una reducción tanto de la incidencia como de la recurrencia por cáncer de seno, en la poliquimioterapia frente a la no terapia en mujeres por debajo de 50 años 36%±5 mayores de 50 años, 24%±3, y una disminución de la mortalidad por debajo de los 50 años de 24%±5 y mayores de 50 años 13%±1. El efecto del Tamoxifen es menor pero muestra su utilidad por encima de los 50 años. (Tabla3)5.

Tabla 3. Porcentaje de reuducción anual de la recurrencia y de la mortalidad por cáncer de mama de acuerdo a la edad y tipo de terapia.

Tipo de terapia	Grupo comparativo	Recurrencia	Mortalidad
		<50 a >50a	<50a >50a
Poliquimoterapia	No quimioterapia	36+5 24+3	24+5 13+4
Tamoxifen	No tamoxifen	12+4 29+2	6+5 20+2

3.2 Tratamiento no quirúrgico o terapéutico:

3.2.1 Estrogenos:

– Antiestrógenos: en este grupo el más estudiado ha sido el Tamoxifen (TAM). Es un agente tumorestático (diferente de los tumoricidas). Su mecanismo de acción se ejerce a diferentes niveles: a) Elevando al doble la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y por este mecanismo funciona como antiestrógeno. B) A nivel nuclear actúa bloqueando el receptor proteico estrogénico (ERP) G1. C)

Disminuye la producción de las proteínas estimuladoras de crecimiento como el factor transformante de crecimiento alfa (TGF) y estimula la inhibición de las proteínas de crecimiento como la TGF beta, con efectos sobre las células estromales.

Estos cambios estructurales de las proteínas explican el efecto del TAM en mujeres con receptores negativos. D) No es claro el efecto sobre el sistema inmune pero se piensa que es debido a la unión en los sitios del receptor. F) La disminución de los factores similares a la insulina (IGF1) son debidas a su acción a nivel hepático.

Los principales efectos clínicos del Tamoxifen en mujeres postmenopáusicas se muestran en la tabla 4.

Tabla 4. Efectos clínicos del Tamoxifen

Cardiovascular	<Colesterol 12% <LDL20% <Fibrinógeno 15% T. Arteral, Glucosa, Peso sin modificación
Oseo Tromboembolismo Cáncer endometrial Cáncer de Ovario Cáncer hepático Depresión Cambios oculares y retina Síntomas vasomotores	>Densidad mineral 1:800 mujeres > < ? >1-5% > >50%.

Hay evidencia clínica en diferentes estudios epidemiológicos del efecto benéfico del TAM en pacientes con antecedentes de Cáncer de mama. Las pacientes con útero deben evaluarse periódicamente con ecografía y biopsia endometrial ante la posibilidad de hiperplasia Ca. El TAM podría ser un arma terapéutica profiláctica en la recidiva, con mejoría a nivel óseo y lípidos sin alteración en el área cardiovascular, pero con un aumento de dos veces mas de cáncer endometrial8.

Han aparecido nuevas generaciones derivados del TAM como el Droloxifene (3-OH Tamoxifen) y el Toremifene (derivado trifenil-etilene) estructuralmente derivado del TAM. Como antiestrógeno puro aparece el 17 x alquilsulfinil de 17b-estradiol (ICI 164,384 y ICI 182,780).

Su mecanismo de acción estaría dado por bloqueo a nivel de los receptores esteroideos y en estudios en animales no se han demostrado lesiones hepáticas. Por su acción antiestrogénica podría acelerar la osteoporosis y la arterioesclerosis. Al final de su metabolismo hay un moderado efecto estrogénico sobre endometrio.

Se recomienda el control periódico con ecografía y biopsia endometrial en las pacientes con útero. Estos productos estarían indicados en cáncer metastásico y cuando el TAM ha fallado9.

– Inhibidores de la aromatasa. Aminoglutetimida (AG) Fadrozole (CG 16949A) a-Hidroxiandrostenidiona (4-OHA).

La producción de estrógenos en los diferentes tejidos está mediada por el sistema enzimático de las aromatasas que convierten la androstendiona a estrona. Este mecanismo incluye la esteroideogénesis suprarrenal, por lo tanto las pacientes con este régimen terapéutico deben recibir suplemento de hidrocortisona.

Se recomienda en postmenopaúsicas ooforectomizadas con cáncer metastásico.

La dosis recomendada es de AG 250 mg dos veces al día por 14 días, más Hidrocortizona 20-30 mg día. Con el Fadrozole y la 4-OHA no es necesario el cortocoide. Como efectos colaterales se describe para la AG: Letargia en 48%, urticaria en 33%, Hipotensión ortostática 20%, leucopenia y trombocitopenia. Para la 4-OHA oleadas de calor 28%, naúsea 18%, anorexia 5%. No se describen lesiones hematológicas10.

– Dietil-etil-bestrol. (DES). Antes de la llegada del amoxifen, el DES era la droga de elección en cáncer metastásico de mama, con una tasa de respuesta del 36% y con receptores positivos del 63%. Es una droga de segunda línea en mujeres postmenopáusicas.

Su mecanismo de acción no es muy claro pero su efecto estaría a nivel citoplasmático o nuclear pero no es directo sobre el receptor. La dosis es de 5 mg 3 veces al día, recomendándose dosis bajas ascendentes para evitar la náusea, vómito y diarrea dentro de sus efectos secundarios.

La pigmentación areolar y axilar son frecuentes y se debe estar atento sobre los fenómenos tromboembólicos cuando se usan dosis altas. La hemorragia ocurre en un 40% y por lo tanto se recomienda control ecográfico y biopsia endometrial. La Hipercalemia se presenta entre un 10-25%11.

3.2.2 Progestinas:

Acetato de Megestrol (MA) Megase.
Acetato de Medroxiprogesterona (MPA).

Las progestinas como el Acetato de Megestrol (MA), son efectivas en cáncer metastásico de mama durante la postmenopausia. Su efecto citotóxico está mediado por el receptor de progesterona (PgE). Su respuesta es similar ala del tamoxifen. La dosis promedio es de 160 mg día pero se han utilizado 800 mg y 1.600 mg con respuesta similar.

La falla en la respuesta de usar MA después de tamoxifen, es del 20% mientras que TAM y MA es también pobre, del 14-25%. Como efectos tenemos la ganancia de peso, trombosis y embolia pulmonar. Se recomienda por esto, las bajas dosis (160mg)12. Como efectos positivos se describen, el aumento de apetito con aumento de la masa muscular en pacientes caquécticas.

– Antiprogestinas: Dos nuevos compuestos aparecen en el panorama como son el Onapristone (ZK 112,993) y el Mifepristone (RU 486). Son 5 veces mas potentes que la progesterona y los estudios in vitro han mostrado actividad antitumoral. Los efectos secundarios son debidos a su acción antiglucocorticoide.

3.2.3 Androgenos:

Propinato de Testosterona.
Fluoxinesterona (Halostestin)
Los andrógenos fueron de las primeras hormonas utilizadas en el cáncer de mama. Su mecanismo de acción está mediado primero por inhibición de las gonadotropinas a nivel central y segundo por bloqueo del receptor estrogénico.

Se indica como una droga de 4 líneas después del Tamoxifen, Aminoglutemida y el Megestrol. La dosis de Fluoximesterona es de 20-30 mg. En un estudio multicéntrico se observó una regresión promedio del 21%. La respuesta ósea apenas es de un 20-25% por debajo de los estrógenos que son del 25-30%. En las metástasis viscerales tiene poca respuesta.

Los efectos virilizantes ocurren en el 50% con el Propionato y en un 35-40% con la Fluoximesterona. Los mas frecuentes son, el hirsutimo, acné, retención de líquidos, aumento de la libido e hipertrofia del clítoris13.

3.2.4 Cortocoides:

Dexametasona, Metilprednisolona, Acetato de Cortisona, Prednisolona.

Los corticoides tienen muy pocas indicaciones en cáncer metastásico, su respuesta es inespecífica y la regresión temporal es apenas de un 18%. Se indica en metástasis cerebral, en los casos terminales y como coadyuvante en quimioterapia.

La dosis de manejo en edema cerebral es 8 mg de dexametasona IV, seguida de 4mg cada 6 horas IV o por vía oral. Prednisolona 30-250 mg/día.

Las grandes dosis pueden precipitar estado hiperosmolar, retención de Na, hipertensión, exacerbación de la diabetes, debilidad muscular, Síndrome de Cushing. Como efecto positivo se tiene la euforia, aumento del apetito y disminución del dolor14.

3.2.5 Nuevas Alternativas:

• Agonistas de la GnRH. Goserelin (Zoladex), Leuprodile (Lupron). Busserelin (Surefact). Decapeptil.

Se han utilizado en la clínica para cáncer metástasico en mujeres premenopáusicas. Su mecanismo de acción está dado por bloqueo de las gonadotropinas a nivel central, con disminución de la prolactina y de los estrógenos. Hay una disminución secundaria de peso. La dosis de Leuprolide es de 5-10 mg subcutáneo por 4-8 meses.

La respuesta clínica con receptores positivos es del 49.3% y con receptores negativos del 33.3%. Al asociarlo con Tamoxifen la respuesta es mejor y mas prolongada. Como efectos la respuesta es mejor y mas prolongada. Como efectos secundarios aparecen la amenorrea en el 63%, oleadas de calor y osteoporosis a largo plazo15.

• Derivados del ácido retinoico. Ferentinide

El Ferentidine es el N-(4-hidroxifenil)-retinamide o4-HRP, posible agente quimiopreventivo. Inhibidor selectivo de la N-nitroso N-metilúrea que es un inductor de cáncer mamario en ratas. La dosis es de 200 mg día por períodos prolongados y es bien tolerado. Se propone como preventivo del cáncer contralateral y en combinación con el Tamoxifen. Los estudios preliminares son halagadores16.

• Otros.

– Danazol: El danazol es el (2-3-isoxasol-17x-etinil testosterona) que posee el efecto de bloquear el dimetilbencilantraceno que es un inductor del Ca mamario en ratas.

Su mecanismo de acción descrito es la inhibición de las gonadotropinas a nivel central, bloqueo de los receptores androgénicos y de la esteroideogénesis suprarrenal.

Dosis de 600 mg día han mostrado utilidad en mastopatía quística crónica. Un estudio clínico encuentra mejoría en 7 de 37 postmenopáusica con cáncer metastásico17.

• Somatostatina (SMS):

Somatostatina es un inhibidor de la liberación de hormona de crecimiento, de la insulina, glucagón y de la secreción gástrica inducida por la pentagastrina.

Los análogos de la SMS han mostrado actividad antitumoral como el Octrotide (Sandostatin) con una vida media más prolongada de 113 min. El hecho de la dosis repetida subcutánea cada 8-12h es una limitante pero se explora su posibilidad en cáncer avanzado18.

3.2.6 Farmacos Complementarios:

– Bifosfonatos: Alendronato pamidronato, diclorometilen difosfonato. (19)
– Calcitonina. (20) Paratohormona.
– Flúor. (21)

3.2.7 Profilaxis:

Evitar el aumento de peso, alcohol, cigarrillo. Uso de Calcio, Vitamina A, D, E, Soya. (22)

3.2.8 Terapéutica Molecular:

En la medida que se entienden los diferentes procedimientos que modulan el crecimiento celular, la biología molecular aportará una nueva alternativa terapéutica. Según Lippman23, estudiando los factores de crecimiento podría ser útiles:

1. Altas concentraciones exógenas de fractores de crecimiento normales, los cuales unidos a receptores conocidos inhibirán el crecimiento de las células cancerosas.
2. Anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento que bolquearían su acción.
3. Anticuerpos monoclonales contra receptores de factores de crecimiento solos o conjugados con una variedad de toxinas, radionucleótidos o drogas.
4. Factores inhibidores de crecimiento que en contacto los bloquearía.
5. Fragmentos específicos de factores de crecimiento o en combinación de éstos con toxinas.
6. Agentes como el anti-oligodeoxinucleótido el cual, incorporado dentro del DNA nuclear tumoral produciría su “down regulation” sobre los factores de crecimiento o sobre sus receptores.
7. Dominantes solubles extracelulares de factores de crecimiento, que bloquearían los receptores de superficie.
8. Agentes capaces de interactuar con factores de crecimiento inactivando o bloqueando su acceso como la suramina o el pentosan polisulfito de sodio.
9. Inhibidores de la tirosina quinasa que inhibiría o interferiría en la traducción de la cascada en los factores de crecimiento en su enlace con el receptor.
10. Recientemente aparecen en fase II, III, los factores inhibidores de la angiogénesis que inhibirían la neo-vascularización24.

4. Principios en terapia hormonal y cáncer de mama:

Al tener datos sobre los receptores, Donegan2 propone el siguiente esquema para el manejo de cáncer metastásico:

Con receptores desconocidos (Tabla 4) y cuando se conocen, (Tabla 5).

De acuerdo con lo anterior se tendría un esquema terapéutico de primera: Tamoxifen, Ooforectomía y Megestrol. En segunda línea: Ooforectomía, Tamoxifen, Megestrol y DES. Tercera línea Aminoglutetimida, Megestrol DES y en cuarta línea la Fluoximesterona. A una o respuesta se debe combinar con Quimioterapia.

El panorama en estas condiciones no es tan desolador para este grupo de mujeres. Se cree que la colaboración de un equipo interdisciplinario, las nuevas investigaciones y el apoyo psicoafectivo del equipo de salud, serán de gran apoyo para la mujer con cáncer de mama. Los nuevos fármacos proporcionarán una mejor calidad de vida.

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