¿Son Necesarias las Clínicas de Menopausia?

 Morris Notelovitz MD Ph D. In Lobo R.A.
Treatment of the postmenopausal women. Raven Press New York 1994

In multidisciplinary Perpectives on menopause. Edit. Flint M, Kronenberg F, Utian W. Annals of the New York Academy of Sciences 1993; 592: 239-241.

La expectativa de la vida de la mujer, cada día es mayor y por lo tanto pasará más de un tercio de su vida durante el período postmenopáusico. ¿Hay necesidad de las clínicas para la menopausia? Si primariamente es sólo una terapia hormonal de sustitución, la respuesta es “no”. Pero si es un sistema integral de salud para la mujer la respuesta es “si”.

La menopausia es un evento natural que aparece alrededor de los 50 años y que es comparable a lo que sucede durante la adolescencia. Ambas están precedidas de varios síntomas y signos físicos que reflejan las modificaciones en los esteroides sexuales. Estos cambios fisiológicos se han documentado como “normales” y no asociados a estigmas físicos y psicológicos negativos1.

Desde el punto de vista de contexto, se hace necesario considerar que el cuidado de la salud en forma integral necesita un equipo multidisciplinario. Al clasificar el climaterio en tres fases: climaterio temprano (premenopausia) de los 35 a los 45 años, la perimenopáusica de los 45 a 55 años y el climaterio tardío (postmenopáusica) de los 55 a 65 años, requieren un cuidado médico social, nutricional y de ejercicio. Cada una de estas fases, tiene características propias en la premenopausia que incluyen problemas asociados a la Hemorragia Uterina disfuncional, Síndrome de Tensión Premenstrual y consejos sobre Anticoncepción.

Durante la perimenopausia:

Aparecen síntomas vasomotores y psiciológicos, vaginitis atrófica, , disfuncional vesical como uretritis y cistitis. Durante la postmenopausia todo el problema asociado a la deficiencia estrógenica como la Osteoporosis y la enfermedad Cardiovascular. La Incontinencia Urinaria afecta el 40% de las mujeres postmenopáusicas y se hace necesario detectar los cánceres de mama, pulmón, colon y genitales. Debe también darse un consejo sobre terapia sexual haciéndose necesario integrar a la mujer en forma “total” dentro de la medicina del climaterio.

¿Podrán las clínicas del climaterio prestar un servicio de beneficio a las comunidad? La respuesta es “si”. Un equipo multidisciplinario prestará un cuidado integral a la salud de la mujer no sólo en la parte curativa sino preventiva, estableciendo una nueva disciplina en la medicina: “medicina del climaterio”.

Terapia Hormonal y Hemostasis

La Terapia Hormonal ha sido negativamente ligada a la trombosis venosa por aumento de la actividad procoagulante y positivamente por reducción en el riesgo de aterogénesis. Gracias a los nuevos marcadores biológicos, los estrógenos tienen muy pocos efectos adversos sobre la coagulación y los progestágenos podrían ser benéficos. Se sabe que los estrógenos mejoraran los lípidos entre un 25 a 50%, protege contra la trombosis coronaria mural, modulada la vasoconstricción arteriolar, el tono venoso, el flujo sanguíneo y la hemostasis1.

Revisando brevemente los mecanismos de hemostasis se encuentra que la pared endotelial es una barrera semipermeable entre la sangre y las paredes de los vasos. El endotelio sintetiza vasodilatadores como la prostaciclina (PG12), el factor relajante derivado del endotelio (EDRF o óxido nítrico) y factores vasoconstrictores como las endotelinas y factor activador de las plaquetas (PAF).

Tanto la prostaciclina como el EDRF previenen la activación de las plaquetas. El endotelio también inactiva ostras sustancias vasoactivas como la serotonina y bradiquininas. El endotelio en buenas condiciones previene la trombosis por tres mecanismos, el primero sintetizando trombomodulina, una proteína que tiene un receptor endotelial para la trombina.

Segundo, las células contienen glicoproteínas y proteoglicanos como el heparan-sulfato, el principal cofactor de la antitrombina III (el mismo potente anticoagulante endógeno), las glicoproteínas emiten una carga negativa que previene la iniciación de la cascada de la coagulación por la vía intrínseca. Tercero, las células sintetizan y segregan el activador de plasminógenos tisular (t-PA) que regula la actividad fibrinolítica de la sangre.

Estas última propiedad se aumenta por los Progestágenos2.

Las plaquetas circulan en forma inactiva, al encontrar una alteración en la pared vascular, emiten pseudópodos que se adhieren firmemente a la superficie. Allí degranulan y expone receptores como el factor VIII, y P=Selectina. Los monocitos, los neutrófilos unidos a pa P=Selectina inician el proceso de respuesta inflamatoria desencadenando la cascada de coagulación por vía extrínseca.

La agregación plaquetaria aumenta los receptores para adherencia de nuevas proteínas como el fibrinógeno. Por otra parte la membrana plaquetaria libera ácido araquidónico que es metabolizado a tromboxano A2, el cual a su vez promueve más agregación plaquetaria y vasconstricción local. La aspirina bloquea la vía de la ciclo-oxigenasa disminuyendo la actividad del tromboxano y la síntesis de las prostaglandinas endoteliales.

La activación de los mecanismos de coagulación están modulados por los factores X y Xa:

Tanto por la vía intrínseca como la extrínseca en la cascada de coagulación que lleva a la conversión de Protrombina (Vitamina K dependiente de la proteína hepática). A Trombina, la cual cataliza el Fibrinógeno en Fibrina. El tiempo parcial de tromboplastina (PTT) es un test dinámico que correlaciona bien con la vía intrínseca, mientras que el tiempo de Protrombina (PT), evalúa la vía extrínseca3.

La trombina tiene un efecto anticoagulante local, al conformar un complejo con la trombomodulina sobre la superficie endotelial, inhibe el coágulo sanguíneo por activación de la proteína C. La proteína C (proteína K dependiente), inicia la fibrinólisis por activación del plasminógeno y neutralizando un inhibidor activador del plasminógeno (PAI-1).

Las antitrombinas son inhibidores de la trombina y otras proteasas de la coagulación. La antitrombina III es el más importante y posiblemente el causante del 50% de la fluidez natural de la sangre. La acción de la antitrombina III es catalizada por la heparina y por otras enzimas de la cascada de la coagulación como los factores Xa, XII, ,XI y X. Una deficiencia de antitrombina III se encuentra asociada a un aumento de trombosis.

Formación de Fibrina y Fibrinólisis

La introducción de la terapia a base de t-PA (tejido activador del plasminógeno) en la práctica clínica, ha puesto presente la importancia de la fibrinólisis en el mantenimiento y función de la pared arterial. La formación de fibrina es regulada por un proceso enzimático de degradación que convierte la fibrina en fibrinógeno por acción de la plasmina.

La plasmina está formada a partir de plaminógeno una globulina-b sintetizada por el hígado. La actividad de la plasmina está determinada por activadores o inhibidores del plasminógeno o inhibidores de la plasmina. La fibrinólisis es iniciada por el factor XIIa o uroquinasa activadora del plasminógeno (vía intrínseca) o por un activador del plasminógeno (t-PA) vía extrínseca.

Los estrógenos disminuyen una glicoproteína rica en histidina y puede aumentar la fibrinólisis. Las progestinas están asociadas con un aumento en la actividad del plasminógeno.

Clínicamente como marcadores de trombosis se pueden utilizar el Fibrinógeno plasmático, el tiempo de protrombina (indirectamente mide el factor VII) y el PAI-1 Recientemente niveles elevador de los fragmentos 1.2(derivan de la conversión de protrombina a trombina).El PTT es de poco valor. El fibrinopéptido A y B así como varios productos de degradación del fibrinógeno, cambian en respuesta a la terapia hormonal y pueden medir indirectamente la aceleración de la coagulación.

La dosificación de proteína C, S y posible antiplasmina, miden la acción de la antitrombina III, en casos de deficiencia de estas proteínas puede ser útil para prevención de la trombosis, pero no informa sobre el riesgo de la inapropiada formación del trombo.

La lesión del endotelio lleva a un acúmulo de macrófagos y lípidos sobre la denudación epitelial.

Los macrófagos inician cambios sobre la íntima con adherencia de plaquetas y varios factores de crecimiento. La resultante es la proliferación de músculo liso, hipertrofia, migración y formación de células en espuma, características de la placa ateroesclerótica.

Durante la infancia y la adolescencia esas placas pueden revertir pero después de los 30 años las placas ricas en lípidos se convierten en una capa fibrótica con áreas focales de microtrombos y restos de productos derivados de la fibrina. Como medida profiláctica la baja dosis de aspirina es efectiva para prevenir la trombosis coronaria por inhibición plaquetaria y evitar la microtrombosis.

La Apoliproteína (a) Lp (a) es una glicoproteína estructuralmente similar al plasminógeno. Absorbida por los macrófagos en la íntima de las arterias evetualmente degrada las células en espuma, interfiere en la generación de plasmina, la lisis del coágulo y la formación plaquetaria. Algunos estudios han reportado que los estrógenos han disminuido hasta 50% de la Lp(a), otros por el contrario no han encontrado modificaciones.

La progetina por el contrario aumenta el plasminógeno plasmático. Los estrógenos en resumen protegen la íntima por inhibición de la Lp(a) y formación de células en espuma, inhibición de los receptores endoteliales para el plasminógeno (efecto de fibrinólisis endotelial mediado por la administración de progestágenos).

Efectos de la THS y trombosis

Los estrógenos orales inducen un incremento en los factores VII, X ,IX y II. La vía transdérmica tiene escasa acción a nivel hepático, se recomienda en los casos cuando la actividad procoagulante está incrementada como el postcirugía. Los estrógenos conjugados incrementan la actividad del plasminógeno.

El etinil estradiol incrementa los factores II-VI-X y VIIc, debe evitarse en pacientes con factores de riesgo de trombosis. La historia de la terapia hormonal y trombosis deberá preescribirse, la terapia hormonal de sustitución está balanceada por la anticoagulación y aumento de la fibrinólisis.

El autor cree que las progestinas aumentan la fibrinólisis pudiéndose agregar 1 mg de Noretindrona por 15 días cada mes o 0.35 mg/día en terapia continua. Baja dosis de aspirina 60-70 mg cada tercer día mantiene un efecto positivo sobre la relación prostacilcina 12/Tromboxano A2.

Debe evitarse el cigarrillo y el ejercicio extenuante porque induce grados variables de hipercoagulabilidad y aumento de trombina. El ejercicio moderado tiene un efecto anticoagulante y una acción sinérgica al aumentar la actividad fibrinolítica. Se contraindica en los casos de trombosis coronaria o ACV reciente.

Bibliografía

• 1. Notelovitz M.M., Douglerty R. J. Et. Al. The psychosocial and biologic adaptation to againg in women. Final report. NIA No. R01 AG00796-03. 1982.
• 2. Mckinlay, S.M., MacKinlay, J.B. Health status and health care utilization by menopausal women. In the Climateric in perspective. Notelovitz M, P. Van Keep. Eds. MTP Press Lancaster Englan 1986.
• 3. Foster V, Badimon L, Badimon JJ et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndrome. N Engl J Med.1992; 326: 242-250.
• 4. Notelovitz Morris. Hormone therapy and hemostasis. In Treatment of the postmenopausal women; basic and clinical aspects. Edited by Lobo R. Raven Press. New York 1994; 271-281.
• 5. Furie B, Furie BC. Molecular and cellular biology of blood coagulation. N Engl J Med 1992; 326: 800-806.

* Traducción: William Onatra H. Profesor Asociado. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia.