Riesgos y beneficios de la TRH después del WHI

Artículos Originales

John c. Stevenson*

* Endocrinology & Metabolic Medicine, Faculty of Medicine, Imperial College London, London W2 1NY, UK
Address for correspondence:
Dr John C Stevenson, MB BS, FRCP, FESC, Endocrinology & Metabolic Medicine, Faculty of Medicine, Imperial College London, Mint Wing, St Mary’s Hospital, Praed Street, London W2 1NY, UK e-mail: j. stevenson@imperial. ac. uk

Resumen

En el presente artículo se hace una revisión sobre los riesgos y beneficios que tiene la terapia de reemplazo hormonal. Los síntomas aparecen al poco tiempo del cese de la función ovárica, mientras que con el tiempo aparecen las molestias genitourinarias y a largo plazo hay complicaciones como son la osteoporosis, la enfermedad cardiovascular y la demencia de Alzheimer. Con respecto a la prevención de osteoporosis, hay evidencia suficiente que respalda el uso de la terapia hormonal. Se revisan los resultados de estudios observacionales, del estudio HERS y del estudio de Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) con respecto a prevención primaria y secundaria de enfermedad cardiovascular. Cuando la terapia se utiliza en dosis adecuadas y en mujeres apropiadas puede conferir protección cardiovascular. Con respecto a la enfermedad de Alzheimer, los estudios observacionales sugieren disminución en el riesgo, más no mejoría de síntomas en aquellas mujeres con la demencia manifiesta. En cuanto a riesgos, estos son pequeños y están representados especialmente por el incremento en el cáncer de seno con el uso prolongado, así como el de eventos trombóticos. Se concluye que con una adecuada selección de la paciente, utilizando el compuesto adecuado, en las dosis mínimas necesarias y la vía adecuada, los beneficios superan los riesgos de una terapia hormonal.

Palabras clave: Terapia de reemplazo hormonal, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, cáncer de seno, trombosis.

Abstract

In this paper a review is done in regards to risks and benefits of hormone replacement therapy. Symptoms appear short time after cessation of ovarian function, while with time genitourinary discomfort appears and long-term conditions include osteoporosis, cardiovascular disease and Alzheimer’s dementia. In regards to osteoporosis prevention there is enough evidence that favours hormone replacement. The results of observational studies, HERS study WHI study are reviewed in relation to primary and secondary prevention of cardiovascular disease. When used properly in the appropriate women, hormone replacement may reduce cardiovascular risk. In Alzheimer’s disease the observational studies suggest a reduced risk, but no improvement in women who already have the disease. The known risks for hormone replacement therapy are small and represented by breast cancer when an adequate selection of the patient is done, using the lowest necessary doses and with the adequate route, the benefits of hormone replacement therapy exceed the possible risk.

Key words: Hormone replacement therapy, osteoporosis, cardiovascular disease, Alzheimer’s disease, breast cancer, thrombosis.

Introducción

Los efectos inmediatos de la deficiencia de las hormonas sexuales femeninas tales como los síntomas vasomotores se conocen bien, pero la importancia de los efectos de la falla ovárica a largo plazo sólo ha sido reconocida recientemente. La prevención y el tratamiento de las consecuencias a largo plazo de la menopausia pueden requerir el uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH) por considerables períodos de tiempo, si no indefinidamente. Así los beneficios de la TRH necesitan ser balanceados contra los riesgos para cada mujer y el régimen de TRH empleado necesita individualizarse, de acuerdo a sus necesidades.

Efectos en la Menopausia

Los síntomas agudos pueden aparecer pronto después de la pérdida de la función ovárica y la menopausia, e incluye fogajes y sudoración nocturna y cambios sicológicos como inestabilidad emocional, depresión, ansiedad e irritabilidad, y dificultad con la memoria y la concentración. Posteriormente, puede haber problemas genitourinarios tales como sequedad vaginal y dispareunia, aumento de la frecuencia urinaria e incontinencia de urgencia. Sin embargo, son las consecuencias de la deficiencia hormonal a largo plazo, particularmente osteoporosis, enfermedad cardiovascular y demencia las que son el problema mayor para las mujeres.

La menopausia es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de osteoporosis y la enfermedad afecta eventualmente a una de cada tres mujeres en Europa, al final de sus vidas. Las clásicas fracturas osteoporóticas son las vertebrales, la distal del brazo y la proximal del fémur, pero la osteoporosis puede llevar a fracturas de las costillas y la pelvis, el húmero proximal, tobillo y falanges. La fractura de cadera es la seria en términos de morbilidad, mortalidad y costos en términos de los recursos de los servicios de salud. Una de cinco mujeres mueren como consecuencia de esta fractura, mientras que del resto, al menos el 50% terminan en cuidado institucionalizado.

El aumento del riesgo cardiovascular es la consecuencia más importante de la falla ovárica. La enfermedad cardiaca coronaria, ECC, es la mayor causa de muerte en mujeres por encima de los 60 años de edad. Aproximadamente el 50% de las mujeres desarrollan ECC durante su vida, de las cuales un 30% mueren de la enfermedad1. La ECC es la causa simple más común de muerte en las mujeres de Gran Bretaña, siendo al menos 6 veces más común que el cáncer de seno. La ocurrencia de la ECC en las mujeres es a veces mirada por encima y las mujeres son, comparadas con los hombres, menos sujetas a investigación y tratamiento de esta enfermedad. La ECC es poco común en las mujeres premenopáusicas, especialmente en las no fumadoras, pero en las mujeres postmenopáusicas tiene un gran aumento de riesgo de ECC comparadas con mujeres premenopáusicas de la misma edad². La pérdida de la función ovárica está asociada con cambios metabólicos adversos y con un aumento de la incidencia de ECC. La menopausia es, por lo tanto, un importante factor de riesgo único en las mujeres.

Es ahora aparente que la deficiencia estrogénica tiene un profundo efecto neurológico. La demencia de Alzheimer es más común en mujeres mayores que en los hombres de la misma edad, y la menopausia tiene efectos adversos en el sistema nerviosos central, incluyendo las funciones cognitivas. Hay un interés creciente en el papel de los esteroides sexuales en el cerebro y su potencial benéfico para la demencia.

Regímenes Terapéuticos

La terapia de reemplazo hormonal, TRH, consiste en estrógenos que pueden ser dados en forma continua, con la adición de progestágenos cíclicos en mujeres que no han sido histerectomizadas. Los progestágenos son necesarios para prevenir la hiperplasia y neoplasia endometrial y para regular cualquier sangrado uterino que pueda ocurrir. Una variedad de diferentes estrógenos y progestágenos y diferentes rutas de administración están disponibles. El principal inconveniente para los regímenes de TRH corriente es la necesidad de sangrado uterino de deprivación, el cual es menos aceptable a medida que la mujer es mayor. Así, los regímenes que evitan tal sangrado son preferidos por las pacientes más viejas. La tibolona un compuesto sintético con propiedades estrogénicas, progestacionales y androgénicas es una alternativa para evitar el sangrado cíclico. La tibolona mejora los síntomas vasomotores y parece tan efectiva como la TRH para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Si tiene otros efectos benéficos asociados con TRH, como efectos benéficos cardiovasculares o efectos sobre el sistema nerviosos central, no se ha establecido aún. Similarmente tampoco se sabe si tiene los mismos riesgos potenciales, tales como los sobre la mama. El raloxifeno, llamado modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), es un compuesto sintético que se une a los receptores estrogénicos pero causa cambios conformacionales con el resultado de diferentes acciones tejido específicas. Así, el raloxifeno puede actuar similarmente a un estrógeno en el esqueleto, previniendo las fracturas vertebrales osteoporóticas, pero actúa como un antiestrógeno en el seno causando una reducción en la incidencia del cáncer de mama, al menos a corto plazo. No causa sangrado uterino, no alivia los síntomas vasomotores ni los síntomas genito-urinarios. Se esperan estudios que determinen, si las tiene, acciones sobre los sistemas cardiovasculares y sistema nervioso central.

Efectos secundarios de la TRH

Los efectos secundarios estrogénicos tales como la tensión mamaria y nausea, pueden a veces experimentarse al inicio de la terapia, particularmente por las pacientes mayores que tienen muchos años de postmenopausia. Tales efectos secundarios son transitorios y usualmente se resuelven alrededor de 3 meses de terapia. Más comúnmente, los efectos secundarios son debidos al progestágeno e incluye tensión mamaria, dolor abdominal y pélvico, dolor lumbar, depresión e irritabilidad y migraña. Eso se puede aliviar cambiando el tipo de progestágeno.

Riesgos y beneficios de la TRH

Los riesgos y beneficios de la terapia varían en importancia de acuerdo a cada mujer individual, y ellos deben ser determinados siempre en cada caso en particular. Los puntos de vista de los clínicos acerca de los riesgos y beneficios han sido afectados en muchos casos por la publicación de los hallazgos del estudio Women`s Health Initiative (WHI)³. Este es un ensayo clínico randomizado de varios objetivos mayores de salud para determinar los riesgos y beneficios de estrategias de intervención en una población menopáusica. Uno de los brazos de tratamiento del WHI incluyó más de 16. 000 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 80 años de edad quienes tomaron TRH combinada continua, usando estrógenos equinos conjugados, EEC, 0.625 mg/día más acetato de medroxiprogesterona, AMP, 2.5 mg/día, o placebo. El estudio se diseñó para durar 8.5 años, fue suspendido a los 5 años porque el número de casos de cáncer de seno había alcanzado el limite de seguridad pre especificado. El análisis del estudio a este punto había mostrado perjuicio de enfermedad cardiovascular incluyendo enfermedad cardiaca coronaria, ECC, (un objetivo primario del estudio), mostrando también ciertos beneficios para otros objetivos. El riesgo relativo para cáncer invasivo de mama, ECC, tromboembolismo profundo y accidente cerebral estuvo aumentado, aunque el riesgo absoluto fue muy pequeño (<0.5%). El riesgo relativo para fracturas de cadera, cáncer intestinal, estuvo disminuido, aunque el riesgo absoluto también fue igualmente pequeño. Para 10.000 mujeres tomando TRH cada año comparadas con las que no toman TRH, habría unos 8 casos adicionales de cáncer invasivo de mama, 7 de ataques cardiacos, 8 accidentes cerebrales, y 8 embolismos pulmonares. Sin embargo, habría 6 casos menos de cáncer intestinal y 5 menos de fracturas. Es importante recordar que los hallazgos globales del WHI fueron en las mujeres postmenopáusicas que no tenían una indicación para TRH, el sólo régimen de TRH no producía ni riesgo ni beneficio en el 99% de la población.

Beneficios de la TRH

La principal indicación para el uso de TRH es el alivio de los síntomas menopáusicos y la prevención de osteoporosis. La TRH desaparecerá los síntomas vasomotores a menudo dentro de días de iniciada la terapia, mientras que los síntomas sicológicos, los síntomas genitourinarios pueden tomar semanas o a veces meses en responder. Por lo tanto, es importante persistir en la terapia por varios meses si un resultado asintomático temprano no ha sido alcanzado. La adición de estrógenos aplicados localmente en la vagina a menudo ayuda a abolir los síntomas genitourinarios más rápidamente al comienzo del tratamiento, y luego pueden ser descontinuados.

Ha sido bien establecido el uso de TRH para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, y es tan efectivo como cualquier otro agente corrientemente disponible. Ella conserva y en alguna extensión aumenta, la densidad ósea y la reducción del riesgo de fractura se localiza en un 30-40% en todos los sitios del esqueleto³. La TRH es así, tan efectiva como cualquier otro agente disponible para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. La terapia debería ofrecérsele a cualquier mujer que se considere con un riesgo aumentado de osteoporosis. Estos incluyen mujeres con menopausia temprana, una fuerte historia familiar, una prolongada amenorrea premenopáusica, enfermedades y drogas que se saben afectan adversamente el hueso. Cuando el riesgo de osteoporosis es incierto, la medición de la densidad ósea es de gran ayuda clínica para tomar una decisión. Se necesita dar la TRH por largo tiempo cuando se comienza en la postmenopausia temprana, pero pocas mujeres están a riesgo inmediato para fracturas osteoporóticas a esta edad. Una estrategia alternativa es comenzar o empezar de nuevo en las mujeres mayores quienes están a un riesgo mayor de fracturas osteoporóticas. Este enfoque resulta en una rápida reducción del riesgo de fractura, y es más costo-efectivo. También evita la necesidad de usar una terapia prolongada. Sin embargo, las mujeres mayores son menos tolerantes a los efectos secundarios del tratamiento, particularmente el sangrado cíclico y la mastalgia. Los regímenes en los cuales se evita el sangrado son los preferidos para este grupo de edad. Más bajas dosis de estrógenos que las corrientemente usadas en la postmenopausia temprana son efectivas para la conservación del hueso en la vejez4, y éstas disminuyen los efectos secundarios como la mastalgia, por ejemplo. Todas las formas de TRH parecen ser igualmente efectivas para el esqueleto. La cesación de la TRH lleva a pérdida de la densidad ósea, pero solo a la tasa usual postmenopáusica, y los beneficios ganados por el esqueleto por un tratamiento adecuado por un período de tiempo, persisten en la vejez.

La prevención de enfermedad cardiovascular es un beneficio potencial de la TRH. Hay muchos mecanismos por los cuales la TRH puede beneficiar el sistema cardiovascular. Estos incluyen efectos sobre los lípidos y lipoproteínas, metabolismo de la glucosa y la insulina, distribución de la grasa corporal, y factores hemostáticos también como efectos directos sobre las arterias mismas. La TRH puede reversar algunos de estos cambios, pero los efectos varían de acuerdo al tipo de estrógenos o progestágenos usados, y a su ruta de administración 5. Así, en contraste a los efectos sobre los síntomas y sobre el esqueleto, diferentes regímenes de TRH pueden tener efectos muy diferentes sobre el sistema cardiovascular, y la TRH no debe ser vista como de sólo una “clase” en este aspecto. Lamentablemente, este punto esencial parece no ser apreciado por varias autoridades regulatorias a través del mundo.

En general la TRH produce una disminución de las proteínas de baja densidad LDL, y un aumento de las lipoproteínas de alta densidad HDL, reversando los cambios en los lípidos y lipoproteínas que suceden con la menopausia. Una mejoría en la tolerancia a la glucosa, debido a un aumento de la secreción de insulina y eliminación o reducción de la resistencia a la insulina, se puede ver⁶. Hay también un efecto directo de los estrógenos sobre las arterias, mejorando su función por mecanismos endotelio y no endotelio dependientes 5. La evidencia para aparente beneficio biológico de la TRH sobre la enfermedad cardiovascular es arrolladora, y si tal beneficio no se ve clínicamente, necesita ser entonces explicado mecanísticamente.

Estudios observacionales han mostrado una reducción en la enfermedad cardiovascular de alrededor del 40-50% con la TRH 7. Una gran variedad de diferentes estudios, casos y controles y de cohorte, han sido hechos y aún los resultados han sido sorprendentemente consistentes. La TRH reduce el riesgo de ECC en prevención primaria y secundaria. El principal inconveniente es que ellos no han sido randomizados, y por lo tanto, estas aparentes reducciones de ECC con TRH pueden reflejar simplemente un sesgo de una cohorte sana. Las mujeres quienes escogen tomar TRH son por lo general más sanas y tienen menos factores de riesgo. Además, muchos médicos no prescriben la TRH a mujeres que no son sanas o quienes tienen específicos factores de riesgo para ECC. Estudios poblacionales grandes pueden remover este sesgo apareando casos y controles por estilos de vida iguales o por la presencia de factores de riesgo mayores. Pero aún después de ajustarlos por factores de confusión, los efectos benéficos de la TRH permanecen sin cambios.

Un estudio randomizado prospectivo de TRH para la prevención secundaria de ECC (HERS) no demostró ningún beneficio total en los resultados finales⁸. Hubo un incremento de eventos con la TRH durante la primera parte del estudio, aunque se vio una eventual reducción de eventos de un tercio en la parte final del mismo. A habido preocupación con relación al tipo o régimen de TRH usado (0. 625 mg de EEC más 2. 5 MG de AMP diario), particularmente, la dosis. Esta dosis de estrógenos es la dosis estándar para el alivio de los síntomas vasomotores en mujeres alrededor de los 50 años de edad, pero es inapropiadamente alta para mujeres de 20 años o mayores. Similarmente, el estudio WHI mostró que la TRH para prevención primaria de ECV presentaba un aumento temprano de eventos clínicos seguido de una disminución subsecuente 3. El mismo régimen fue usado exactamente en este ensayo en mujeres mayores de 80 años. Más recientemente, dos pequeños estudios de prevención secundaria (PHASE y ESPIRIT) no mostraron ningún beneficio con diferentes regímenes de TRH sobre los objetivos cardiovasculares finales^{9, 10}, pero de nuevo la dosis de estrógenos fue inapropiadamente alta. Las explicaciones posibles para esos efectos adversos incluyen la acción adversa sobre la trombogénesis y el remodelamiento vascular. Ambos efectos son dosis dependientes, y es así como los estrógenos tienen potencial benéfico vascular, dosis inapropiadamente altas, tiene el potencial de causar daño vascular. Por lo tanto la dosis de inicio, también como el tipo de hormonas y las rutas de administración pueden ser críticas para determinar el efecto sobre la ECC. Estudios observacionales principalmente incluyen a mujeres quienes inician la TRH alrededor del tiempo de menopausia para aliviar los síntomas, y por lo tanto, inician con dosis apropiadas para su edad. Esto puede explicar la aparente paradoja entre los hallazgos de estos estudios y aquellos de los estudios randomizados.

En el momento, la TRH no debe ser corrientemente recomendada para la prevención de ECC, ya sea primaria o secundaria. Sin embargo, con regímenes apropiados de TRH, en términos de dosis de inicio y tal vez la escogencia de las hormonas, se podrían esperar beneficios cardiovasculares aun cuando la TRH fuera dada para otras indicaciones. Ensayos clínicos futuros podrían mostrarnos que dando la dosis correcta de TRH se produzcan beneficios cardiovasculares y se eviten efectos lesivos.

Los efectos de la TRH sobre la demencia de Alzheimer no se ha establecido aún, pero la evidencia de su actividad biológica benéfica se esta imponiendo¹¹. Un resumen de los datos de estudios clínicos puede ser que la TRH no beneficia a aquellas pacientes con enfermedad establecida, aunque se puede probar en combinación con otras terapias. La evidencia de un efecto benéfico en la prevención de demencia tipo Alzheimer es más promisoria, y se espera el resultado de próximos estudios.

Hay evidencia epidemiológica de que la TRH disminuye la incidencia de cáncer de colon en el orden de alrededor del 40%¹². Esto fue confirmado por el WHI³.

Riesgos de la TRH

La mayor preocupación alrededor de la terapia de reemplazo hormonal, particularmente con el tratamiento prolongado, es el riesgo de cáncer de seno. La evidencia epidemiológica aún es conflictiva; mientras algunos estudios muestran no aumento del riesgo global de la incidencia de cáncer de mama, otros muestran un aumento de la incidencia con el uso prolongado de la terapia. El más grande análisis de los estudios epidemiológicos mostraron un pequeño aumento en el riesgo, el cual fue dependiente de la duración del uso13. Una tasa similar de aumento para cáncer invasivo de mama se demostró en el estudio WHI³. Sin embargo, de los estudios que muestran la mortalidad por cáncer de mama, las mujeres que toman TRH y que desarrollan la enfermedad tienen una mejor tasa de sobrevivir que las que no reciben tratamiento¹⁴. En la actualidad, parece prudente evitar la TRH, en lo posible, en mujeres con cáncer de mama, aunque la enfermedad no necesita ser considerada una contraindicación absoluta en todos los casos.

Hiperplasia o neoplasia endometrial previa no es una contraindicación, puesto que la enfermedad ha sido erradicada. De forma similar la endometriosis y la miomatosis rara vez causan problemas, aunque estos últimos a veces se agravan.

A pesar de creencias previas, la TRH no causa hipertensión, excepto en raras reacciones idiosincrásicas. Hay un pequeño incremento absoluto del riesgo de troboembolismo, como se demostró en el WHI3. Si esto sucede con terapia de dosis bajas no se sabe aún¹⁵. Es, por lo tanto, prudente excluir una trombofilia preexistente en pacientes con una relevante historia personal o familiar. Muchas mujeres ganan peso después de la menopausia, pero está relacionada con la ingesta de TRH. La ganancia de peso puede ocurrir ocasionalmente por la retención de líquidos, particularmente asociada con el uso de progestágenos, pero no se ha visto aumento de la grasa corporal con el uso de terapia hormonal. Indudablemente hay una redistribución de la grasa corporal con una reducción en la metabólicamente peligrosa obesidad central, como resultado del tratamiento. Debemos recordar que la ganancia de peso en las mujeres postmenopáusicas en TRH es debido al aumento de ingesta de carbohidratos. La mayoría de los otros efectos dañinos imputados a la terapia hormonal son insostenibles, y son origen de inadecuadas extrapolaciones con datos obtenidos con anticonceptivos orales.

Conclusiones

La TRH es un tratamiento con mayores beneficios para muchas mujeres. Esto debe sopesarse contra cualquier riesgo potencial en cada caso individual, el cual va a depender de la AIM de la terapia y de la duración del tratamiento. La escogencia del agente terapéutico debe escogerse especialmente para cada mujer individual, diferentes regímenes de TRH van a tener efecto similar en algunos tejidos, tales como el esqueleto, pero van a tener efectos diferentes en otros, como el sistema cardiovascular. Por lo tanto es esencial la escogencia de una apropiada TRH para el objetivo deseado. Con los cuidados de selección de los pacientes, los beneficios de la TRH van a sobrepasar a los riesgos.

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