Neurocirugía Hipofisiaria

El uso del microscopio y la intensificación de imágenes ha permitido la microdisección de los tumores y de los lóbulos hipofisiarios. Existen dos vías de abordaje:

1. Transcraneal: Cirugía mayor con alta morbi-mortalidad.
2. Transesfenoidal: (transeptal sublabial – transeptal intranasal.)

Los tumores que no responden a manejo médico podrían manejarse con cirugía. El tratamiento quirúrgico de los microprolactinomas corrige la hiperprolactinemia, previene la recurrencia y preserva la hipófisis en un 60 a 90% de las pacientes; el éxito de la cirugía disminuye al aumentar el volumen tumoral. Los pseudoprolactinomas usualmente asociados con niveles serios de PRL 100 ng/ml son causados por tumores peripituitarios los cuales obstruyen el flujo de dopamina en la pituitaria.

El manejo médico reduce los niveles de PRL pero no disminuye el tamaño tumoral; por esto el tratamiento de elección en los seudoprolactinomas es la cirugía transesfenoidal. Deben considerarse candidatas para este manejo las pacientes con intolerancia a agonistas dopaminérgicos, pacientes que no aceptan terapia a largo plazo y microprolactinomas con PRL alta mayor de 200 ng/ml

La principal ventaja de la cirugía es evitar la medicación por largos periodos y la principal desventaja es la recurrencia tumoral que puede alcanzar hasta el 91%, principalmente en casos de macroadenomas en donde se reportan cifras que van entre un 40 y 80 % de los casos. La tasa de curación quirúrgica es inversamente proporcional al tamaño del tumor y el nivel sérico preoperatorio de la PRL.

Los niveles de más de 200 ng/ml y los tumores de más de 1 cm de diámetro se asocian con tasas de curación marcadamente más bajos y con una mayor incidencia de cierto grado de hipopituitarismo. La tasa de éxito global en diversas series informadas ha variado del 45 al 78%. Esta variabilidad se debe en parte a la heterogeneidad de la experiencia quirúrgica y en parte a la extensión de la remoción del adenoma y del tejido hipofisiario circundante. En el caso de los macroadenomas, la tasa de curación varía del 10 al 40%, la tasa de mortalidad del 0.9% y la tasa de morbilidad severa es del 6.5%.

En el caso de los microadenomas, las tasas de curación son más elevadas, aproximándose al 78%; la de mortalidad es baja, de aproximadamente un 0.2%, con una tasa de morbilidad severa del 0.4%.

Un estudio latinoamericano importante de tratamiento quirúrgico de adenomas hipofisiarios fue el publicado por Becker y realizado en el Hospital del Salvador de Santiago de Chile, con 280 pacientes con tumores de hipófisis; 89% fueron abordados por cirugía transesfenoidal y el restante 11% por vía transcraneal. Se encontraron tumores no secretorios en 169 pacientes (60.4%); prolactinomas en 75 (27.8%); secretores de hormona del crecimiento, 29 (10.4%) y basofilos productores de ACTH 7 (2.5%). Hubo extensión supraselar en 42% de los tumores en mujeres y 71% en los de hombres.

El manejo quirúrgico de prolactinomas corrigió las alteraciones endocrinas en 25 de 29 pacientes (86.2%) y las alteraciones visuales en 18 de 27 pacientes (66.6%).

La principal complicación de la vía transesfenoidal fue diabetes insípida transitoria en 6.8% de las pacientes. Aunque hubo una mortalidad del 2.3% para cirugía transesfenoidal y 5.5% para cirugía transcraneal, concluyeron los autores que la cirugía transesfenoidal es efectiva para el manejo de tumores de la glándula pituitaria.

En otros estudios se ha encontrado en microadenomas, remisión entre 54% -93% y recurrencia entre de 31 a 50%. En macroadenomas las cifras reportadas están entre el 19 a 54% y 4.3 a 91% respectivamente.

Los pseudoprolactinomas, usualmente asociados con niveles de PRL de 100 ng/ml son causados por un tumor perihipofisiario que obstruye el flujo hipotálamo-hipofisiaria de dopamina. El manejo con agonistas dopaminérgicos no produce disminución del tamaño tumoral por lo que debe considerarse a la cirugía transesfenoidal como el tratamiento de elección.

En el enfoque del paciente con verdaderos prolactinomas caracterizados por lesión hipofisiaria y niveles de PRL aumentados (100 ng/ml) el manejo médico es la primera alternativa.

Reigenbaum hizo seguimiento a largo plazo (9.2 años en promedio) en pacientes manejados con cirugía transesfenoidal por adenomas pituitarios. Encontró recurrencia de hiperprolactinemia en 16% de pacientes con procedimiento quirúrgico simple y diagnóstico histológico de prolactinoma si los niveles de PRL eran menores de 5 ng/ml, considerándose este nivel como un buen predictor de curación si se presenta en el primer día del postoperatorio. En este estudio la morbi-mortalidad operatoria fue baja.

Massoud del hospital Notre Dame de Montreal, Canadá en 64 pacientes con microprolactinomas manejados por cirugía transesfenoidal y seguidas a largo plazo (entre 10 a 20 años) encontró: niveles de PRL normales en 90% de las pacientes en el postoperatorio que se mantuvo bajo por 3.3 años durante los cuales permanecieron asintomáticas. Posteriormente, el 43% (25) de pacientes presentaron recaída de la hiperprolactinemia (PRL > 20 ng/ml ). Sin embargo, su evolución varió. 15 mujeres tenían hiperprolactinemia sintomática. El

TAC mostró microadenomas recurrentes en 2 mujeres, las otras 10 pacientes tenían únicamente hiperprolactinemia la cual fue transitoria en la mitad de ellas; 33 pacientes restantes permanecieron normaprolactinémicas y asintomáticas por un período de 12 años. En conclusión: la mayoría de pacientes con recaída tardía de hiperprolactinemia tenía leve hiperprolactinemia funcional y el resto, asintomáticas sin evidencia de recurrencia tumoral.

Podríamos establecer que los resultados tempranos después de cirugía transfenoidal en pacientes con microprolactinomas es excelente con restauración de niveles normales de PRL en aproximadamente 80% de los casos. Sin embargo, la recurrencia es un problema común, la cual ha sido considerada hasta del 40% cuando el seguimiento es a 5 años.

El manejo de macro y microadenomas debe iniciarse con agonistas dopaminérgicos, si el tamaño tumoral es considerable, debe vigilarse cuidadosamente la evolución de la cefalea y el compromiso de campos visuales y si hay mejoría debe ser un estímulo para continuar la terapia. Sin embargo, si después de 3 a 6 semanas no hay evidencia de resolución con el tratamiento médico, éste debe ser abandonado y se debe plantear la cirugía transesfenoidal.

Conviene entonces considerar: a) En pseudoprolactinomas: cirugía transesfenoidal; b) en microadenomas: tratamiento médico con agonistas dopaminérgicos; c) en macroprolactinomas: prueba de agonistas dopaminérgicos.

Las pacientes con prueba terapéutica para macroadenomas deben tener un cuidadoso seguimiento clínico y valorar niveles de PRL 2 veces a la semana. Si hay mejoría, puede hacerse control de imágenes a las seis semanas. Si no hay mejoría de síntomas, debe realizarse TAC tempranamente a las 3 semanas y si se confirma que no ha disminuido el volumen tumoral, debe pensarse en cirugía.

En verdaderos prolactinomas, la cirugía es restringida a pacientes que con manejo médico no disminuyen el tamaño tumoral ni niveles de PRL o en pacientes que presentan verdadera intolerancia a esas drogas (casos raros)

En resumen, la cirugía transesfenoidal queda reservada para seudoprolactinomas y para pacientes quienes tienen verdaderos prolactinomas los cuales tienen resistencia a la terapia médica con agonistas dopaminérgicos o en los pocos casos en que hay verdadera intolerancia a estos medicamentos.

Radioterapia

Las técnicas de tratamiento empleadas son: radioterapia convencional, con haz de protones, partículas alfa e implantación de itrio-90 u oro radioactivo.

La radioterapia convencional se indica como coadyuvante del tratamiento quirúrgico con resección incompleta de un tumor supraselar, también en pacientes con tumores extensos para control de síntomas y en quienes la fertilidad no es prioritaria, además de tener un alto riesgo quirúrgico. La radioterapia convencional adicionada a bromocriptina representa una buena alternativa en el manejo de pacientes con macroadenomas. La terapia con agonistas dopaminérgicos debe continuase después de la radioterapia pero progresivamente se puede reducir y eventualmente suspender cuando los niveles de PRL permanecen normales al suspender el tratamiento.

Las complicaciones de la radioterapia convencional incluyen panhipopituitarismo, lesión del nervio óptico, mayor incidencia de sarcomas y radiación de áreas corticales cerebrales.

La dosis máxima de radiación tolerada por estructuras normales perihipofisiarias es de 4.500 cGy. Se recomienda dar sesiones individuales que no excedan 180 cGy por día con un total de 25 fracciones durante 5 semanas

Con seguimiento a largo plazo se ha encontrado disminución gradual de los niveles de PRL por lo que se puede reducir progresivamente los agonistas dopaminérgicos y eventualmente suspenderlos. En el 50% de pacientes se encontró normalización de niveles de PRL suspendiendo los agonistas dopaminérgicos por 8 años.

Después de radioterapia la deficiencia hormonal aparece en un período de 2 años, sin embargo, la deficiencia de gonadotropinas, hormonas más comúnmente afectadas, ocurre en 23% de pacientes después de ocho años y aproximadamente en el 50% de pacientes en 10 años; la deficiencia de TSH y ACTH no es común y ocurre tardíamente (después de 10 años).

En pacientes con microadenomas, no está indicada la radioterapia y el manejo médico es suficiente.

Con la radioterapia convencional se utiliza un acelerador linear y se aporta una dosis de 3.500 a 5.000 rads en 25 fracciones durante un lapso de 35 días. La dosis depende del volumen del tumor.

La principal desventaja de la radioterapia convencional es que los resultados pueden tardar años en ponerse de manifiesto. Aun más, sólo en aproximadamente una tercera parte de las pacientes los niveles de la prolactina se normalizan en 3 a 13 años. Se produce cierto grado de hipopituitarismo en la mayoría de las pacientes, que aumenta con cada año que pasa después de la radioterapia. Por tanto, rara vez se emplea radioterapia como tratamiento primario de los prolactinomas, pero tienen un papel adyuvante o alternativo cuando otras formas de tratamiento han fracasado o están contraindicadas.

Embarazo y Prolactinoma

Puede producirse el crecimiento tumoral sintomático durante el embarazo y en el caso de los microadenomas ocurre en menos del 1% de los casos.

Los informes iniciales de que el 25% de las pacientes con macroadenomas tenían un crecimiento tumoral sintomático durante el embarazo fueron resultado de la inducción del embarazo con gonadotrofinas intramusculares en tanto cuando se emplea bromocriptina para inducir el embarazo, se produce el crecimiento tumoral sintomático en menos del 5% de las pacientes con macroadenomas y es más probable que ocurra en las pacientes con extensión supraselar previa al tratamiento. Puede observarse una incidencia mucho menor de crecimiento tumoral sintomático en las pacientes pretratadas con bromocriptina porque se produce una disminución del tumor, con lo cual queda espacio para la reexpansión, bajo la influencia de los niveles en aumento de estradiol.

En las pacientes con microadenomas, se suspende la bromocriptina al comienzo del embarazo porque el riesgo de crecimiento tumoral es bajo, en las pacientes con macroadenomas, en especial aquéllas con una extensión supraselar pretratamiento, puede suspenderse la bromocriptina y procederse a la observación clínica de seguimiento o puede continuarse con la bromocriptina a lo largo de todo el embarazo, en general, el embarazo no es deletéreo para la hipófisis.

Durante el embarazo, la monitorización por medio de mediciones seriadas del nivel sérico de PRL, exámenes de campos visuales, o TAC no es útil. Generalmente, si se produce el crecimiento sintomático, por lo común es rápido. Por tanto, se aconseja que las pacientes sean evaluadas clínicamente cada 2 meses o de inmediato si se producen cefaleas, visión doble o pérdida de la visión periférica de novo. La determinación macroscópica de los campos visuales en el consultorio puede ser una buena medida cuando hay síntomas que indican crecimiento hipofisiario. Si la paciente está clínicamente estable, no es necesario ningún otro control.

Si se produce crecimiento tumoral sintomático y la paciente está cerca del término, con una madurez pulmonar fetal documentada, el tratamiento de elección consiste en la inducción del parto y el parto vaginal. Si el feto está inmaduro, la reinstauración del uso de bromocriptina, invariablemente da como resultado la remisión de los síntomas, en casos extremos y de ser necesario, puede realizarse la resección transesfenoidal de un adenoma durante el segundo trimestre. Se ha descrito utilidad en el uso de dexametasona con altas dosis, en casos de crecimiento muy rápido del adenoma y la hipófisis, con altas dosis de bromocriptina.

La paciente puede amamantar a su hijo sin el temor del crecimiento tumoral. Los estudios de seguimiento han demostrado que el 10 al 20% de las mujeres tienen menstruaciones regulares y niveles de prolactina normales o levemente aumentados después de un embarazo inducido con bromocriptina.

No se ha demostrado que la bromocriptina sea teratógena o que se asocie con problemas en el parto o con anormalidades congénitas en los niños. En un estudio multicéntrico de 64 niños el desarrollo psicológico fue normal y los niños incluso fueron precoces, con buen rendimiento escolar. Por tanto el consenso global es que el embarazo es seguro en las mujeres con hiperprolactinemia, incluso en aquéllas con prolactinomas grandes. La bromocriptina es un fármaco seguro para inducir el embarazo y, es necesario para tratar o prevenir el crecimiento tumoral sintomático. No se han estudiado ampliamente los agonistas de la dopamina de generación más reciente en esta situación.

Lecturas Recomendadas

1. Josimovich JB. Placental Lactogen and Pituitary Prolactin. In Fuchs F, Koppler A eds Endocrinology of Pregnancy. Harpes and Row Publisher 1983; 144-160.
2. Tucker HA. Lactation and its hormonal control. In Knobil E. and Neill, J (eds). The physiology of Reproduction. Raven Press. New York. 1994; 1065-1098.
3. Bole-Feysot c, Goffin V, Edery M et al. Prolactin (PRL) and its receptor: actions, signal transduction pathways and phenotypes observed in PRL receptor knockout mice. Endocrine Rev 1998; 19: 225-268.
4. Espinós G JJ, Calaf A J. Prolactina, hiperprolactinemia y prolactinoma. En Endocrinología Reproductiva e Infertilidad. Gómez G ed. Editorial Catorze. Cali 1999; 245-264.
5. Metka M, Holtzer G, Raiman H et al. The role of prolactin in the menopause. Maturitas 1995; 20: 151-4.
6. Katz E, Adashi EY. Prolactinemic Disorders. Clin Obstet Gynecol 1990; 33: 622-39.
7. Yazigi RA, Quintero CH, Salameh WA. Prolactin disorders. Fertil Steril 1997; 67: 215-25.
8. Molith ME. Pathologic Hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clinics North Am 1992; 21(4): 887-901.
9. Keye TB. Hyperprolactinemia: causes, consequences and treatment options. Post graduate Medicine 1996; 99(5): 265.
10. Blackwell RE Hyperprolactinemia: Evaluation and managment. Endocrinol and Metab Clin North Am. 1992; 21(1): 105.
11. Hyperperprolactinemia. A review. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 129, supp 1: 27-33.
12. Becker P. et al. Rev Med Chilena 1994; 122(7): 769-76.
13. Reigembaun et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(5): 1711-9