Ginecología Endocrina, Prolactina y Prolactinomas

Una visión global

Gustavo Gómez T.*, Guadalupe Posada E.**, Carlos Mario Martinez***
* Profesor Titular, Departamento de Obstetricia y Ginecología. Universidad del Valle. Unidad de Medicina Reproductiva, CMI E-mail: gusgomez@mafalda.univalle.edu.co
** Residente rotante. Servicio de Endocrinología e Infertilidad, Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín
*** Residente rotante. Servicio de Endocrinología Ginecológica e Infertilidad, Universidad del Cauca, Popayán.

Resumen

La Prolactina es una hormona que está íntimamente ligada al eje gonadal y por lo tanto a la vida reproductiva de la mujer. Su regulación a través de dopamina, está relacionada con las gonadotropinas. Por lo tanto la hiperprolactinemia desde el punto de vista clínico se manifiesta con trastornos del ciclo, amenorrea e infertilidad. Por otra parte el prolactinoma, es la expresión final de la hiperplasia de las células lactotropas productoras de PRL en la hipófisis debido a la falla del mecanismo inhibitorio a través del cual se regula. El manejo del prolactinoma ha evolucionado de la cirugía transesfenoidal hasta el tratamiento médico con sustancias cada vez más efectivas y con menos efectos secundarios. La relación con el eje hipotálamo _ hipófisis ovario, los mecanismos de acción hormonal, la historia natural del prolactinoma, el diagnóstico y el manejo de la hiperprolactinemia y los micro y macro prolactinomas se revisan con detalle.

Palabras clave: Prolactina, dopamina, gonadotropinas, amenorrea, infertilidad.

Summary

Prolactin (PRL), a hypophiseal hormone is related to the gonadal axis and the reproductive life of women. Regulation of prolactin is through the inhibitory action of a neurotransmitter, dopamine. Its relationship with gonadotropins is made through the action of dopamine and other substances as endorphins, vasoactive intestinal peptide, VIP, gamma butyric acid (GABA) and TRH. Hyperprolactinemia from a clinic point of view is present with menstrual cycle disturbances, amenorrhea, and infertility.

Otherwise, prolactinomas are the highest expression of the hyperplasia of lactotropes, the cells that secrete prolactin at the pituitary when the inhibitory of dopamine fails. Management of prolactinomas has changed from transsphenoidal microsugery to medical pharmacological treatment with the availability of new drugs more effective and with less secondary reactions. Relationship with the hypothalamus, hypophisis, ovarian axis, the hormone mechanisms of actions; the natural history of prolactinoma, the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia and micro and macroprolactinomas are deeply discussed.

Key words: Prolactin, dopamine, gonadotropins, amenorrhea, infertility.

Química y metabolismo de la prolactina

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica constituida por 198 aminoácidos, con una leucina NH2 terminal, tres puentes disulfuro y un peso molecular de 22.500 daltons. Sintetizada por los lactotropos en el lóbulo anterior de la hipófisis, la placenta, otras áreas del cerebro y, en forma ocasional, en ciertos tejidos malignos. Las células productoras de PRL son fácilmente distinguibles por inmunohistoquímica y a la microscopía electrónica, son alargadas y con gránulos densos.

La PRL se halla en la sangre, en el líquido amniótico, la leche, el líquido cefalorraquídeo, el folicular ovárico y el líquido seminal.

Se encuentra prolactina en la sangre del feto humano hacia la semana 12 y su nivel aumenta en forma marcada a partir de la semana 25 hasta el término. Disminuye a los niveles prepuberales hacia el segundo mes de vida.

Durante la pubertad, los niveles séricos de la hormona aumentan en las niñas en asociación con el aumento del estradiol. Por tanto, las mujeres tienen niveles más elevados que los hombres. Durante el ciclo menstrual, los niveles más elevados son en fase ovulatoria y lútea. En el embarazo, los niveles séricos de prolactina aumentan desde el primer mes de la gestación hasta el término, en paralelo con el aumento del estradiol sérico y la hiperplasia continua de los lactotropos del lóbulo anterior de la hipófisis. Durante el embarazo y la lactancia, el contenido de PRL puede aumentar 10 a 20 veces y los lactotropos pueden corresponder al 70% de las células en la glándula. La hipófisis en el embarazo avanzado aumenta dos veces su tamaño normal, debido a hiperplasia e hipertrofia de lactotropos, con gran actividad secretora. Los niveles de prolactina caen después del parto, retornando a la línea de base aproximadamente en 3 semanas en las mujeres no lactantes; en las mujeres lactantes disminuyen en un lapso de 3 meses a un año. La hiperplasia de los lactotropos desaparece varios meses después del parto.

Estructura:

La hormona circula en formas heterogéneas: La prolactina pequeña (Little PRL) con un peso molecular: 22,500 daltons, corresponde alrededor del 80% del total de PRL inmunoreactiva. Hormona monomérica no glucosilada con tasa de unión con el receptor, bioactividad e inmunoactividad total elevadas. La prolactina grande (big PRL) con un peso molecular de 50.000 daltons. La prolactina muy grande (big-big PRL) con peso molecular > 100.000 daltons. Su ocurrencia es al parecer familiar.

Hay además una forma de prolactina glicosilada (PRL nativa) con un peso molecular de 25.000 daltons

Estas formas se han encontrado en estados normales e hiperprolactinémicos. Esta heterogeneidad de la PRL circulante puede ser la responsable de la discrepancia que existe en pacientes con niveles altos de PRL por RIA, con ciclos menstruales normales y sin galactorrea.

Las formas grande y muy grande, parecen tener menor capacidad de unión con los receptores. Las pacientes con hiperprolactinemia compuesta sobre todo por la PRL grande, y muy grande tienen una fertilidad normal.

La prolactina circulante se mide por radioinmunoensayo sensible. Hay una excelente correlación entre el radioinmunoensayo y el bioensayo de la forma monomérica biológicamente activa usual. Los cambios del tamaño (macroprolactinemia) o de la glicosilación de la forma monomérica dan como resultado una mala correlación entre el radioinmunoensayo y el bioensayo. Esto puede llevar a una discrepancia entre los hallazgos clínicos y los resultados del radioinmunoensayo. Una mujer puede tener niveles séricos marcadamente elevados de prolactina y aun así continuar menstruando de forma normal.

La PRL guarda alta homología estructural con la hormona del crecimiento (HGH) y la hormona lactógeno placentaria (HPL). Se cree que el gen de la PRL localizado en el cromosoma 6 humano se derivó de un gen precursor común somatomamotrófico ( hGH-hPRL-hPL) hace unos 300 millones de años.

Las variaciones de las formas circulantes de la prolactina y de su secreción episódica durante todo el día dan como resultado un espectro de niveles séricos que tienen una distribución polimodal en la población normal. Si no se toma en cuenta la distribución no gaussiana, pueden hallarse niveles séricos elevados de prolactina en el 5 al 8% de las mujeres, lo cual da como resultado el sobrediagnóstico. No hay acuerdo sobre cual es el nivel superior normal de la hormona. Las discrepancias entre los laboratorios se han debido a diferencias no sólo de la interpretación sino también de los métodos de ensayo.

Niveles Aceptados :

500mU/L = 25 ng/ ml = microg/l
valor normal por RIA : <= 25ng/ml

Cuando los niveles de PRL resultan discretamente elevados (menos del doble) se prefiere repetir su análisis en dos o tres muestras tomadas con un intervalo de 20 a 30 minutos y procesadas por separado. Esto permite no solo obtener un promedio (equivalente a un “pool”) sino también evaluar su variabilidad pulsátil en el sujeto.

Comparando niveles básales de PRL, en pacientes con hiperprolactinemia (HPRL) funcional, microadenomas y macroadenomas se han encontrado diferencias significativas. No así al comparar macrodenomas con y sin extensión supraselar.

Regulación de la secreción de prolactina

Síntesis y liberación

La PRL es sintetizada y secretada por los lactotropos en el ala lateral posterior de la adenohipófisis. Estos constituyen hasta el 40-50% de las células del lóbulo anterior de la hipófisis. La transcripción del gen de la prolactina da como resultado la producción de RNA mensajero, y luego es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso como un péptido precursor más grande. Luego es clivada y almacenada en gránulos. Hay pools de depósito como pools de PRL neosintetizada.

Los lactotropos contienen iones de calcio. Ciertos cambios en la membrana celular dan como resultado el aumento del calcio ionizado libre dentro de las células, lo cual activa la exocitosis, dando como resultado la expulsión de los gránulos de PRL. Este mecanismo puede explicar la secreción deficiente de PRL que se produce en el seudohipoparatiroidismo y la liberación aumentada de PRL que se asocia con el bloqueador de los canales del calcio, verapamilo.

Hay una secreción continua de PRL, a la cual se superpone una secreción episódica, pulsátil (cada 8-10 minutos) durante todo el día, y más marcada durante el sueño y luego de la ingestión de alimentos. El nivel sérico aumentado de PRL durante el sueño puede no disminuir inmediatamente al despertar, y por tanto el nivel antes de las 8 a.m. puede ser un 20% más elevado que más tarde durante el día (alcanzando el máximo entre las 3 y las 5 a.m. y disminuye a la hora de levantarse). Puede ser necesario medir la PRL sérica en tres momentos diferentes para obtener una lectura confiable; los mejores resultados se obtienen cuando el paciente está en ayunas por la mañana. La vida media sérica de la PRL es de 10 minutos.

Control de la secreción de prolactina

Es complejo e involucra factores inhibidores así como estimuladores. Están involucrados el sistema endocrino clásico y los sistemas paracrino (liberado localmente desde una célula para actuar sobre otra) y autocrino (que actúa sobre la célula de la cual proviene). En esta compleja interacción participan diversos neurotransmisores, hormonas peptídicas y hormonas esteroides. El sistema de control endocrino es el que se comprende mejor.

A. Inhibidores de la PRL

1. Dopamina: Es secretada hacia los vasos portales. Tiene receptores de alta afinidad en los lactotropos. Aquí la dopamina inhibe la transcripción del gen de la PRL al disminuir la actividad de la adenilciclasa.
2. El GABA: tiene actividad de factor inhibidor de PRL (PIF). Hay neuronas GABA-érgicas en la eminencia media y receptores del GABA en el lóbulo anterior de la hipófisis. Parece que sólo sus niveles por encima de los fisiológicos inhiben la PRL.
3. El péptido asociado a la hormona liberadora de gonadotrofinas (GAP). es un polipéptido de 56 aminoácidos, el cual es la porción carboxi-terminal de la proteína precursora de la GnRH. Los 10 aminoácidos la porción amino-terminal corresponden a la GnRH. El GAP tiene actividad inhibidora de la PRL, así como estimuladora de las gonadotrofinas, y se halla en el hipotálamo y en la placenta humanos.

B. Liberadores de la PRL

Hay sustancias que pueden actuar directamente sobre la pituitaria, y bloquean la inhibición dopaminérgica o indirectamente por depleción de niveles hipotálamicos. Su evidencia se puede notar por la secreción episódica conocida de PRL y su respuesta a diversos estímulos fisiológicos.

Estos incluyen la succión, el estrés, el sueño, la alimentación, el dolor y la hipoglicemia. Todos están mediados por centros cerebrales superiores. La succión es un estímulo potente que da como resultado un marcado aumento de la PRL sérica en 5 minutos. Los cambios de la secreción hipotalámica de la dopamina no son suficientes para mediar esta respuesta. Esto sugiere la presencia de uno o varios factores liberadores (PRF) que puede incluir varios péptidos:

• hormona liberadora de la tirotropina (TRH). Responsable del aumento de la PRL en el hipotiroidismo primario,
• péptido intestinal vasoactivo (VIP)
• oxitocina
• angiotensina II.

Se han identificado además mediación de neurotransmisores en la liberación de la PRL:

• serotonina
• opioides endógenos
• histamina
• neurotensina y sustancia P.

Control por retroalimentación de asa corta (autorregulación).

Dado que la liberación de la PRL no está regulada por señales de retroalimentación negativa desde los sitios blanco periféricos, la retroalimentación de asa corta, que opera por medio de la regulación hipotalámica (a través del flujo retrógrado de la PRL), tiene gran importancia fisiológica.

Control autocrino y paracrino de la liberación de la PRL.

• glucocorticoides
• vitamina D
• estrógenos: principal regulador periférico de la secreción de PRL que estimula directamente su producción.
• progesterona.

La acción de la histamina a través de los receptores H1 puede estimular la secreción de PRL, mientras que su acción a través de los receptores H2 puede inhibir la secreción de PRL, lo cual puede explicar la mayor secreción de PRL observada con el uso de fármacos antagonistas H2(antagonista de los receptores H2 de la histamina.)

Acciones de la Prolactina

Se han descrito numerosas funciones. Se tendrán en cuenta aquellas que tienen importancia en reproducción.

Glándula mamaria y Lactancia

El principal papel de la PRL en el ser humano adulto es lactogénico. En combinación con el estradiol y la progesterona ( y con

la insulina, la tiroxina y el cortisol), la PRL prepara las mamas para iniciar y mantener la lactancia por medio de la estimulación del desarrollo de los alvéolos. El lactógeno placentario incrementa este efecto.

La PRL estimula la formación y la secreción de las proteínas de la leche caseína y lactalbúmina, e incrementa tanto la secreción de ácidos grasos y glucosa como el volumen de la leche secretada.

No se sabe su papel fisiológico en el hombre adulto.

Trastornos de la secreción de PRL

A. Hiposecreción: La deficiencia congénita en la secreción de PRL es muy rara y demuestra la importancia de esta hormona en procesos fisiológicos normales. El desarrollo puberal es incompleto y los ciclos menstruales anormales. No hay lactancia posparto. El ejemplo clásico de la disminución de secreción de PRL es el infarto post-parto de la hipófisis (Síndrome de Sheehan).

B. Hipersecreción: (diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia).

La hiperprolactinemia es un resultado de laboratorio, no un diagnóstico. Se define como un nivel sérico persistentemente elevado de PRL en una mujer no embarazada y no lactante, o en un niño o en un hombre.

* Hiperprolactinemia transitoria: Puede ser resultado de estímulos no específicos como el ejercicio anaeróbico, la estimulación de los pezones, el coito, el estrés emocional, la hipoglicemia, la alimentación, la anestesia y el estrés quirúrgico entre otros.

* Hiperprolactinemia crónica: En ausencia de embarazo o de lactancia post-parto, es patológica. A continuación se enumerarán las causas principales de hiperprolactinemia:

1. Fisiológica

• embarazo
• lactancia

2. Farmacológica

a. psicotrópicas: fenotiazinas, butirofenonas, antidepresivos tricíclicos, anfetaminas, alucinógenos.
b. antihipertensivos: alfametil-dopa, reserpina, bloqueadores del canal del calcio.
c. antagonistas de la dopamina gastrointestinal: metoclopramida, domperidona, cimetidina.
d. contraceptivos orales: Estrógenos en altas dosis.
e. anestésicos
f. abuso de cocaína.
g. narcóticos.
h. agentes bloqueantes de los receptores de la dopamina: fenotiazinas, haloperidol, metoclopramida, domperidona, sulpirida
i. bloqueador de la recaptación de la dopamina: nomifensina
j. agentes que depletan la dopamina del SNC: reserpina alfa- metildopa Inhibidor de la monoaminooxidasa.
k. ihibición del recambio de la dopamina: opiáceos.
l. estimulación del sistema serotoninérgico: anfetamina y alucinógenos.
m. antagonistas de los receptores H2 de la histamina: cimetidina.

3. Trastornos supraselares:

a.  infiltrado: sarcoidosis, TBC, histiocitosis X,
b.  masa: craneofaringioma, glioma, germinoma, hamartoma, metástasis, absceso, aneurisma.
c.  irradiación previa del cráneo.
d.  epilepsia del lóbulo temporal.

4. Hipofisiaria

a.  prolactinomas: micro-macroadenomas.
b.  adenomas no lactotrópicos (acromegalia)
c.  masa intraselar (pseudoprolactinoma)
d.  otros tumores hipofisiarios

5. Enfermedades endocrina

a.  hipotiroidismo primario.
b.  síndrome de Ovario Androgénico SOA
c.  enfermedad de Cushing.

6. Enfermedades sistémicas

a.  insuficiencia renal crónica
b.  cirrosis, encefalopatía hepática
c.  secreción ectópica: quiste dermoide, CA broncogénico.

7. Neurogénicos

a.  quemaduras
b.  toracotomías
c.  herpes zoster
d.  cicatrices torácicas.

8. Idiopáticas

En la mayoría de los pacientes los primeros diagnósticos a descartar incluyen: embarazo, lactancia, ingestión de medicamentos e hipotiroidismo. Los tumores de la hipófisis corresponden a una causa importante de hiperprolactinemia, los que producen secreción de PRL pueden corresponder a más del 70% de todos los tumores hipofisiarios.

Prolactinomas

El prolactinoma, adenoma secretor de prolactina, es la neoplasia benigna que ocurre en el 80% de todos los tumores pituitarios. Es la anormalidad hipofisiaria primaria más comúnmente observada en la práctica clínica. Se halla hiperprolactinemia en 10 a 15% de las mujeres no embarazadas con amenorrea secundaria y en el 1 a 5% de los hombres adultos con disminución de la libido o impotencia.

Tumores secretores de PRL son los adenomas pituitarios más comunes en humanos (representan el 40% de todos los adenomas pituitarios). Los niveles de PRL generalmente se encuentran por encima de 100 ng/ml.

Seudoprolactinomas: corresponden a una masa no secretante de PRL, asociada con una hiperprolactinemia leve. Usualmente bloquea los axones tuberoinfundibulares dopaminérgicos que controlan la secreción de PRL

Prevalencia

Se hallan prolactinomas en el 6 al 11% de los casos de necropsia, cuando estos adenomas incidentales se identifican en forma específica por medio de pruebas inmunohistoquímicas

Se dividen en microadenomas: tumores menores de 1cm y macroadenomas tumores mayores de 1cm (se tomó en forma arbitraria).

El hallazgo de macroadenomas en necropsias de rutina es un suceso raro. Por tanto, los macroadenomas se presentan en vida como resultado de los síntomas clínicos, mientras que la gran mayoría de los microprolactinomas son asintomáticos. Los microprolactinomas clínicamente diagnosticados son mucho más comunes en las mujeres, y rara vez están asociados con hipopituitarismo o disfunción del SNC. Los macroadenomas, cuando se presentan, son más frecuentes en los hombres y siempre causan disminución de la libido, cefalea y alteraciones en los campos visuales o panhipopituitarismo. Frecuentemente se vuelven localmente invasivos o crecen lo suficiente para producir efecto de masa.

Evolución Natural

Ahora se reconoce que la gran mayoría de los microadenomas no progresan a macroprolactinomas. El hallazgo posmortem de microprolactinomas en el 6 al 10% de la población indica esta evolución natural. Las observaciones clínicas son compatibles con este hallazgo, ya que los microadenomas secretores de PRL son comunes en las mujeres jóvenes, mientras que los macroadenomas secretores de PRL son raros en las mujeres de edad avanzada. Por tanto, la transformación de un microadenoma en macroadenoma es rara y la evolución natural de los microadenomas secretores de PRL es estable y benigna. En casos raros, algunos prolactinomas aumentan de tamaño en forma progresiva; sin embargo, en la actualidad no puede identificarse a estas pacientes en una situación de riesgo.

La evolución natural tanto de los microprolactinomas como de la hiperprolactinemia (HPRL) es benigna y estable, pero la de la HPRL puede ser incluso mejor.

Inicialmente se temía que el embarazo tuviera un efecto adverso sobre un prolactinoma subyacente. Ahora está claro que puede producirse un embarazo espontáneo en las mujeres hiperprolactinémicas, además en hasta una tercera parte de los casos pueden normalizarse los niveles séricos de la PRL sin la reaparición de los síntomas luego del embarazo. Posiblemente el crecimiento normal de la hipófisis durante la gestación, hace que la irrigación del tumor no llegue al centro del mismo y se produce necrosis de la masa.

Parece que la evolución natural de los microadenomas secretores de PRL consiste en la progresión a un tumor más grande en menos del 5% de los casos, mientras que en por lo menos el 10% de las pacientes el tumor puede remitir en forma espontánea sin ningún tratamiento. Todavía no se sabe si el tratamiento con un agonista de la dopamina mejora esta evolución natural.

De acuerdo con la evolución natural de la HPRL, en aproximadamente el 10% de las mujeres se observará la progresión radiológica asintomática a un microadenoma, en ninguna se observará la progresión a un macroadenomas y en aproximadamente el 30% se producirá la normalización de los síntomas y de los niveles séricos de PRL con tratamiento o sin él.

La evolución natural de los macroadenomas secretores de PRL no tratados no se conoce, ya que no se ha estudiado ninguna intervención terapéutica. Hay una mala correlación entre los cambios observados en el TAC y los cambios del nivel de PRL sérica. Por tanto, no pueden usarse los niveles elevados como una indicación de agrandamiento tumoral, y la PRL sérica no puede sustituir a la evaluación radiológica.

Etiología

Cuando se evalúan en forma masiva mujeres con cambios menstruales se halla el 15 al 30% hiperprolactinemia, muy probablemente por un microadenoma. Cuando se evalúa de forma masiva a los hombres con disminución de la libido o impotencia, la incidencia de hiperprolactinemia es del 1 al 5% principalmente por macroprolactinomas.

Por tanto, la mayoría de las mujeres hiperprolactinémicas tienen una silla turca normal o evidencias de un microadenoma, mientras que la mayoría de los hombres tienen un macroprolactinoma con cambios imagenológicos de la silla.

No se conoce su verdadera etiología. Se han propuesto diferentes mecanismos.

A. estrógenos: Las mujeres con prolactinomas sintomáticos con frecuencia se presentan luego de la suspensión de un anticonceptivo oral o después de un embarazo. En retrospectiva, muchas de estas mujeres fueron tratadas con anticonceptivos orales debido a cierta irregularidad menstrual. Los estrógenos estimulan la actividad mitótica en los lactotropos. Durante un embarazo normal hay hiperplasia de los lactotropos y puede producirse el crecimiento sintomático de un prolactinoma preexistente.

Pero en los estudios de hipófisis obtenidas por medio de necropsia de mujeres embarazadas se ha hallado que los adenomas secretores de PRL no son más numerosos ni más grandes que los encontrados en las mujeres no grávidas o en los hombres. Además se ha demostrado que no hay mayor riesgo de prolactinoma con el uso de anticonceptivos orales. Además en las mujeres que tienen prolactinoma no se asocia con ningún deterioro del estado clínico o evidencia de crecimiento tumoral. Esto también es válido en el caso de reposición de estrógenos.

B. disfunción hipotalámica: Se ha postulado que la disminución de la inhibición hipotalámica o el aumento de la estimulación, o ambas cosas, pueden inducir la formación de un prolactinoma. Esto ha sido especulativo con pocas evidencias en el ser humano.

C. irrigación anormal: En la situación normal, los capilares del lóbulo anterior de la hipófisis provienen sólo del sistema venoso porta del hipotálamo y normalmente no reciben sangre arterial directa. Schechter y col. (1988) hallaron arterias en 13 de 16 prolactinomas, pero no en las hipófisis control. No se ha establecido si este es un suceso primario o si es secundario al adenoma en formación. Esto permite que una región del lóbulo anterior de la hipófisis reciba sangre arterial y escape así a la inhibición dopaminérgica hipotalámica. Esto puede predisponer a la hiperplasia de los lactotropos y posiblemente a la formación de un adenoma. Esta observación puede explicar el por qué en los pacientes con un prolactinoma no hay respuesta al aumento de la secreción hipotalámica de la dopamina, pero la secreción de prolactina es suprimida por un agonista de la dopamina que está presente en la sangre sistémica. El papel de las arteriogénesis en la producción primaria de los prolactinomas humanos continúa siendo especulativo.

Patología

Los prolactinomas tienen 3 patrones histológicos: papilar, difuso y en bandas de células adenomatosas separadas por tejido conectivo hialino. Se produce fibrosis, especialmente perivascular, en todas las formas. En el 12% hay calcificaciones.

La mayoría son lesiones solitarias, pero pueden producirse tumores múltiples. La invasión local de la duramadre y el hueso es común. No hay relación entre la invasión local y el tamaño del adenoma. La invasión no es indicativa de un proceso maligno. Los aspectos malignos que incluyen el pleomorfismo celular, la actividad mitótica y la atípia nuclear no se aplican a los prolactinomas. El diagnóstico de carcinoma es raro y sólo puede hacerse si hay metástasis alejadas. El prolactinoma invasor es un tipo de lesión compresiva que está bien encapsulada, si bien algunos casos se caracterizan por una extensa penetración capsular y el compromiso de la duramadre, el seno cavernoso y el tejido óseo.

Mecanismos de la hipofunción gonadal resultante de la hipersecreción de prolactina

Casi siempre se produce cierto grado de disfunción gonadal en la mujer adulta en edad reproductora con hiperprolactinemia.

1. La función ovárica normal depende de la secreción pulsátil normal de LH y FSH, y su secreción ocurre en respuesta a la elevación pulsátil de GnRH desde el hipotálamo. Cualquier anormalidad de la secreción de GnRH puede dar como resultado cierto grado de anormalidad de la función ovárica.

En el ser humano, la infusión de dopamina da como resultado la disminución de la frecuencia de los pulsos de LH. La hiperprolactinemia actúa a nivel hipotalámico aumentando el recambio de la dopamina, lo cual lleva a la inhibición de la secreción de GnRH/LH. Los cambios de la amplitud, y en especial de la frecuencia, de los pulsos de la LH sugieren que esto está mediado por cambios de la secreción de GnRH. La respuesta sérica normal de la LH y la FSH a la GnRH administrada en forma exógena a las mujeres hiperprolactinémicas indica que la función de los gonadotropos es normal, e incluso implica que la secreción anormal es secundaria a la liberación anormal de GnRH. La remoción quirúrgica de los microadenomas secretores de PRL se asocia con el aumento del número de pulsos de la LH antes de que se produzca algún aumento del estradiol. Esto sugiere que la alteración de los pulsos de la LH está relacionada con un efecto central de la hiperprolactinemia.

2. Otro mecanismo puede ser un aumento del tono opioide en el hipotálamo. Los opioides actúan a nivel de la eminencia media, disminuyen la secreción de la GnRH y por tanto la liberación pulsátil normal de LH y FSH, posiblemente por la modificación de la secreción de dopamina. En la hiperprolactinemia, los antagonistas de los receptores opioides se han asociado con el retorno de la secreción de LH y FSH, supuestamente como resultado de la normalización de la secreción pulsátil de GnRH. La secreción alterada de GnRH es la causa de la función reproductora anormal en las mujeres con hiperprolactinemia. Su comprobación no ha sido satisfactoria.

3.Un gran tumor hipofisiario secretor de PRL puede interferir en forma directa con la función de los gonadotropos, por otra parte, la hiperprolactinemia no tienen ningún efecto directo sobre la secreción de gonadotrofina; luego de la disminución del macroadenoma por medio de un agonista de la dopamina, en general la secreción de LH y FSH se normaliza.

4. La HPRL puede además inhibir la secreción de estrógenos a nivel folicular y los defectos de la fase lútea observados en esta condición se han atribuido a la acción directa de la PRL sobre la esteroidogénesis de las células luteínicas

5. El descubrimiento del GAP, péptido asociado a la GnRH, precursor de ésta, es un potente inhibidor de prolactina. El aumento de los opiodes disminuyen el GAP lo cual lleva a una disminución de LH y un aumento de PRL. Lo anterior se puede realizar a través de disminución de dopamina en una acción de doble vía.

Aspectos clínicos de la Hiperprolactinemia y el Prolactinoma

Ocurre más comúnmente en las mujeres de edad reproductiva, sus manifestaciones clínicas corresponden a las ocasionadas por la hiperprolactinemia más las resultantes del efecto de masa.

Se acompaña de alguna forma de disfunción menstrual

En general, cuanto mayor es el grado de hiperprolactinemia, mayor es la cantidad de anormalidades menstruales. Cuando se llega a un nivel de PRL cuatro veces por encima de lo normal, en general se produce amenorrea. Cuanto mayor es el grado de HPRL, mayor es la probabilidad de que haya un prolactinoma subyacente y mayor en su tamaño. En contraste, el grado de hiperprolactinemia no tiene relación con la presencia o la severidad de la galactorrea.

Inicialmente el primer cambio del ciclo menstrual sería sutil, con una fase lútea inadecuada en una mujer que por otra parte parece tener ciclos ovulatorios normales, si bien pueden estar acortados. El siguiente cambio puede ser la desaparición de la ovulación, lo cual da como resultado un estado anovulatorio estrogenizado, acompañado por infertilidad, polimenorrea u oligomenorrea. Entonces, la alteración progresiva de la secreción de las gonadotrofinas da como resultado un estado hipoestrogenizado, con amenorrea, infertilidad, dispareunia y, a largo plazo, osteoporosis. La progresión a través de estas diversas fases puede observarse en la mujer cuya HPRL se normalizó con un agonista de la dopamina que luego fue suspendido.

En el grupo de aquellas mujeres con amenorrea de más de 6 meses, la prevalencia de HPRL aumenta a un 25-50% y si se acompaña de galactorrea, a más de un 70%, sinembargo, aproximadamente una cuarta parte de las pacientes con HPRL funcional no tienen galactorrea. En pacientes con oligomenorreas, anovulación o fase lútea inadecuada, el hallazgo de HPRL es frecuente. También se encuentra asociada a un 30-40% de los casos de ovario androgénico.

Galactorrea

Es el signo o síntoma sugestivo de hiperprolactinemia. No hay correlación entre la presencia o el grado de galactorrea y el grado de hiperprolactinemia. En el 30 al 80% de todas las mujeres con hiperprolactinemia se halla galactorrea.

En el 75% de los casos la combinación de galactorrea y amenorrea se halla con un tumor hipofisiario. La presencia de galactorrea es muy importante cuando se asocia con trastornos menstruales o infertilidad, ya que estos efectos sistémicos sugieren la presencia de hiperprolactinemia.