Efectos colaterales de la Terapia Hormonal de Reemplazo

Terapia Hormonal de Sustitución

* Hoover Orlando Canaval E.; Profesor Auxiliar Hora-Cátedra. Departamento de
Ginecología y Obstetricia, Facultad de Salud – Universidad del Valle, Hospital Universitario
del Valle “Evaristo García”, Centro Médico Imbanaco – Cali – Colombia.

Resumen

Si bien se reconocen los efectos benéficos de la THR, también se deben reconocer sus efectos secundarios. Los estrógenos pueden causar náuseas, mastodinia y cefaleas. De otro modo los progestágenos pueden desencadenar trastornos del comportamiento, cloasma, distensión abdominal, colelitiasis y trastornos del metabolismo de los carbohidratos. Muchas preguntas surgen acerca de la prescripción de la THR, sobre su acción a nivel del carcinoma de endometrio, carcinoma de mama y sobre el sistema cardiovascular.

Estudios recientes han demostrado que el acetato de noretisterona puede contrarrestar el efecto benéfico de los estrógenos sobre la enfermedad cardiovascular. Gran preocupación se ha creado con el posible efecto del tromboembolismo secundario a la acción de la THR, el cual aún no es tan frecuente, lo que nos obliga a hacer una evaluación previa a todas las mujeres sobre los factores de riesgo antes de prescribir la THR.

También ha sido cuestionada la THR en pacientes con endometriosis. De acuerdo con recientes publicaciones existen mas beneficios que complicaciones con la THR. También se acepta que la mortalidad por enfermedad cardiovascular se reduce grandemente en usuarias de THR, de acuerdo con estadísticas sólidamente presentadas.

Palabras clave: náuseas, mastodinia, cefalea, cloasma, colelitiasis, terapia hormonal de reemplazo (THR).

Summary

Even if we recognize the many beneficial consequences of HRT, we must also be aware of its side-effects. Estrogens may cause nausea, breast-tenderness and headaches. Likewise, progestagens may produce mood changes, cloasm, abdominal bloating, gallbladder calculus and carbohydrate metabolism dysfunction.

Many questions are still raised about the impact of HRT on endometrial and breast carcinoma and on the cardiovascular system. Recent studies have shown that norethindrone acetate may counteract the beneficial effects of estrogens on cardiovascular disease. Great concern has also created the possible thromboembolic events secondary to HRT, which, even if not being too frequent, should lead us to make a thorough evaluation of all women before prescribing any form of HRT. A history of endometriosis has also questioned the safe use of HRT. According to recent studies, there are more benefits from using it, than morbidity associated with reactivation of the disease. It has also been accepted that mortality from cardiovascular disease is greatly reduced in HRT users, according to solid statistical support.

Key words: nausea; breast-tenderness, headaches cloasm, gallbladder calculus – THR.

En los Estados Unidos, una cuarta parte de todas las mujeres posmenopáusicas, están en la actualidad recibiendo alguna forma de terapia de reemplazo estrogénica (TRE) buscando disminuir sus oleadas de calor, los cambios en el genio, la resequedad vaginal y otras alteraciones que ocurren con frecuencia en la menopausia. El uso de estrógenos orales, a pesar de ser usados en combinación con progestágenos, ha demostrado muchos beneficios importantes, entre los cuales se incluye el control de la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular.

En contra de estos beneficios, la literatura médica tiene muchos estudios que demuestran efectos indeseables importantes con el uso de la terapia hormonal de reemplazo (THR). Los estrógenos recibidos en la THR o en los anticonceptivos orales han sido relacionados con el cáncer de mama, hiperplasia endometrial y el tromboembolismo venoso. Ciertas formas de progestinas, irónicamente, pueden ser un factor predisponente para el desarrollo de una enfermedad cardiovascular. El uso de THR en mujeres obesas crea más controversia, pues los estudios disponibles no nos permiten definir claramente si pesan más sus efectos indeseables o beneficiosos.

El debate continúa sobre cómo debería ser prescrita la THR y los investigadores están sugiriendo nuevas estrategias para identificar las pacientes que obtendrán los mejores beneficios de esta terapia. La historia clínica, la historia genética y el antecedente de ingesta de alcohol o tabaquismo, son algunos ejemplos de los factores que debemos considerar antes de iniciar la THR. Debemos igualmente mirar la posible dosis, las propiedades farmacológicas y las combinaciones de varios de los preparados comerciales antes de iniciar la THR.

Efectos colaterales relacionados con la Ingesta de los Estrógenos

Náuseas

Las náuseas relacionadas con la THR son casi siempre eventos muy limitados y frecuentemente se resuelven espontáneamente en los dos primeros meses de tratamiento. Este efecto indeseable puede ser controlado si la medicación se ingiere simultáneamente con los alimentos o antes de acostarse. Estas pacientes pueden encontrar en la terapia transdérmica, una alternativa temporal o definitiva para este problema. Algunas mujeres toleran mejor la

asociación de productos hormonales específicos por lo que se sugiere el cambio de la presentación comercial hasta encontrar el más favorable. En raras ocasiones una paciente no puede tolerar la dosis normal de THR y debemos iniciarla con dosis bajas que se irán incrementando progresivamente de acuerdo a su tolerancia hasta alcanzar dosis terapéuticas.

Tensión mamaria

La tensión mamaria es otro efecto colateral frecuente en las pacientes que reciben THR. Esta alteración es debida usualmente al componente estrogénico de la THR y para su manejo se plantea la disminución de la dosis de estrógenos. También se pueden administrar estrógenos de lunes a viernes o del día 1º al 25 del mes, dándole a la paciente un “descanso estrogénico”. Si persiste el problema, se pueden utilizar otras progestinas hasta encontrar la de mejor tolerancia. Se recomienda reducir al máximo la ingesta de café, con el propósito de atenuar la tensión mamaria debida a cambios fibroquísticos previos en la mama. Algunas veces se recomienda administrar un diurético suave, como por ejemplo hidroclorotiazida 25 _ 50 mg. por día, durante 5 a 7 días.

Cefaleas

La historia de cefaleas migrañosas en la paciente son una contraindicación relativa de la THR. Las pacientes en quienes los beneficios de la THR sobrepasan el riesgo de exacerbar una migraña, pueden recibirla. Con frecuencia se obtienen mejores resultados con la terapia transdérmica que con la terapia oral, posiblemente porque los niveles séricos de la hormona permanecen más constantes, mientras que en la terapia oral los picos que se presentan después de su ingesta, pueden desencadenar más ataques migrañosos. Si una paciente desarrolla nuevos episodios de cefalea mientras recibe la THR, deben considerarse otras causas y medicamentos posibles y otros medicamentos posibles.

Efectos colaterales secundarios a la ingesta de progestágenos

Alteraciones en el genio

Las variaciones del genio, se observan con baja frecuencia especialmente durante el aporte del progestágeno en la THR cíclica. Esta alteración generalmente conlleva una predisposición genética del comportamiento y a pesar de ser un fenómeno involuntario supremamente molesto, no es una indicación para suspender el tratamiento. Este efecto se puede mejorar cambiando el tipo de compuesto progestacional que se utiliza o se disminuye la dosis de 10 a 5 mg. por día. Algunas pacientes toleran muy bien la reducción a 2,5 mg. al día, puede ser intercalada intermitentemente cada mes con dosis de 5 ó 10 mg.

Cloasma

Se ha reportado que el compuesto progestacional utilizado en la THR en mujeres sensibles o con antecedentes de cloasma, puede causar o agravar esta sintomatología. Las pacientes deben ser advertidas de esta posibilidad por lo que deben evitar la exposición prolongada al sol y se les debe recomendar el uso de bloqueadores solares para su prevención.

Distensión abdominal

La distensión abdominal es otro efecto colateral frecuente asociado con el uso de progestinas. Para su manejo se recomienda cambiar el tipo de progestágeno y su dosis hasta llegar a la combinación más favorable, lo cual implica ensayar las diversas presentaciones comerciales existentes hasta lograr una buena tolerancia. También se recomien

da la adición de un diurético suave, por ejemplo hidroclorotiazida 25 mg por día, durante los últimos días de la terapia progestacional.

Rash Asociado a la aplicación Transdérmica de parches

Los parches transdérmicos que contienen estrógenos se asocian algunas veces con alteraciones dermatológicas, que incluyen prurito e irritación local. Se debe recomendar la rotación del sitio de aplicación del parche. Muchas pacientes encuentran que el parche es mejor tolerado en la zona superior de los glúteos o en el área del muslo que sobre el abdomen. Si la paciente utiliza con frecuencia el baño turco o piscina, la humedad que se puede llegar a coleccionar por debajo del adhesivo, contribuye a incrementar la irritabilidad dermatológica focalizada (rash). Estas pacientes deben utilizar un nuevo parche posterior a la utilización de la piscina o del baño turco. Los parches empacados con alcohol isopropílico como preservativo, con frecuencia pueden producir irritación en la piel por el alcohol y este problema puede ser resuelto al exponer el parche al aire por un minuto, una vez abierto el estuche, antes de aplicarlo sobre la piel.

Alteraciones en el metabolismo de los Carbohidratos

La información sobre este tipo de alteración es aún contradictoria. Se acepta que los estrógenos pueden llegar a producir alteraciones en la tolerancia a la glucosa, con un incremento subsiguiente de los niveles de insulina, pero este efecto es bastante raro. Este fenómeno parece depender más de la dosis que del tipo de compuesto utilizado. Sin embargo, hay que considerar que durante la menopausia, aún sin THR, es más frecuente que aparezcan alteraciones de la glicemia. Los gestágenos tienen igualmente poca acción sobre los hidratos de carbono, aunque en algunos trabajos se ha señalado una posible acción diabetogénica de los mismos, con aumento de la glicemia y de la concentración de la insulina. Este efecto indeseable se ha visto asociado con mayor frecuencia a los 19-norderivados. Por otro lado se acepta que los derivados de la 17-a hidroxiprogesterona no interfieren con el metabolismo de los carbohidratos.

Algunas pacientes presentan un incremento de peso por la THR. Los estudios han demostrado que dicha alteración se presenta por retención de sodio y de líquidos en el espacio extracelular y el peso ganado se pierde a los pocos meses, al normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico. Este efecto indeseable se observa con frecuencia en mujeres con sobrepeso de base que inician THR y a quienes el tratamiento les provoca mejor calidad de vida (sueño, disminución de la depresión, mejor tolerabilidad, etc.) lo que puede presentar un incremento en la ingesta, lo cual nos debe obligar a realizar ajustes estrictos en la dieta, actividad física y a recurrir al manejo interdisciplinario con la nutricionista, previa explicación de este fenómeno.

Colelitiasis

La THR por vía oral, a través de su compuesto estrogénico produce un aumento en la eliminación de colesterina a través de la bilis, que unido a un leve aumento de la colestasis intrahepática, puede llegar a incrementar el riesgo de desarrollar colelitiasis. Los estudios realizados por el Royal College of General Practitioners, demostraron que el riesgo de presentar colelitiasis era de 2,0 en aquellas mujeres que recibían terapia estrogénica vía oral comparada con aquellas que no utilizaban terapia hormonal de reemplazo. Las investigaciones efectuadas por el Boston Collaborative Surveillance Program, determinaron un riesgo aumentado de 2,5 para esta patología. Estos dos estudios se realizaron con dosis altas de estrógenos conjugados equinos (2,5 mg) y estudios más recientes con sólo dosis de 1,25 mg y 0,625 mg no han reportado un aumento del riesgo de padecer cálculos biliares.

Progestinas y enfermedad Cardiovascular

En múltiples investigaciones se ha mostrado que los estrógenos naturales trabajan como potentes agentes anti_isquémicos e igualmente como vasodilatadores. De todas las mujeres posmenopáusicas en los Estados Unidos, 6.5 millones tienen enfermedad cardiovascular, pero sólo 4.6 millones están recibiendo adecuadamente la THR. Esto plantea un gran interrogante: ¿La THR está siendo prescrita muy poco? El panorama se complica por el papel que ejercen sobre los lípidos las progestinas sintéticas, que se encuentran en algunos compuestos de la THR.

Las progestinas son adicionadas a la TRE con el propósito de reducir la incidencia de hiperplasia y cáncer endometrial, que se ven asociadas con el uso a largo plazo de los estrógenos sin oposición. Las progestinas sintéticas actúan adicionalmente como agentes vasoconstrictores y esto podría plantear un incremento en los riesgos de la salud cardiovascular. Reportes recientes sobre el papel de las progestinas sintéticas en la vasodilatación inducida por los estrógenos y sobre los efectos comparativos de las progestinas sintéticas versus la progesterona natural en mujeres con enfermedad arterial coronaria, han sido presentados, el primero, en la 69ª Sesión Científica de la Asociación Americana de Cardiología por el doctor Giuseppe M. C. Rosano del Departamento de Cardiología, Instituto H. San Raffaele, Milano – Roma, Italia. Muchas progestinas androgénicas, como el acetato de noretindrona (NETA), puede revertir los beneficios de la terapia estrogénica sobre la isquemia miocárdica inducida por ejercicio en un período superior a 10 días. Las progestinas con menor acción androgénica como el acetato de medroxiprogesterona (MPA), mantienen el efecto benéfico de la TRE sobre el sistema cardiovascular. Cuando estas mujeres usan sustancias como progesterona natural por vía vaginal, el efecto positivo de los estrógenos sobre la enfermedad arterial coronaria es preservado y tal vez mejorado.
Estos hallazgos tienen implicaciones futuras importantes para el uso de THR en mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca isquémica. Se debe considerar el tipo de progestina a suministrar en la THR, principalmente en mujeres con riesgo cardiovascular aumentado o en aquellas a quienes se les suministra la THR para reducir la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular.

Adicionalmente hay que reconocer que la forma natural de progesterona es distribuida en Europa, pero aún no ha sido aprobada por la US Food and Drug Administration (FDA) para adicionar a la THR.

La mayor densidad mineral Ósea predispone a Cáncer de mama

Si la densidad mineral ósea (DMO) de una mujer posmenopáusica es un marcador de sus estrógenos circulantes, la doctora Jane A. Cauley, PHD y sus colaboradores para el “Study of Osteoporotic Fractures Research Group”, sugiere que los niveles altos de DMO podrían ser un predictor del cáncer mamario. Ellos probaron esta hipótesis en una cohorte de 6.854 mujeres de cuatro centros clínicos en Maryland, Minnessota, Pennsylvania y Oregon, y encontraron que la DMO fue significativamente mayor en el grupo de casos con cáncer mamario que en el grupo control. Mujeres con DMO por encima del percentil 25, tenían incrementado 2.0 a 2.5 veces el riesgo de cáncer de mama, comparado con mujeres cuya DMO se encontraba por debajo del percentil 25. Aparte de otros aspectos de la historia clínica personal, incluyendo el consumo de alcohol y la historia familiar de cáncer de mama, la DMO incrementada fue independientemente correlacionada con el alto riesgo de desarrollar cáncer de mama.

La posibilidad de combinar las altas dosis de estrógenos endógenos con estrógenos exógenos (especialmente en mujeres con DMO normal) podría ayudar a la prevención de la enfermedad cardiovascular y algunos concluyen: “¿podría incrementarse en ellas el cáncer de mama?”. Sin embargo existen varias publicaciones de alto rigor científico que incluyen THR a pacientes con diagnóstico de cáncer mamario, ya controlado y manejado tanto médica como quirúrgicamente, en estadíos que permiten considerar en esa población, que el beneficio de la THR es mayor que los riesgos. A lo largo de los últimos 10 años los estudios muestran resultados controvertibles, pero en la mayoría no se ha podido establecer un riesgo incrementado para cáncer de mama

¿Es el cáncer Endometrial un factor de riesgo?

La asociación entre carcinoma endometrial y estrógenos está claramente establecida. Es claro que las pacientes con hiperplasia endometrial asociada a THR tienen tasas mayores de sobrevida que aquellas con otras formas de cáncer y la condición está en determinar la neoplasia oculta como un factor asociado a la morbilidad relacionada a THR.

Investigadores de la Universidad de Ciencias de la Salud en Oregon y la División de Investigaciones de Park-Davis Pharmaceutical designaron con el nombre de CHART a un estudio randomizado, controlado, que incluyó cuatro diferentes dosificaciones de etinil estradiol (EE) sin oposición; cuatro de EE combinados con acetato de noretindrona (AN) y placebo, todos con tratamiento diario. Ellos proponían determinar la dosis mínima efectiva de estrógeno _ progestina que pudiese mantener una buena DMO y un endometrio atrófico y se preservaba la salud cardiovascular. Este estudio en 1.265 mujeres pertenecientes a 65 centros de consulta externa, mostró que los tratamientos combinados con AN-EE tenían un impacto positivo en varios parámetros, incluyendo un efecto favorable sobre el perfil lipídico de las pacientes (menor índice arterial), además de un incremento en la DMO de un 2,2 % a 4,2 % sobre la línea de base durante el estudio. En ellas igualmente se eliminó el sangrado uterino, que los investigadores atribuyen como una situación común de la THR estándar (estrógenos conjugados y una progestina). Los hallazgos benéficos sobre las lipoproteínas y DMO fueron superiores con respecto al grupo de placebo; sin embargo en los cuatro subgrupos de EE sin oposición, la incidencia de hiperplasia endometrial se incrementó al suministrar las dosis crecientes, el grupo de mayor dosis se terminó tempranamente debido a la alta tasa de hiperplasia endometrial (5 casos en 99 pacientes después de 6 meses). Como se esperaba, se encontró benéfica la THR combinada AN-EE2, debido a que no se incrementó el riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial, lo cual demostró un efecto protector sobre el endometrio. Adicionalmente por la alta tasa de amenorreas presentadas (> 80% después de 3 meses), los investigadores observaron mayor aceptación y continuidad en el tratamiento.

Espectro de acción de varios progestágenos

THR y riesgo de embolismo

Existen evidencias recientes que sugieren que en mujeres usuarias de THR, los beneficios (al menos a corto plazo) superan el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y de embolismo pulmonar (TEP).

Investigadores de la Universidad de Oxford, Reino Unido, revisaron mujeres con edades entre 45 a 65 años con una sospecha diagnóstica de TEV y encontraron que el 42,7% de las pacientes con TEV idiopático eran usuarias de THR. El riesgo de disparidad ajustado de TEV asociado con el uso continuo de THR fue de 3.5, comparado con aquellas que habían dejado de usar THR y las que nunca habían usado. Estos hallazgos extrapolan un total anual de 16.5 posibles casos de TEV por 100,000 atribuible a THR, un riesgo que los investigadores consideran pudiese ser enteramente aceptable para mujeres que usan THR por un corto tiempo para aliviar la sintomatología climatérica, especialmente si no existen otros factores de riesgo para TEV. Igualmente sugieren que para el uso a largo plazo de THR es necesario evaluar los beneficios del uso prolongado, incluyendo reducción del riego de fracturas por osteoporosis y el de enfermedad coronaria. La doctora Francine Grodstein, ScD, con un grupo de investigadores de Massachusetts encontraron que el TEP primario era bastante raro en su población de análisis, 121.700 mujeres del “Estudio de Salud de las Enfermeras”. Ellos encontraron que solo un caso de TEP ocurría por cada 100.000 enfermeras seguidas desde 1976.

THR y Endometriosis

La endometriosis se ha definido como la implantación del endometrio fuera de la cavidad uterina. El endometrio responde a estrógenos y progestágenos con proliferación y sangrado por privación. Se ha planteado que la THR podría estimular la endometriosis, y ello contraindicaría la THR en la menopausia. El planteamiento es más complejo pues la THR no se debe contraindicar en mujeres con antecedente de endometriosis. En los cuadros de endometriosis profunda o presencia de endometriomas ováricos, la cirugía es el tratamiento de elección con una tasa de recurrencia cercana al 8%. Aún en estos casos la THR no se contraindica, por la misma razón de que a las pacientes premenopáusicas no se les ordena tratamiento médico para la endometriosis en el postoperatorio. La creencia de que la THR podría estimular la endometriosis no se ha podido demostrar con las investigaciones hasta ahora realizadas. Las recurrencias en los casos de endometriosis severas son posiblemente debidas a cirugía incompleta, mientras que la progresión de las lesiones mínimas dentro del espectro de esta enfermedad, es un fenómeno complejo que no ocurre sistémicamente, porque involucra factores genéticos y factores celulares e igualmente se han visto en presencia de tumores benignos e involucra al líquido peritoneal, un medio rico en esteroides, formado principalmente como producto de la exudación ovárica.

La endometriosis permanece como una enfermedad poco explicada y enigmática. Adicionalmente es difícil explicar el por qué la mujer después de la menopausia desarrolla endometriosis sintomática, sin embargo esto es raro, y no contraindica el uso de la THR.

La revisión de la literatura desde 1980 nos revela un número muy limitado de casos reportados de mujeres con THR y endometriosis, encontrándose publicaciones que muestran como casos excepcionales: la obstrucción ureteral recurrente, obstrucción de colon, derrame pleural, exacerbación de la adenomiosis o endometriosis renal, diafragmática, vesical, vaginal u ovárica en mujeres que reciben estrógenos sin oposición de un progestágeno.

THR y Mortalidad

Información revisada en “The Nurses Health Mortality Study”, publicado en el New England Journal of Medicine de 1997 (336: 1769-75), y después de ajustarse por diversas variables, se encontró que las mujeres usuarias de THR tenían un riesgo de morir más bajo (RR 0.63; intervalo de confianza de 95%, 0.56 a 0.70) que las mujeres que nunca habían recibido terapia hormonal. Sin embargo el beneficio disminuía con un uso a largo plazo (RR 0.80; 0.67 a 0.96, después de 10 o más años) debido a un incremento en la mortalidad por cáncer de mama en usuarias por largo tiempo de la THR. Las usuarias de THR con factores de riesgo coronario (el 69% de las mujeres a esa edad), tenían una gran reducción en la mortalidad (RR 0.51; intervalo de confianza de 95%, 0.45 a 0.57), con un beneficio mucho menor para aquellas que tenían un bajo riesgo de enfermedad coronaria (13% de las mujeres a esa edad; RR 0.89, intervalo de confianza de 95%, 0.62 a 1.28).

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