Indicaciones de Terapia Hormonal en los Años Posmenopáusicos

Indicaciones de Terapia Hormonal

Los estrógenos ejercen una señalización crítica en una variedad de órganos diana y tejidos humanos.

En consecuencia, la caída de los niveles de estrógeno que acompaña a la menopausia desencadena una serie de molestias, y en ocasiones síntomas angustiosos.

Primero, el 75% de las mujeres experimentan síntomas vasomotores (SVM) frente a la menopausia (Woods y Mitchell, 2005). Los cuales comienzan tan solo 11 años antes del último período menstrual (FMP) y continúan hasta 11 o 12 años después de la fecha del último parto, FUP (Politi et al., 2008, Freeman et al., 2011,  Gartoulla et al., 2018). Hasta bien entrados los sesenta (Gartoulla et al., 2018).

Los sofocos y la sudoración disminuyen el funcionamiento del día de la mujer. Sin embargo, muchas mujeres también se lamentan de síntomas por la noche , con mayor inquietud en la cama,. Menos eficiencia del sueño y una menor sensación de descanso por la mañana (Pien et al., 2008).

Una disminución en la calidad del sueño se ha relacionado con síntomas relacionados con la menopausia. A saber sofocos y síntomas de depresión, en un estudio poblacional longitudinal (Kravitz y Joffe, 2011).

La presencia de SVM moderados a graves parece estar asociada con más quejas de funcionamiento de la memoria (Drogos et al., 2013).

Además, porque el sueño es vital para el aprendizaje y la consolidación de la memoria (Medic et al., 2017). Los trastornos de él probablemente contribuyan a los lapsos de memoria lamentados por muchas mujeres menopáusicas.

Síntomas que rara vez informan las mujeres, pero que pueden ser muy problemáticos son:

La sequedad vaginal, la dispareunia, la picazón y el ardor vulvar, y la disuria, la frecuencia y la urgencia urinaria. Y las infecciones recurrentes del tracto urinario (Nappi et al., 2019).

Los cambios urogenitales pueden tener un impacto tremendamente negativo en la calidad de vida (Nappi et al., 2016). Y, junto con un deseo sexual reducido, impulsado por hormonas (Avis et al., 2009). Pueden causar disfunción sexual en mujeres que se enfrentan con la menopausia (Avis et al., 2009).

Uno de los problemas de salud más importantes, causados por la menopausia con la deficiencia de estrógenos, es la pérdida de fuerza ósea. Se vuelve sintomática cuando causa osteoporosis posmenopáusica y, por consiguiente, provoca fracturas de la columna vertebral, la cadera o la muñeca (Cummings y Melton, 2002).

La densidad mineral ósea (DMO) parece cambiar poco durante la perimenopausia, la premenopausia o la menopausia temprana. Pero luego disminuye considerablemente durante la perimenopausia tardía, aumentando el riesgo de discapacidad por fracturas óseas (Finkelstein et al., 2008).

Una reducción del tropismo y el tono de músculo pueden favorecer estos eventos (Maltais et al., 2009).

Uno de los principios rectores de las principales sociedades de menopausia es que la TH es la terapia más eficaz para SVM y atrofia urogenital (Baber et al., 2016. The NAMS 2017 Hormone

Panel Asesor de Declaración de Posición de Terapia, 2017). Además, la TH tiene un efecto positivo probado sobre la osteoporosis y la prevención del riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas (Baber et al., 2016).

Los beneficios fuera del objetivo de la TH pueden incluir una mejoría en cambios de humor, trastornos del sueño y disfunción sexual. Y, en general, calidad de vida (Baber et al., 2016. The NAMS 2017, Panel asesor de declaraciones de posición de terapia hormonal, 2017).

Terapia hormonal: riesgos y beneficios

El WHI fue un estudio histórico. Hasta la fecha, no existen otros ensayos clínicos de TH de esa magnitud.

Desafortunadamente, la investigación en la medicina menopáusica se vio empañada por la publicidad negativa en torno a la TH producida por el WHI. Y la mayoría de los datos sobre los efectos clínicos con otras dosis, preparaciones y vías de administración de TH siguen siendo observacionales.

Sin embargo, creemos que grandes estudios de cohortes, especialmente aquellos basados en registros nacionales. Pueden proporcionar números suficientes para reducir los sesgos potenciales y reflejar los datos médicos reales en la práctica. Y, por lo mismo, pueden ayudarnos en la toma de decisiones.

Sistema cardiovascular y metabolismo – Indicaciones de Terapia Hormonal

La TH tiene el potencial de afectar los sistemas arterial y venoso del sistema cardiovascular a través de efectos sobre la función endotelial, los lípidos, el metabolismo de la glucosa y la coagulación.

Combinaciones de estrógeno y estrógenoprogestágeno – Indicaciones de Terapia Hormonal

El intento de reducir la ECV con TH en prevención secundaria a finales de la década de 1990 no tuvo éxito.

Los resultados del WHI indicando los efectos nocivos de la TH en mujeres posmenopáusicas produjeron confusión en la comunidad científica y las mujeres en todo el mundo (Grupo de redacción para Investigadores de la Iniciativa de Salud de la Mujer, 2002).

Subanálisis posteriores y estudios de seguimiento del WHI a los 13 años y a los 18 años postintervención nos permitieron contextualizar mejor los primeros hallazgos en mujeres del rango de edad más joven (Rossouw et al., 2007, Manson et al., 2013, 2017). En verdad, la relación entre la TH y el riesgo de ECV parece ser compleja.

Depende de la edad cronológica y la edad menopáusica, el estado de salud individual, la vía de administración de estrógenos. Y, posiblemente, de la dosis y el tipo de progestágeno.

Mujeres jóvenes posmenopáusicas tempranas vs. mujeres posmenopáusicas mayores – Indicaciones de Terapia Hormonal

Analizando los datos basados en la edad cronológica, los investigadores del WHI (Rossouw et al., 2007) reconocieron que la TH (datos combinados CEE y CEE 0,625 mg/día más MPA 2,5 mg/día) no causó complicaciones cardiovasculares en la mujeres del grupo de menor edad (50 a 59 años).

De hecho, la HR para eventos cardiovasculares en este grupo fue de 0,93, con una reducción absoluta de 2 casos/ 10.000 personas-año, en comparación con placebo.

La HR fue de 0,98 en mujeres de 60 a 69 años, con un riesgo de 1 por 10.000 personas-año. Mientras que fue solo mayor (HR 1,26) en el grupo de mujeres de 70 a 79 años. Con un exceso de riesgo de 19 por 10.000 personasaño. ECC solo parecía estar asociado con un menor riesgo de cardiopatía coronaria que EECMPA.

Los autores informaron que, aunque la edad y los años desde la menopausia estaban altamente correlacionados. En sus análisis, los años desde la menopausia parecían influir en los efectos hormonales en la cardiopatía coronaria más que la edad cronológica.

De hecho, la HR para la cardiopatía coronaria fue de 0,76 en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia, 1,10. Para mujeres con 10 a menos de 20 años desde la menopausia y 1,28 para mujeres con más de 20 años desde la menopausia (datos combinados de EEC solo y EEC/MPA).

Síntomas que requieren TH

Por lo tanto, las mujeres más jóvenes, más cercanas a la fecha de la última menstruación (FUM), experimentan síntomas que requieren TH. Con la cual pueden tener el beneficio adicional de una reducción en eventos de ECV.

De hecho, un subanálisis de los datos originales del WHI mostró que las mujeres que iniciaron TH más cerca de la menopausia tenían entre 50 y 59 años, y dentro de los 10 años de su FUM. Tuvieron una tendencia hacia la reducción del riesgo de ECV (cardiopatía coronaria, injerto de derivación de la arteria coronaria) o intervención coronaria percutánea y mortalidad por todas las causas (Rossouw et al., 2007).

Mujeres más alejadas de la menopausia, envejecidas (60 a 69 años) y a 10 años o más de la FUM, por el contrario, experimentan un aumento del riesgo (Rossouw et al., 2007).

La cohorte general del WHI apenas representó a las mujeres sintomáticas más jóvenes en los estudios observacionales.

Fue malinterpretado, pero este primer reanálisis confirmó los robustos datos observacionales previos a favor de la TH como un factor neutral para los eventos de ECV que había impulsado el estudio WHI en el primer lugar (Stampfer et al., 1985; Bush et al., 1987; Henderson et al., 1991).

En el seguimiento ampliado del WHI posterior a la intervención de 13 años, las mujeres que habían sido aleatorizadas. Para el tratamiento con EEC a una edad más temprana (50 a 59 años), tuvieron mejores resultados para el infarto de miocardio y la mortalidad por todas las causas.

En mujeres mayores, de 60 a 69 años, los EEC tuvieron un efecto neutral sobre estos resultados, en mujeres 70 a 79 años de edad. Los EEC determinaron una tendencia hacia un mayor riesgo de estos eventos (Manson et al., 2013).

Durante el seguimiento de 18 años, los resultados no demostraron diferencias en todas las causas a largo plazo y en las causas específicas de mortalidad en mujeres tratadas con TH versus placebo a cualquier edad (Manson et al., 2017).

Según datos de la etiqueta abierta aleatorizada de 2012 El ensayo danés (estudio DOPS):

Incluyó a 1006 mujeres, mostró que el criterio de valoración combinado de riesgo de muerte, insuficiencia cardíaca o infarto miocardio disminuyó significativamente cuando se inició TH a principios de la posmenopausia en mujeres sanas (Schierbeck et al., 2012).

El beneficio efecto ocurrió en la fase de aleatorización de 10 años y fue mantenido durante 6 años adicionales de seguimiento no aleatorizado (Schierbeck et al., 2012).

Un análisis comparativo y reciente entre datos del Nurses’Health Study (NHS) y el WHI demostró que entre las mujeres de 50 a 59 años al inicio de la TH. Asociaciones de EEC solos o CEE+MPA fueron altamente concordantes con respecto a la mayoría de los resultados (Bhupathiraju et al., 2017).

Sin embargo, para el infarto del miocardio, los resultados para EEC más AMP tendieron a la elevación del riesgo en el WHI y hacia la reducción del mismo en el NHS.

Pero cuando se examinó según el número de años desde la FUM (menos de 10 años) en lugar del grupo de edad. Los resultados no fueron significativos ni concordantes para ambos estudios (Bhupathiraju et al., 2017).

Los médicos, por lo tanto, deben ser conscientes de que la edad, especialmente la menopáusica. Es un factor determinante en la decisión de administrar TH a una paciente y que las pacientes más jóvenes. Con menos factores de riesgo, pueden disfrutar de más beneficios.

Por otro lado, la mujer mayor puede tener más factores de riesgo de ECV (Swica et al., 2018) y eventos relacionados.

Sincronización de la terapia hormonal:

La ventana de oportunidad. La edad y el tiempo transcurrido desde la menopausia al inicio de la TH son dos de los factores más críticos que influyen en los efectos de la TH sobre el riesgo de enfermedades crónicas.

En nuestra opinión, el tiempo transcurrido desde el inicio de la menopausia es especialmente importante. Porque transcurre en ausencia de los efectos del estrógeno en el endotelio que marcan la diferencia en términos de riesgo aterosclerótico (Tuomikoski y Mikkola, 2014).

Con la menopausia, el efecto inhibidor de los estrógenos en el crecimiento y la proliferación de músculo liso de los vasos se pierden (Mendelsohn, 2000). Esto conduce a una aceleración del proceso de aterosclerosis y la producción de citocinas y adipocinas proinflamatorias en el tejido adiposo visceral (Pou et al., 2007; Lee et al., 2009).

Los perfiles de lípidos en sangre tienden a volverse aterogénicos en mujeres dentro de un año de la FUM. Con aumentos significativos en el colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y apolipoproteína B (ApoB), independientemente del origen étnico, la edad o el peso (Matthews et al., 2009).

Los aumentos en los niveles de colesterol HDL están asociados paradójicamente con una progresión más significativa del espesor de la íntima-media carotídea (El Khoudary et al., 2016). Además, los niveles de presión arterial tienden a aumentar en la posmenopausia (Taddei, 2009).

En la proximidad de la menopausia las mujeres todavía tienen arterias sanas, y presentan una «ventana de oportunidad» – Indicaciones de Terapia Hormonal

Para que la TH produzca efectos cardiovasculares beneficiosos. Las arterias envejecidas, sin embargo, se vuelven menos sensibles a los efectos beneficiosos de los estrógenos, posiblemente relacionados con un regulación a la baja de los receptores de estrógeno, ER (Smiley y Khalil, 2009). Los estrógenos producen diferentes efectos en las arterias, según la etapa del proceso aterosclerótico.

En una etapa temprana, estos esteroides inhiben o ralentizan el desarrollo de la placa aterosclerótica al prevenir la acumulación de células espumosas en el endotelio. En etapas más tardías exacerban la inflamación, y precipitan la ruptura de placas vulnerables al aumentar la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) y promover eventos trombooclusivos (Khalil, 2013).

Considerables aumentos de MMP conducen a una remodelación excesiva y a la interrupción de placas de ateroma existentes (Wingrove et al., 1998). Por lo tanto, la condición endotelial anterior de una mujer es el verdadero factor determinante del resultado cardiovascular de la TH.

La gran mayoría de las mujeres incluidas en el ensayo original probablemente tenían una vasculatura gravemente enferma por la edad. El número de años desde la menopausia y enfermedades cardiovasculares preexistentes y factores de riesgo (obesidad, colesterol alto e hipertensión). En el WHI, aquellas mujeres que iniciaron TH poco después de la menopausia mostraron mejores resultados cardiovasculares, con aterosclerosis menos avanzada.

De hecho, en WHI-CACS, aproximadamente 8,7 años después de la aleatorización, las mujeres de 50 a 59 años que recibieron CEE solo presentaron una menor prevalencia y cantidad de calcio en las arterias coronarias. Un marcador de progresión de la aterosclerosis que las que recibieron placebo (et al., 2007).

Hipótesis – Indicaciones de Terapia Hormonal

Con base en esta hipótesis, un grupo de investigadores diseñó el Early versus Late Intervention Trial (ELITE), un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, ensayo prospectivo doble ciego para evaluar los efectos de la TH en la progresión de la aterosclerosis, con espesor de la íntima-media carotídea (CIMT) y calcificación arterial coronaria (CAC) como resultados (Hodis et al., 2016).

El objetivo del estudio ELITE fue específicamente probar la hipótesis del momento oportuno de la TH. Al comparar estos resultados en mujeres en la posmenopausia temprana (menos de 6 años después de la menopausia) y en mujeres en la posmenopausia tardía (10 años después de la menopausia) (Hodis et al.,2016). Se realizaron mediciones del CIMT cada 6 meses, y tomografías cardíacas computarizadas en 643 mujeres posmenopáusicas sanas, aleatorizadas a TH o placebo durante 6 a 7 años.

La tasa de progresión de aterosclerosis por CIMT fue similar en los grupos E2 y placebo en mujeres a 10 años después de la menopausia. Al mismo tiempo, fue más lenta en el grupo de mujeres con menos de 6 años después de la menopausia, para las mujeres en TH, en comparación con placebo.

La tomografía computarizada no reveló diferencias para CAC, estenosis total y placa entre E2 y mujeres tratadas con placebo en el grupo de edad menopáusica.

Esto puede atribuirse a la corta duración del ensayo con respecto al largo período de incubación de CAC (Loria et al., 2007). Y por lo tanto, el estudio puede no ha durado lo suficiente como para observar un cambio (Hodis et al., 2016).

Ensayo de los datos de ELITE – Indicaciones de Terapia Hormonal

El análisis posterior al ensayo de los datos de ELITE reveló que con niveles plasmáticos más altos de E2 logrados a través de la terapia. La progresión de la tasa CIMT disminuyó entre las mujeres en la posmenopausia temprana pero aumentó entre las mujeres en la posmenopausia tardía. Estos datos están perfectamente en línea con la hipótesis del tiempo (Miller et al., 2020).

El KEEPS también fue diseñado para centrarse en las mujeres más jóvenes y saludables mediante la inclusión de las que se encontraban dentro de los 3 años de la menopausia y excluyendo a aquellas con aterosclerosis clínica y subclínica conocida (Miller et al., 2009).

En el KEEPS, el CIMT aumentó de manera comparable en el tratamiento y en las mujeres tratadas con placebo de manera similar durante los 4 años del estudio. La desalineación entre los resultados del KEEPS de ningún beneficio en la progresión del CIMT y los resultados del ensayo ELITE. Pueden explicarse por un efecto dosisrespuesta de E2 o un efecto dependiente del tiempo (Hodis et al., 2016; Sriprasert et al., 2019).

De hecho, el tratamiento consistió en 0,45 mg/día de CEE o por vía transdérmica E2 50 mcg/día, ambos con progesterona oral (200 mg/día para 12 días/mes), o pastillas y parches de placebo.

Aunque los niveles circulantes de E2 y E1 aumentaron con ambos tratamientos versus placebo, difirieron entre las mujeres asignadas a E2 transdérmico o CEE oral. Además, la duración del estudio (4 años) fue más corta que la del ELITE.

El CIMT se evaluó después de un período de 3 años de suspender la TH o el placebo en un subgrupo de 76 participantes de KEEPS.

No se produjeron cambios acelerados en el grosor arterial y no hubo diferencias entre grupos de tratamiento a largo del tiempo, aunque para las mujeres asignadas al azar a tratamiento oral de E2. Hubo un aumento significativo en el postratamiento CIMT con respecto a los años en tratamiento activo (Miller et al., 2019).

Un informe reciente del registro nacional de recetas de Finlandia informó que la TH reduce el riesgo de muerte relacionado con la cardiopatía coronaria, cuanto antes se inicia (SavolainenPeltonen et al., 2016).

Ruta de administración – Indicaciones de Terapia Hormonal

Los estrógenos transdérmicos y vaginales parece que confieren un menor riesgo de eventos de VD, muy probablemente gracias al menor impacto en la función hepática. Los factores hemostáticos hepáticos son significativamente menos afectados por la terapia no oral (Canonico, 2014).

Las vías de administración no orales respetan más de cerca la fisiología femenina, ya que las hormonas ováricas se liberan directamente en el torrente sanguíneo.

La evidencia observacional muestra que la terapia transdérmica con estrógenos, en la dosis de 50 mg, se asocia con un menor riesgo de trombosis de venas profundas, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en comparación con el tratamiento oral (Simon et al., 2016).

Los datos de TEV se confirmaron en un reciente estudio utilizando datos de QResearch y Clinical Practice Research del Reino Unido y bases de datos de Datalink, CPRD (Vinogradova et al., 2019).

Las mujeres incluidas en el estudio habían estado expuestas a preparaciones orales de estrógeno solo (EEC y E2) y preparaciones combinadas (EEC o E2 con AMP, didrogesterona, acetato de noretisterona, norgestrel/levonorgestrel o drospirenona) o E2 transdérmico solo o combinado con una progestina, principalmente acetato de noretisterona.

En este estudio, ninguna preparación transdérmica (E2 solo o combinado, combinado cíclico o continuo) se asoció con un mayor riesgo de TEV, y la dosis (o> 50 μg E2 transdérmico) no supuso ninguna diferencia (Vinogradova, 2019).

Se observó una menor incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva y TEV en un estudio de cohortes emparejadas en el que participaron 5102 mujeres tratadas con tratamiento transdérmico:

Terapia con estrógenos versus uso de terapia con estrógenos orales. Los eventos de ECV impulsados en gran parte por eventos de TEV fueron un 19% más bajos en las mujeres tratadas con E2 transdérmico (Sriprasert et al., 2019).

En comparación con EEC oral, el E2 transdérmico también se asoció con un menor riesgo de cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular, aunque no significativamente (Shufelt et al., 2014).

Curiosamente, los datos del estudio observacional WHI (Crandall et al., 2017) mostraron que la EEC oral por debajo de 0,625 mg/día resultó ser igualmente segura en comparación a E2 transdérmico. Cuando el índice global (definido como ECV, cáncer de mama, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, fractura de cadera, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio o muerte) fue considerado.

E2 vaginal (25 mg comprimidos dos veces por semana o anillo de 7,5 mg/día) para aliviar la atrofia vaginal también parece ser beneficioso. Ya que la mortalidad por ECV se disminuyó significativamente con esta terapia en una cohorte finlandesa a nivel nacional en un estudio de 195.756 mujeres (Mikkola et al., 2016).

Estos hallazgos fueron confirmados por los datos del estudio Women’s Health Initiative Observational, donde los riesgos de cardiopatía coronaria y mortalidad por todas las causas fueron menores en usuarias que en las no usuarias de estrógenos vaginales en una población de mujeres blancas, delgadas, con una educación e ingresos superiores.

Al mismo tiempo, las posibilidades de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar/trombosis venosa profunda fueron similares (Crandall et al., 2018). Finalmente, muy recientemente los datos del NHS confirmaron la seguridad cardiovascular de los estrógenos (Bhupathiraju et al., 2018).

Tipo de estrógeno oral utilizado – Indicaciones de Terapia Hormonal

Entre las preparaciones orales, los EEC se han asociado con mayores riesgos de TEV con respecto al E2 oral en un estudio observacional muy reciente (Vinogradova et al., 2019).

Progestágeno utilizado en terapia combinada.

La observación del estudio WHI, de que los resultados cardiovasculares más favorables fueron obtenidos en el brazo de estrógeno solo en comparación con el brazo de estrógeno progestágeno provocó la pregunta de si el componente progestágeno podría oponerse a los efectos bien conocidos del estrógeno en el sistema cardiovascular.

Por ejemplo, entre las mujeres del grupo de edad de 50 a 59 años, la frecuencia de episodios cardíacos fue menor (FC ¼ 0,63 [0,36–1,09]) en el grupo que recibía CEE que en el grupo que recibía CEE/AMP (HR = 1,29 [0,79–2,12]) (Rossouw et al., 2007). Tal como se describió antes, el AMP tiene una amplia variedad de efectos debido a su capacidad para interactuar con varios receptores endocrinos.

De hecho, en ensayos controlados (ECA) no aleatorizados AMP y norpregnanos, como nomegestrol acetato y promegestona. Determinaron un aumento significativo en el riesgo de complicaciones venosas (Scarabin, 2018; Vinogradova et al., 2019).

Derivados de progesterona y pregnano, como la didrogesterona y el acetato de clormadinona, por otro lado, resultaron ser neutrales sobre el riesgo de TEV (Canonico et al., 2010; Vinogradova et al., 2019). Los datos de observación indican que el mayor riesgo de TEV parece estar asociado con el uso de formulaciones TH que contienen AMP (Sweetland et al., 2012; Vinogradova et al., 2019).

En el informe de la base de datos CPRD del Reino Unido, el riesgo de TEV con CEE/AMP fue 2.1, muy cercano a ese informado por WHI para la misma formulación (Scarabin, 2018). Para el riesgo de accidente cerebrovascular, no se encontró asociación con el uso de progesterona, pregnano y nortestosterona-progestinas. Mientras que una asociación positiva se ha informado para formulaciones que contienen derivados del norpregnano (Canonico et al., 2016).

Dosis – Indicaciones de Terapia Hormonal

La TH puede tener efectos cardiovasculares beneficiosos en pacientes posmenopáusicas, en mujeres sin enfermedad clínica manifiesta, incluso con dosis más bajas (Casanova et al., 2015).

En un subconjunto de 1246 mujeres del estudio WHI observacional seguido durante una mediana de 10,4 años, dosis bajas por vía oral de EEC (<0,625 mg/día). Se asociaron con una reducción no significativa de tasas de cardiopatía coronaria, ECV total y mortalidad por ECV en comparación con las mujeres que utilizaron EEC en dosis convencional oral, 0,625 mg/día (Shufelt et al., 2014). Los hallazgos con>respecto al riesgo de accidente cerebrovascular no son homogéneos.

Dosis bajas de TH (equivalentes a 0,3 mg de estrógenos conjugados orales [CE] al día) no fueron asociadas con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con TH a dosis convencional en el NHS (Grodstein et al., 2000).

Otro estudio de la base de datos del seguro nacional de salud francés identificó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico dependiente de la dosis con estrógenos orales en una población de mujeres entre 51 y 62 años. El riesgo era significativamente limítrofe con una dosis de estrógeno baja a media (<1 mg/día) y mayor en aquellas mujeres que usaban dosis altas (> 1 mg/día) de estrógeno (Canonico et al., 2016).

No se encontró que el riesgo de accidente cerebrovascular se incrementara al aumentar la dosis de estrógenos transdérmicos (Canonico et al., 2016).

En el Estudio observacional WHI:

No se encontró ninguna diferencia significativa en el riesgo de accidente cerebrovascular cuando se compararon dosis de EEC orales bajas (0,625 mg) y medias (> 0,625 mg) (Shufelt et al., 2014). Sin embargo, al menos en teoría, comenzar la TH con dosis bajas. Especialmente en mujeres mayores y más lejos de la FUM, podría ser un enfoque inteligente. Ya que E2 aumenta la actividad de las MMP y posiblemente causa la interrupción de las placas de ateroma de manera dependiente de la dosis (Wingrove et al., 1998).

Los datos sobre la interacción entre las diversas preparaciones de estrógenos-progestágenos y el sistema cardiovascular femenino son muy difíciles de interpretar y muy debatidos. Se han ilustrado en detalle para esta razón. Sin embargo, estos hallazgos requieren confirmación a través de ECA.

Modulador selectivo del receptor de estrógenos y complejo de estrógenos tejido selectivos – Indicaciones de Terapia Hormonal

Raloxifeno – Indicaciones de Terapia Hormonal

Los resultados múltiples de 4 años de la evaluación de raloxifeno como ensayo de tratamiento de la osteoporosis (MORE) y el seguimiento de 4 años al Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE). Diseñado para determinar el efecto del raloxifeno sobre la incidencia de cáncer de mama invasivo. Produjeron un primer conjunto de datos sobre el perfil de seguridad cardiovascular de esta droga.

En mujeres posmenopáusicas con riesgo relativamente bajo de eventos de enfermedad cardiovascular que participaron en estos ensayos (Ensrud et al., 2006). No hay evidencia de un impacto del raloxifeno en la incidencia de enfermedades cardiovasculares, eventos generales o eventos coronarios o cerebrovasculares.

En el ensayo histórico sobre el uso de raloxifeno para el corazón (RUTH), las mujeres que tenían 55 años de edad o más, un año o más posmenopáusicas, con enfermedad coronaria establecida o con mayor riesgo de enfermedad coronaria. Tratadas con raloxifeno por vía oral a la dosis de 60 mg/día durante una mediana de 5,6 años, no se desarrollaron más eventos coronarios o CHD (Barrett-Connor et al., 2006).

El riesgo general de accidente cerebrovascular no aumentó, aunque en mujeres con una puntuación de riesgo de accidente cerebrovascular elevada. La incidencia de accidente cerebrovascular fatal aumentó en 49%.

El raloxifeno también provocó un mayor riesgo de TEV. El riesgo general de muerte por causas cardiovasculares o muerte por cualquier motivo no fue significativamente afectado por la administración de raloxifeno durante ese tiempo (Barrett-Connor et al., 2006).

En un análisis post hoc de los datos del ensayo RUTH:

Mujeres posmenopáusicas con factores de riesgo de cardiopatía coronaria o aquellas con cardiopatía coronaria establecida, menores de 60 años, no experimentaron un aumento o disminución en la incidencia de eventos coronarios con el tratamiento con raloxifeno (BarrettConnor et al., 2006). La incidencia de eventos coronarios fue significativamente menor en mujeres posmenopáusicas con menos de 60 años de edad, asignadas raloxifeno en comparación con placebo.

De hecho, el HR fue de 0,59 con una reducción absoluta del riesgo de 36 casos/1000 mujeres (Collins et al., 2009). Es más, el raloxifeno no causó daños tempranos en la cardiopatía coronaria a ninguna edad (Collins et al., 2009). El raloxifeno no afectó la incidencia de eventos coronarios en cualquier otro subgrupo (Collins et al., 2009).

Complejo de estrógenos selectivo de tejidos (BDZ/CE) – Indicaciones de Terapia Hormonal

En mujeres posmenopáusicas saludables, con BZA/EC administrado por vía oral a las dosis diarias de EC 0,45 mg/BZA 20 mg (n=1585) o EC 0,625 mg/BZA 20 mg (n=1583). Se demostró que cualquiera de estas dosis del complejo (n=4868) durante 2 años presentó un perfil de seguridad cardiovascular aceptable. Con tasas de accidente cerebrovascular y ECV comparables al placebo (n=1241).

El riesgo de TEV fue bajo (Komm et al., 2015).

Tibolona

Hay pocos datos de ECA sobre los efectos cardiovasculares de la tibolona.

Resultados de la investigación OPAL (Bots et al., 2006), un estudio de tres brazos, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo para determinar los efectos de la tibolona administrada por vía oral (2,5 mg al día) y EEC/AMP (0,625/2,5 mg al día) en 866 mujeres posmenopáusicas sanas de 45 a 79 años. Han mostrado una progresión más significativa del CIMT de ambos tratamientos hormonales versus placebo.

En el LIFT (Cummings et al., 2008) un estudio aleatorizado realizado en 4538 mujeres, de edades comprendidas entre 60 y 85 años, con tibolona administrada por vía oral a la dosis diaria de 1,25 mg/ día (edad media 68 años). Determinó un aumento en eventos de accidente cerebrovascular.

Las mujeres tratadas con tibolona tuvieron un aumento en el valor absoluto de riesgo de accidente cerebrovascular de 2,3 (IC del 95%, 0,4-4,2). Por 1000 personas-año y un aumento del riesgo relativo de 2,19 (IC del 95%, 1,14-4,23).

El riesgo de accidente cerebrovascular fue mayor (6,6 por 1000 personas-año) en mujeres mayores de 70 años de edad tratadas con tibolona versus 3,4 por 1000 personas año tratadas con placebo.

La conclusión que surgió plantea que, como el riesgo de accidente cerebrovascular aumenta exponencialmente con la edad. La tibolona generalmente no debe utilizarse en mujeres de edad avanzada.

Además, no debe administrarse a las mujeres que tienen fuertes factores de riesgo de accidente cerebrovascular, como hipertensión, tabaquismo, diabetes y fibrilación auricular (Cummings, 2008).

La tibolona no parece conferir un mayor riesgo de TEV (BarrettConnor et al., 2006) o aumento de eventos de cardiopatía coronaria (Cummings et al., 2008).

Andrógenos

El tratamiento de testosterona transdérmica a corto plazo —24 semanas— (300 mg/ día) no produce eventos adversos graves (Achilli et al., 2017). Además, en cuanto al efecto sobre el perfil lipídico sérico, el metabolismo de los carbohidratos, y la función renal y hepática según la evaluación de la química sérica y la hematología, los índices parecen ser neutrales (Achilli et al., 2017).

El suministro transdérmico de testosterona (300 mg/día) también se evaluó en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en mujeres con insuficiencia cardíaca. El tratamiento de 24 semanas se asoció con mejoras funcionales significativas. En comparación con el placebo, en términos de consumo máximo de oxígeno y la distancia recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos (Iellamo et al., 2010).

Sin embargo, faltan estudios a largo plazo.

El tratamiento vaginal con dehidroepiandrosterona (DHEA) (6,5 mg/día) no aumenta los niveles circulantes de DHEA, E2 o testosterona por encima del rango posmenopáusico normal y los datos de un ensayo de 52 semanas en mujeres posmenopáusicas. Por lo demás sanas, no revelaron efectos adversos (Sauer et al., 2018).

Ningún estudio robusto investigó específicamente los efectos cardiovasculares del tratamiento sistémico con DHEA en mujeres posmenopáusicas.

Peso corporal, distribución de la grasa y metabolismo de la glucosa Indicaciones de Terapia Hormonal

Combinaciones de estrógeno y estrógenoprogestágeno

La distribución central de la grasa está íntimamente relacionada con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. Y, por tanto, el mayor riesgo de ECV. La menopausia da como resultado un aumento de la grasa visceral central (Genazzani et al., 2006).

Es un hecho conocido que la TH no ayudará con la pérdida de peso, pero puede ayudar a prevenir los cambios menopáusicos en la distribución de la grasa corporal. Con una disminución en la masa grasa visceral (Jensen et al., 2003; Papadakis et al., 2018).

El Estudio Danés de Prevención de la Osteoporosis (DOPS) mostró que las mujeres que reciben TH ganan menos grasa que los controles (Jensen et al., 2003). Un estudio observacional, longitudinal de 2 años en mujeres que tomaban predominantemente por vía oral EEC 0,625 mg/día de forma continua combinada con AMP 2,5 mg/día arrojó resultados similares (Gower et al., 2006).

El ensayo PEPI informó niveles medios de insulina en ayunas. Eran del 16,1% de glucosa en ayunas: 2,2 mg/dl más bajos en mujeres aleatorizadas a EEC 0,625 mg/día con o sin un agente progestacional con respecto al placebo. Los niveles de glucosa a las dos horas fueron. Sin embargo, significativamente más altos, lo que posiblemente indica un aclaramiento sanguíneo de glucosa más lento en mujeres en TH (Espeland et al., 1998).

El WHI mostró una disminución pequeña pero estadísticamente significativa en el IMC y la circunferencia de la cintura durante el primer año de tratamiento en mujeres asignadas a TH (Margolis et al., 2004).

Se encontraron resultados similares en el HERS:

Donde las mujeres asignadas a TH experimentaron leves pero significativas pérdidas de peso, disminución del IMC y una reducción de la relación cintura-cadera, y circunferencia de la cintura. Durante el seguimiento, en comparación con placebo (Kanaya et al., 2003). Como consecuencia, la TH mejora la resistencia a la insulina y reduce la incidencia de diabetes en mujeres posmenopáusicas.

En HERS y WHI (Kanaya et al., 2003; Margolis et al., 2004), la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en el brazo de TH se redujo en un 35% y un 21%, respectivamente.

Estos datos están de acuerdo con los de extensos estudios observacionales, el NHS (Manson et al., 1992), y el estudio de cohorte francés E3N. En el que las mujeres estuvieron expuestas a E2 transdérmico solo o combinado con progesterona, MPA o didrogesterona (de Lauzon-Guillain et al., 2009).

De acuerdo con el efecto de TH, en el seguimiento postintervención de los ensayos WHI. Las reducciones del riesgo de diabetes desaparecieron en los años posteriores a la interrupción de TH (Manson, 2013). Así, lz TH tiene un efecto favorable sobre el metabolismo de la glucosa. Incluso en mujeres con DM2 preexistente (Salpeter et al., 2006; Slopien et al., 2018).

En KEEPS, la resistencia a la insulina tendió a disminuir en ambos grupos de TH (CEE oral (0,45 mg/día) o 17β-E2 transdérmico [50 mg/día]). Ambos con progesterona (200 mg/día durante 12 días / mes), lo cual es consistente con los datos reportados previamente (Miller et al., 2019).

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos y complejo de estrógenos tejidos selectivos – Indicaciones de Terapia Hormonal

En mujeres posmenopáusicas sanas, el tratamiento con raloxifeno (60 mg/día) demostró que administrado durante 12 meses previene el aumento de peso corporal y la distribución de grasa de tipo ginecoide favorecida (Francucci et al., 2005).

En otro estudio, el raloxifeno administrado durante el mismo período alteró notablemente la composición corporal al aumentar la masa libre de grasa y el agua total del cuerpo (Jacobsen et al., 2010).

Un ensayo pequeño informó que en 12 meses de tratamiento con raloxifeno (60 mg/día) no se modificó la glucosa en ayunas o la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, disminuyó la sensibilidad a la insulina (Lasco et al., 2004).

En un metaanálisis de cinco RCT, Selective Estrogens, Menopause, and Response to Therapy (SMART) en mujeres posmenopáusicas. El tratamiento oral con bazedoxifeno (BZA) 0,45 mg/ EC 0,625 mg durante 2 años no afectó el peso corporal (Black et al., 2016).

En el estudio SMART-1, BZA/CE mejoró los parámetros de lípidos y los niveles de homocisteína, y no cambió significativamente los niveles de glucosa en sangre o insulina en ayunas durante un período de 12 semanas (Lobo et al., 2009).

Por otro lado, mujeres obesas tratadas con BZA/CE en un estudio piloto aleatorizado controlado con placebo de 12 semanas. Se beneficiaron de una mejora en ayunas de la función de las células beta pancreáticas y las concentraciones de glucosa (Lovre et al., 2019).

Tibolona

En un ensayo aleatorizado controlado con placebo, fue demostrado que la tibolona (2,5 mg/día) reduce la sensibilidad a la insulina. Por tanto, puede que no sea aconsejable recetar tibolona a mujeres con diabetes o con mayor riesgo de padecerla (Manassiev, 2013).

Sistema nervioso central – Indicaciones de Terapia Hormonal

La ciencia básica y los estudios con animales nos han enseñado que E2 ejerce efectos beneficiosos sobre el cerebro. Como el mantenimiento de la integridad sináptica (Tang, 2004). Facilitando la producción de ß-amiloide soluble y aumentando el número de espinas dendríticas en la corteza prefrontal y el hipocampo (Jaffe et al., 1994; Hara et al., 2015). Sin embargo, los datos clínicos han sido equívocos y controvertidos en cuanto a los beneficios de TH en el cerebro de mujeres posmenopáusicas.

Síntomas vasomotores – Indicaciones de Terapia Hormonal

Combinaciones de estrógeno y estrógeno-progestágeno. No hay duda de que la TH con estrógeno o estrógeno-progestágeno sea el mejor opción de tratamiento para aliviar los SVM en mujeres (Maclennan et al., 2004). Al punto que todas las sociedades científicas importantes recomiendan el uso de TH. Para este propósito (Sarri et al., 2015; Baber et al., 2016; The NAMS 2017 Panel asesor de declaraciones de posición de terapia hormonal, 2017).

La terapia hormonal combinada de estrógeno y progestágeno es más eficaz que el estrógeno solo en el tratamiento de los fogajes (Maclennan et al., 2004).

Datos del KEEPS confirmaron esto recientemente con décadas de estudios (Santoro et al., 2017). Se demostró que las dosis bajas son eficaces para resolver el SVM en casi todas las mujeres sintomáticas (Santoro et al., 2017). Por esta razón, en la práctica clínica, es apropiado comenzar la TH a dosis bajas y aumentar gradualmente en caso de persistencia de los síntomas.

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos y complejo de estrógenos tejidos selectivo – Indicaciones de Terapia Hormonal

Mientras que el raloxifeno empeora los fogajes (Yang et al., 2013), la combinación BZA/EC(BZA 20 mg/día/CE 0,45 mg) es acertada y, gracias al componente EC. Es eficaz y homologada para el tratamiento de SVM (Komm et al., 2014).

Tibolona. La tibolona (2,5 mg/día) es más eficaz que un placebo en la reducción de SVM. Sin embargo, tiene menos éxito que la TH combinada en pacientes posmenopáusicas (Formoso et al., 2016).