Deterioro Cognitivo en la Posmenopausia Temprana

Deterioro Cognitivo Posmenopausia Temprana 

Combinaciones de estrógeno y estrógenoprogestágeno Cognición 

Los estudios de mujeres sanas que viven en la comunidad son concordantes sobre la observación de que las mujeres que usan TH (ya sea estrógenos sin oposición o estrógenos más progestágeno). Funcionan mejor que los no usuarias en un amplio espectro de habilidades cognitivas (Maki et al., 2001; Miller et al., 2002; Sherwin, 2003; Whitmer et al., 2011).

Esto es particularmente cierto para mujeres sometidas a menopausia quirúrgica (Verghese et al., 2000). En el estudio Women’s Health Across the Nation (SWAN), las mujeres que iniciaron TH antes de su FUM tuvieron un efecto cognitivo positivo.

Por el contrario, aquellas que iniciaron TH mucho después de la FUM tuvieron un efecto peor sobre el rendimiento cognitivo (Greendale et al., 2009). El NHS, sin embargo, no encontró una mejora significativa en la cognición a largo plazo con el uso de TH (Kang et al., 2004).

Además, las mujeres que habían comenzado con TH mucho después de su FUM exhibieron un deterioro cognitivo más rápido (Kang et al., 2004). WHIMS, un estudio complementario del WHI, tuvo como objetivo evaluar el efecto de estrógenos más progestágenos sobre la incidencia de demencia o deterioro cognitivo leve en comparación con placebo (Shumaker et al., 2003).

Las tasas de demencia en mujeres de 65 años o más aleatorizadas a EEC más AMP se incrementaron, pero no en las que tomaron EEC solo.

Al final temprano del estudio, se diagnosticó a 40 mujeres con probable demencia (HR 2,05) en el grupo de tratamiento. Después de un seguimiento promedio de 4,05 años versus 21 en el grupo de placebo.

La incidencia de deterioro cognitivo leve no difirió entre grupos.

Sin embargo, las mujeres inscritas en el ensayo clínico WHIMS tenían, en promedio, 72 años en el momento del inicio de la TH. Aproximadamente 15 años después de su FUM.

Esto nos lleva a plantear la hipótesis de que, como para las enfermedades cardiovasculares, existe una ventana de oportunidad de tratamiento para la prevención del deterioro cognitivo en la posmenopausia temprana.

De hecho, los estudios contemporáneos han demostrado un efecto protector de la TH contra el deterioro cognitivo en mujeres sometidas a ooforectomía. Cuando comienzan cerca de la menopausia quirúrgica (Bagger et al., 2005; Rocca et al., 2007). Este efecto persiste, incluso años después de la interrupción del tratamiento.

En un estudio de sección transversal en el que participaron 428 sujetos, mujeres que recibieron TH antes de la edad de 56 años obtuvieron puntajes más altos en una prueba de función cognitiva global. Y había mejor atención en comparación con las que comenzaron la terapia después 56 años de edad (MacLennan et al., 2006).

Además, las mujeres que comenzaron la terapia después de los 56 años se desempeñaron peor que aquellas que nunca usaron TH (MacLennan et al., 2006).

Plausibilidad biológica

La plausibilidad biológica del fenómeno radica en la evidencia de la ciencia básica de que la densidad de RE cerebral disminuye después de la menopausia y con el envejecimiento (Jaffe et al., 1994). Y que los efectos benéficos metabólicos y endoteliales de E2 sobre la función celular de los tejidos sanos en el cerebro son suplantados por efectos perjudiciales de tejido no saludables en personas afectadas por la edad (Clarkson, 2007; Brinton, 2008).

Hasta ahora, los ensayos aleatorizados controlados con placebo para probar esta hipótesis han demostrado un efecto neutral de la TH sobre cognición en mujeres que comenzaron el tratamiento cerca de la menopausia.

El KEEPSCog, otro ECA, reclutó a mujeres más jóvenes (Gleason et al., 2015) —edad media 52,6 años, edad media de la menopausia 1,4 años—. Seiscientas noventa y tres mujeres fueron asignadas al azar a E2 oral o E2 transdérmico más AMP (12 días al mes), o placebo.

No hubo ningún beneficio o daño; por lo tanto, el efecto fue neutral según se informó sobre las medidas :

Cognitivas de las mujeres tratadas con TH en comparación al placebo. El estudio WHIMSYoung (WHIMS-Y) investigó 1326 mujeres que habían participado en los ECA basados en WHI CEE a la edad de 50 a 55 años (Espeland et al., 2013).

Un promedio de 14,2 años después de la aleatorización al tratamiento y 7,2 años después de la interrupción del tratamiento. Cuando las mujeres tenían 67,2 años de edad en promedio, una batería de las pruebas se administró a través de una entrevista telefónica.

Contrariamente a los resultados iniciales de WHI, estos datos no indicaron ni daño ni beneficio a la capacidad cognitiva en mujeres que inician TH en la posmenopausia temprana.

La ausencia de efectos cognitivos durante e inmediatamente después de la TH también es consistente con el Early versus Late Intervention with Estradiol en mujeres recientemente menopáusicas (Henderson, 2016).

Muchos factores pueden afectar la cognición en las mujeres, y esta área de la medicina de género todavía necesita mucha investigación para aclarar los conflictivos resultados obtenidos de ensayos observacionales y controlados aleatorizados.

Hasta la fecha, ningún ECA ha confirmado la ventana de oportunidad para la cognición.

Sin embargo, en un análisis más reciente de los datos del estudio Cache County 12-year longitudinal population-based, en una población de más de 2000 mujeres sanas.

Se encontró que el mayor beneficio de la TH sobre las medidas objetivas de la cognición fue obtenido cuando la exposición a la terapia. Ya fuera con estrógenos solos o combinados, comenzó dentro de los 5 años posteriores a la menopausia.

De acuerdo con esta hipótesis (Matyi et al., 2019), la TH que se inició más de 5 años después de la menopausia todavía producía efectos beneficiosos en comparación con quienes nunca la usaron (Matyi et al., 2019).

Enfermedad de Alzheimer – Deterioro Cognitivo Posmenopausia Temprana

Los estudios observacionales también han proporcionado indicaciones de que el momento del inicio de la TH podría ser protector contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Zandi et al., 2002; Henderson et al., 2005; Imtiaz et al., 2017). Un trastorno típicamente relacionado con el género.

En un extenso estudio observacional, el Cache County (Matyi et al., 2019). La exposición a TH se asoció con una mejor cognición global y disminución atenuada durante un intervalo de 3 años.

En mujeres que recibieron TH durante más de 10 años en el mismo estudio, el exceso de riesgo de enfermedad de Alzheimer relacionado con el género desapareció.

Un reanálisis post-WHI (Shao et al., 2012) de los mismos datos, con seguimiento extendido. Mostró que las mujeres que habían usado cualquier tipo de TH en 5 años de la menopausia tenían un 30% menos de riesgo de enfermedad de Alzheimer. Especialmente si la terapia se prolongó durante 10 años o más.

El riesgo de enfermedad de Alzheimer no se redujo entre los que habían iniciado TH a los 5 años o más después de la menopausia (Shao et al., 2012).

Investigadores finlandeses informaron recientemente que la exposición prolongada a E2, especialmente durante más de 10 años después de la menopausia natural con el uso de TH. Podría determinar un pequeño aumento en el riesgo de enfermedad de Alzheimer (SavolainenPeltonen et al., 2019).

Sin embargo, este estudio adolece de varios sesgos importantes, entre los que se destaca, en nuestra opinión, que las mujeres a las que se les prescribió TH tenían SVM. Y, debido a esto, eran más propensas a desarrollar disfunción cognitiva independientemente del uso de TH (Maki y Henderson, 2016).

La asociación entre el uso de TH y la enfermedad de Alzheimer en este estudio, por tanto, no implica una relación causal.

Estrés y cognición.

La exposición al estrés alrededor de la menopausia puede interferir con procesos cognitivos prefrontales, como la memoria de trabajo (Kudielka y Kirschbaum, 2005; Ycaza Herrera y Mather, 2015). Y esto está mediado por una respuesta en la secreción de cortisol (Oei et al., 2006).

Un subestudio del ensayo ELITE demostró que la TH limita los efectos del estrés en la memoria de trabajo. Tal vez ayudando en el mantenimiento de reactividad adecuada del eje hipotálamo-pituitariosuprarrenal (Herrera et al., 2017).

La TH a largo plazo parece reducir el cortisol libre en respuesta al estrés físico, independientemente del momento de inicio de la TH. Menos o más de 6 años después de la menopausia (Ycaza Herrera et al., 2015). Además, parece beneficiar el rendimiento cognitivo después de un episodio de estrés agudo en comparación con el placebo (Greendale et al., 2009).

Dehidroepiandrosterona – Deterioro Cognitivo Posmenopausia Temprana

Niveles de dehidroepiandrosterona (DHEAS sulfato) endógena más altos están asociados de forma independiente y positiva con varias medidas de la función cognitiva. Como la función ejecutiva, la concentración y la memoria de trabajo (Genazzani et al., 2006).

En consecuencia, la suplementación con DHEA puede parecer una oportunidad de tratamiento emocionante.

El tratamiento con DHEA en mujeres posmenopáusicas puede inducir la síntesis de esteroides neuroactivos, particularmente alopregnanolona, y neuropéptidos. Como la ß-endorfina, que son cruciales para la modulación del estado de ánimo, la memoria y la sensación de bienestar durante el envejecimiento reproductivo (Genazzani et al., 2006).

Además, bajo suplementación con DHEA , las mujeres muestran una menor respuesta a ACTH en términos de la producción de cortisol. Mientras que las respuestas de otros esteroides suprarrenales están conservadas (Pluchino et al., 2008).

Nuestros datos más recientes muestran que en mujeres posmenopáusicas con DHEAS basal más bajo (percentil 5). Incluso la administración oral de DHEA en dosis bajas (10 mg/día) mejora los síntomas climatéricos (Genazzani et al., 2006) y revierte algunos síntomas relacionados con los cambios de las vías enzimáticas adrenales (Genazzani et al., 2006).

En nuestro estudio, la secreción de cortisol se redujo en mayor medida en mujeres tratadas con DHEA (DHEA oral 25 mg/día) que en las tratadas con TH (E2 transdérmico 50 mg/día más MP 100 mg/día). En efecto, creemos que podría ser beneficioso para el funcionamiento cognitivo a largo plazo, de acuerdo con los datos descritos anteriormente (Herrera et al., 2017).

Estado anímico – Deterioro Cognitivo Posmenopausia Temprana

Hasta hace solo unos años, los datos de los ECA apuntaban hacia la eficacia de E2 como antidepresivo solo en perimenopáusicas deprimidas. Pero no en mujeres posmenopáusicas (Rubinow et al., 2015).

Por otro lado, el uso de estrógenos para tratar a mujeres deprimidas con más de varios años después de la menopausia está destinado a ser un fracaso (Rubinow et al., 2015).

Este hallazgo es consistente con la «hipótesis de la ventana crítica ». Lo que sugiere que E2 ejerce efectos beneficiosos solo si se administra cerca del cese de la actividad ovárica.

En el ensayo KEEPS, los EEC (0,45 mg/día, con progesterona cíclica) pero no E2 transdérmico (50 mg/día, con progesterona cíclica) mejoraron los síntomas depresivos en comparación con placebo (Gleason et al., 2015).

Un ensayo muy reciente, por primera vez, demostró que una administración de 12 meses de E2 (0,1 mg/día). Y PM (200 mg/día transdérmica durante 12 días cada 3 meses) fue más eficaz que el placebo. Incluso para prevenir el desarrollo de síntomas depresivos clínicamente significativos entre mujeres perimenopáusicas eutímicas y posmenopáusicas tempranas (Gordon et al., 2018).

Efecto del componente progestágeno de la terapia hormonal sobre el estado de ánimo – Deterioro Cognitivo Posmenopausia Temprana

Los progestágenos pueden atenuar el efecto antidepresivo de la terapia con estrógenos en mujeres no deprimidas (Sherwin, 1991; Zweifel y O’Brien, 1997). En una encuesta transversal realizada en 176 mujeres sanas, en su mayoría posmenopáusicas, progesterona micronizada, PM, oral. Demostró ser más neutral en el estado de ánimo que AMP (Fitzpatrick et al., 2000).

En un cruce de un estudio doble ciego, AMP cíclico oral (10 mg/día durante 12 días por ciclo de 28 días). A su vez, era mejor para el estado de ánimo que el acetato de noretisterona oral cíclico (1 mg/día durante 12 días por ciclo de 28 días). Mujeres sin antecedentes del síndrome premenstrual recibiendo 2 mg/día de E2 de forma continua (Björn et al., 2000).

Las mujeres con antecedentes de síndrome premenstrual experimentaron efectos adversos del estado de ánimo con ambos progestágenos (Björn et al., 2000).

La vía de administración puede afectar la influencia de la progesterona en el estado anímico.

En un estudio sobre mujeres posmenopáusicas que viven en la comunidad, el E2 transdérmico asociado con la progestina sintética causó un aumento del riesgo de síntomas depresivos. Mientras que el E2 transdérmico solo o en combinación con progesterona natural tuvo un efecto neutro (Scali et al., 2010).

La dosis de progestina puede influir en la respuesta a los síntomas del estado de ánimo.

En un estudio aleatorio, doble ciego, cruzado, mujeres tanto con antecedentes como sin antecedentes de síndrome premenstrual recibieron 2 mg por vía oral de E2 combinado de forma continua con 10 mg o 20 mg de AMP oral de forma secuencial durante 12 días por ciclo, respondieron con más síntomas negativos del estado de ánimo con la dosis más baja de AMP.

Mujeres con antecedentes del síndrome premenstrual, la dosis más alta de AMP aumentó los síntomas positivos del estado de ánimo (Björn et al., 2002).

Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, estudio cruzado, la progesterona vaginal natural causó de manera similar efectos adversos del estado de ánimo en mujeres sin síndrome premenstrual previo. Cuando se administraba en una dosis de menos de 400 mg en comparación con una dosis de más de 800 mg (Andréen et al., 2003).

En contraste, las mujeres con síndrome premenstrual previo no informaron ciclicidad de los síntomas inducidos por progesterona (Andréen et al., 2003).

Sueño – Deterioro Cognitivo Posmenopausia Temprana

Combinaciones de estrógeno y estrógeno-progestágeno.

La gran mayoría de los ECA que comparan la TH con placebo han encontrado que la TH mejora la calidad del sueño percibida y los problemas de sueño autoinformados más que el placebo (Hays et al., 2003; Brunner et al., 2005; Welton et al., 2008; Cintron et al., 2017).

Un metaanálisis reciente de la literatura reveló que la TH se asocia con una mejor calidad del sueño en mujeres con perturbación del sueño asociada con SVM (Hays et al., 2003). Pero que el efecto de TH en mujeres sin SVM no está claro (Cintron et al., 2017).

En el reciente informe KEEPS (Cintron et al., 2018), la calidad general del sueño mejoró con ambos regímenes de TH (EEC 0,45 mg/día por vía oral versus E2 transdérmico 50 mg/día) en comparación con placebo. Sin embargo, el E2 transdérmico se desempeñó modestamente mejor que el EEC oral.

El alivio de los SVM se asoció positivamente con mejoras en la calidad del sueño en general, confirmando informes anteriores (Cintron et al., 2018).

Por lo tanto, parece que son las alteraciones del sueño acompañadas de fogajes nocturnos las que responden mejor a la TH.

Pequeños estudios han sugerido que la progesterona natural mejora la calidad y los beneficios subjetivos del sueño basados en parámetros de polisomnografía más que AMP en terapias combinadas (Montplaisir et al., 2001; Gambacciani et al., 2005).

Este efecto biológico es plausible debido a la pronta metabolización de la progesterona natural a la alopregnanolona, un GABAnergic agonista de inducción hipnótica.

Complejo estrogénico tejido selectivo. 

Datos del ensayo SMART-5 indican que la combinación de BZA 20 mg/EC 0,45 mg/día tiene efectos favorables sobre el sueño. Estos efectos se observaron en mujeres posmenopáusicas con SVM moderado a grave y más leve (Pinkerton et al., 2014).