Terapia Hormonal en la Menopausia y Cánceres Diferentes al Cáncer de Mama. Riesgos y Beneficios

Artículo de Revisión Narrativa

Hormonal therapy in menopause and cancers other than breast cancer. Risks and benefits

ARIEL IVÁN RUIZ PARRA*, MD. MSC

Resumen

Introducción:

La terapia hormonal es el tratamiento de elección para la sintomatología vasomotora, así como para los síntomas y signos asociados con el síndrome urogenital. Utilizada dentro de la ventana terapéutica, la terapia hormonal en la menopausia reduce el riesgo cardiovascular y las fracturas por osteoporosis posmenopáusica.

Hay abundante literatura en relación con la asociación entre terapia hormonal en la menopausia y cáncer de mama; sin embargo, la información sobre los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en la menopausia en relación con otras neoplasias malignas es menos conocida. Este artículo resume los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en pacientes con neoplasias malignas diferentes al cáncer de mama.

Métodos:

Revisión narrativa, no sistemática, de la literatura, que incluye artículos originales y revisiones sistemáticas publicadas.

Resultados:

Se resumen los principales hallazgos de los riesgos y beneficios de la terapia hormonal de reemplazo en pacientes con neoplasias diferentes al cáncer de mama, incluyendo neoplasias de los sistemas digestivo, respiratorio y nervioso, así como neoplasias malignas hematológicas, de la glándula tiroides, el ovario y el endometrio.

Conclusiones:

La relación entre la terapia hormonal en la menopausia y las neoplasias malignas es un campo de investigación activa.

Considerando la calidad de la evidencia primaria de una buena parte de los estudios incluidos en revisiones sistemáticas encontradas, las dificultades metodológicas derivadas de la baja incidencia de las neoplasias malignas estudiadas y los resultados controversiales, el médico debe tener una actitud crítica ante los hallazgos y estar atento a nuevas pruebas científicas acerca de las asociaciones entre la terapia hormonal y diferentes tipos de cáncer.

Palabras clave: terapia de reemplazo hormonal, riesgos, beneficios, neoplasias.

Summary

Introduction:

Menopausal Hormone therapy is the treatment of choice for vasomotor symptoms, as well as for the symptoms and signs associated with urogenital syndrome. Used within the therapeutic window, menopausal hormone therapy reduces cardiovascular risk and fractures due to postmenopausal osteoporosis.

There is abundant literature regarding the association between menopausal hormone therapy and breast cancer; however, information about the risks and benefits of hormone therapy in menopause in relation to other malignant neoplasms is less known. This article summarizes the risks and benefits of hormonal therapy in patients with malignant neoplasms other than breast cancer.

Methods:

Narrative, non-systematic review of the literature, which includes original articles and published systematic reviews.

Results:

This article summarized the main findings in the literature about the risks and benefits of hormone replacement therapy in patients with neoplasms other than breast cancer, including digestive, respiratory and nervous system neoplasms, as well as, hematological, thyroid gland, ovary and endometrium malignancies.

Conclusions:

The relationship between menopausal hormone therapy and malignant neoplasms is an active field of research. Considering the quality of the primary evidence of a group of studies included in the systematic reviews found, the methodological difficulties derived from the low incidence of the malignancies studied, and the controversial results, physicians must adopt a critical attitude towards the findings and be attentive to new scientific evidence about the associations between hormonal therapy and different types of cancer.

Keywords: Hormone Replacement Therapy, risks, benefits, malignancies.

(Lea También: Terapia Hormonal en la Menopausia, Resultados)

Introducción

Mucho se ha escrito sobre la posible asociación entre la terapia hormonal en la menopausia (THM) y el cáncer (Ca) de mama.

El primer experimento clínico controlado con placebo que se ocupó del tema fue el denominado «estudio WHI» (por las siglas en inglés de Women’s Health Initative), en el cual se investigaron los riesgos y beneficios de la terapia estrogénica sola –utilizando estrógenos equinos conjugados por vía oral en pacientes sin útero–, y de la terapia hormonal combinada –con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona orales en pacientes con útero intacto–.

El estudio WHI había sido planeado para 8,5 años de duración, pero fue suspendido después de 5,2 años de seguimiento.

En relación con el Ca de mama, en este experimento se encontró que las mujeres que usaban terapia de remplazo hormonal en la menopausia tenían un aumento del 26% (HR: 1.26; IC95%: 1,00- 1,59) del riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo1.

En términos del riesgo absoluto, estos resultados equivalen a 38 nuevos casos de Ca invasivo de mama por cada 10.000 mujeresaño entre las usuarias de terapia hormonal versus 30 casos nuevos por cada 10.000 mujeres-año entre las mujeres que recibieron placebo. El aumento del riesgo ocurrió con la terapia hormonal combinada. En este estudio no se encontraron diferencias significativas entre los grupos para la incidencia de Ca de mama in situ.

Una de las críticas fundamentales que se ha hecho al estudio WHI

Es que incluyó pacientes entre los 50 y los 79 años de edad; de hecho, una proporción importante de las pacientes del estudio tenían edades superiores a las que en la práctica clínica se acostumbra a iniciar la THM. Esto dio lugar a numerosos re-análisis del estudio WHI, particularmente estratificando por grupos etarios.

Los re-análisis y otros estudios en los que se incluyeron pacientes que iniciaron la terapia dentro de los primeros 10 años de la menopausia llevaron al concepto de la «ventana terapéutica», lo que significa que si la THM se inicia tempranamente (dentro de los primeros cinco a diez años de la menopausia), los beneficios globales superan a los riesgos.

Como veremos posteriormente, el concepto de la ventana terapéutica aplica no solo para la protección cardiovascular y ósea sino también para algunos tipos de neoplasias malignas.

Recientemente se publicó una revisión sistemática en relación con el riesgo de Ca de mama asociado a la THM. Esta revisión retoma investigaciones previamente conocidas y encuentra que entre las usuarias actuales el riesgo relativo de Ca de mama durante los años 1 a 4 con terapia combinada fue 1,60 (IC95%: 1,52–1,69) y con terapia estrogénica sola fue 1,17 (IC 95%; 1,10–1,26), y durante los años 5 a 14 de uso fue de 2,08 (IC 95%: 2,02–2,15) para la THM combinada y de 1,33 (IC 95%: 1,28-1,37) para la terapia estrogénica sola2.

Varias asociaciones internacionales y la Asociación Colombiana de Menopausia se han pronunciado señalando aspectos metodológicos de esta revisión sistemática que pueden dar lugar a potenciales sesgos y que deben ser considerados en el momento de evaluar la publicación y de tomar decisiones para prescribir THM.

Es indudable que la mayoría de las muertes en las mujeres posmenopáusicas ocurren por enfermedad cardiovascular y no por cáncer3.

El aumento del riesgo cardiovascular es aún mayor si la deprivación estrogénica o la menopausia ocurre antes de los 51 años de edad4,5. En las mujeres posmenopáusicas también hay morbimortalidad derivada de la osteoporosis secundaria a la deprivación estrogénica, ya que la aceleración de la remodelación ósea lleva a pérdida y fragilidad ósea6.

La THM utilizada apropiadamente, dentro de la ventana terapéutica, analizando los riesgos individuales y evaluando cuidadosamente las indicaciones, formas terapéuticas y vías de administración, no solo disminuye el riesgo cardiovascular, sino el de las complicaciones derivadas de las fracturas osteoporóticas7.

Así mismo, la THM mejora la calidad de vida al controlar la sintomatología vasomotora, los síntomas asociados al síndrome urogenital, la función sexual y el bienestar general de la mujer posmenopáusica.

Pero, ¿existe alguna relación entre THM y neoplasias malignas diferentes al Ca de mama?

El interés por revisar si la THM modifica el riesgo o el pronóstico de neoplasias malignas diferentes al Ca de mama surge a partir de varios hallazgos:

1. El descubrimiento de la existencia de dos tipos de receptores de estrógenos con distribución diferencial en varios tejidos.
2. La comprensión de mecanismos de acción estrogénica a través de la activación de expresión génica y de acciones mediadas por receptores estrogénicos localizados a nivel del núcleo, la membrana, el citoplasma e incluso las mitocondrias. El hallazgo de mecanismos mediadores comunes entre la acción de hormonas sexuales –principalmente de estrógenos– y otros factores con acción sobre el ciclo celular, la expresión génica o las metástasis, tales como el factor de crecimiento epidérmico y su receptor, la osteopontina y las vías RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/ IKK/NFB y PI3K/AKT/mTOR, entre otros, que contribuyen a la plausibilidad biológica de la asociación entre THM y cáncer.
3. El descubrimiento de dos tipos de receptores de progesterona.
4. Las diferencias en la incidencia y la mortalidad por diversas neoplasias entre hombres y mujeres y entre la edad reproductiva y la posmenopausia.
5. Resultados de estudios experimentales en cultivos de tejidos y en modelos animales.
6. Los resultados de estudios epidemiológicos que abordan la relación entre variables reproductivas, uso de anticonceptivos y uso de THM con diversos canceres.
7. Los resultados de estudios sobre el uso de moduladores o antagonistas hormonales en el tratamiento de algunas neoplasias.

Este escrito resume los hallazgos relacionados con la asociación positiva o negativa entre THM y algunas neoplasias malignas, excluyendo el Ca de mama.

Métodos

Se presenta una revisión narrativa, no sistemática, de la literatura, que incluye artículos originales y revisiones sistemáticas publicadas en inglés. Se usaron términos MESH y términos no MESH para la búsqueda en la base de datos PubMed, de cada una de las neoplasias incluidas en la revisión.

Las neoplasias se incluyeron por importancia o frecuencia de presentación clínica y no constituyen una lista exhaustiva de todas las neoplasias que pueden presentarse en mujeres posmenopáusicas.

Autor

* ARIEL IVÁN RUIZ PARRA. Médico Cirujano de la Universidad Nacional de Colombia. Especialista en Biología de la Reproducción del INNSZ. Magíster en Educación de la Universidad Pedagógica Nacional. Magíster en Epidemiología Clínica de la Pontificia Universidad Javeriana. Profesor titular del Departamento de Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.

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