Actualidad Immediata. Parte II, Recomendaciones 2016 de la IMS sobre salud de la mujer de edad mediana y terapia hormonal de la menopausia 

J. BABER*, N. PANAY, A. FENTON Y EL GRUPO COLABORATIVO IMS
F.R. PÉREZ-LÓPEZ (ESPAÑA); E. STORCH (URUGUAY); P. VILLASECA (CHILE); D. SALAZARPOUSADA
(ECUADOR); C. RUEDA (COLOMBIA); K. TSEROTAS (PANAMÁ); S. LIMA (URUGUAY);
LLANEZA (ESPAÑA); C. CASTELO-BRANCO (ESPAÑA); M. F. GARRIDO-OYARZÚN
(ESPAÑA); P. PARRA- PINGEL (ECUADOR) & P. CHEDRAUI (ECUADOR)**

Sistema nervioso central 

Propósito y alcance 

Esta sección revisa las evidencias de los efectos de la THM y compuestos relacionados sobre cognición, humor y otros trastornos neurológicos. La THM usada en la mediana edad es de particular interés, ya que esta es más probable que sea iniciada y se use durante la transición menopáusica y posmenopáusica temprana. Incluso, algunos resultados vinculados a la salud pueden diferir al usar THM en la mediana edad en comparación con su uso en la posmenopausia. Para cognición, buscamos evidencia en relación con cambios cognitivos en mujeres sin discapacidad cognitiva (envejecimiento cognitivo), cambios cognitivos en mujeres con enfermedad de Alzheimer y riesgos de desarrollar enfermedad de Alzheimer u otra forma de demencia. Para humor, examinamos los resultados en mujeres de mediana edad con y sin depresión. Para epilepsia, cefalea migrañosa, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson, se buscó evidencia sobre la asociación de la THM con riesgos de enfermedad y síntomas.

¿Existe afectación del envejecimiento cognitivo si la THM es iniciada y usada en la mediana edad? 

En la edad mediana es común olvidarse de las cosas, tener problemas de concentración y otros síntomas cognitivos. Durante la transición menopáusica muchas mujeres experimentan discapacidad cognitiva transitoria que generalmente es de poca magnitud1. No obstante, parece que no hay efectos persistentes de la menopausia natural sobre la memoria y otras funciones cognitivas2. <2+ a 3>

Un estudio grande, de larga duración y tres brazos sobre THM en mujeres menores de 60 años demostró que no existe beneficio cognitivo o daño luego de un período de tratamiento de 2,85 años (EEC 0,45 mg/día o estradiol transdérmico 0,05 mg/día, con progesterona oral cíclica, versus placebo)3. <1++> En el análisis del seguimiento del estudio WHI, a los 7 años después de finalizado el mismo no hubo efecto residual cognitivo de EEC 0,625 mg/ día, con o sin AMP continuo, cuando se había iniciado entre los 50 y 55 años4. <1+>

La menopausia quirúrgica se distingue de la menopausia natural por características sociales y demográficas. Además, la transición es abrupta, ocurre a una edad más temprana, e involucra la pérdida de los andrógenos, además de los estrógenos y progesterona5. Los resultados de ensayos clínicos pequeños y de corta duración en mujeres con menopausia quirúrgica sugieren que la terapia estrogénica podría tener un beneficio a corto plazo cuando se inicia al momento de la ooforectomía5. <1->

* Correspondencia: Profesor R. J. Baber, Obstetrics and Gynaecology, Sydney Medical School North, The University of Sydney, Sydney, Australia; email: rod@rodbaber.com.au (c) 2016 Sociedad Internacional de Menopausia
* Colaboradores de esta versión en español.¿Existe afectación sobre el envejecimiento cognitivo si se inicia la THM después de la mediana edad? 

La THM ha sido evaluada en cuatro estudios grandes y de larga duración en mujeres posmenopáusicas, de 60 o más años de edad6-9. En general, los hallazgos indican que no hay beneficio o daño cognitivo significativo luego de seguimiento de tres años a EEC 0,625 mg/ día y AMP continuo en mujeres con útero6, tres años a EEC 0,625 mg/día en mujeres sin útero7, tres años a EEC 0,625 mg/día con o sin AMP continuo9 o dos años a estradiol transdérmico 0,014 mg/día8.

¿La THM afecta los síntomas cognitivos en mujeres con enfermedad de Alzheimer o demencia? 

Para la enfermedad de Alzheimer se evaluaron mujeres mayores sin útero en un estudio grande y de larga duración10 (EEC 0,625 o 1,25 mg/día sin progestágeno o placebo). Los hallazgos fueron nulos y los resultados de la mayoría de estudios pequeños y de corta duración también sugieren que no hay efectos importantes de la THM sobre los resultados cognitivos11. <1+>

¿Afecta el riesgo de demencia el uso de la THM en la mediana edad? 

Revisiones sistemáticas antiguas de casos y controles y de cohortes sugieren reducciones en el riesgo con el uso de THM de 34-44%12,13. Estas reducciones del riesgo son similares en los estudios observacionales donde la exposición a las hormonas fue evaluada antes del inicio de la demencia11, reduciendo así el riesgo del sesgo de recuerdo. <2+>

¿Afecta el riesgo de demencia el iniciar la THM después de la mediana edad? 

Dos estudios auxiliares grandes y de larga duración del estudio WHI examinaron el uso de THM (EEC 0,625 mg/día sin gestágeno en mujeres sin útero; EEC 0,625 mg/día combinado con AMP, mujeres con útero) con los resultados de todas las causas de demencia. El número de eventos fue pequeño (108 casos de demencia en los dos estudios combinados) y la enfermedad de Alzheimer no fue examinada separadamente. Para la terapia sin gestágeno el HR no fue significativamente diferente a uno; para la terapia combinada el HR fue mayor. En un análisis que combinaba ambos grupos hormonales, el HR para THM fue significativamente mayor (HR 1,8, IC del 95% 1,2–2,6)14. <1+> Las participantes del estudio tenían entre 65 y 79 años de edad. La demencia atribuible a la THM combinada no era frecuente en este grupo de edad; alrededor de 2,3 casos por 1000 mujeres-año de uso. Para el tratamiento con estrógeno sin gestágeno el riesgo estimado atribuible era menor: 1,2 por 1000 mujeres-año de uso. Extrapolar estos riesgos estimados a mujeres sanas entre 50 y 59 años (grupo que no fue evaluado en los estudios) implica que el riesgo atribuible de demencia por THM sería raro en mujeres posmenopáusicas jóvenes; alrededor de 0,2 casos adicionales por 1000 mujeres-año.

Riesgo de enfermedad de Alzheimer y demencia-efecto de la edad 

Los estudios observacionales sobre el uso de THM en la mediana edad y los resultados clínicos del estudio WHI comunicaron resultados contradictorios en el riesgo de demencia y podrían reflejar una confusión no reconocida en los estudios observacionales y fracaso de los hallazgos en mujeres posmenopáusicas mayores que no pueden generalizarse a las mujeres posmenopáusicas jóvenes o ambas situaciones15. Tres estudios observacionales han explorado las posibles diferencias basadas en la sincronización del tiempo. Uno encontró un riesgo disminuido de Alzheimer para las usuarias jóvenes de THM, pero no en las mayores también usuarias de THM16. Otro describió un riesgo de demencia disminuido con la THM usada en la mediana edad, pero no en las mayores, llamando la atención el incremento del riesgo de demencia para las usuarias de THM mayores, pero no en las de mediana edad17. El tercero comunicó un reducido riesgo de Alzheimer para pacientes que iniciaron THM a los cinco años de la menopausia, pero sin efecto si lo iniciaban con posterioridad tras cinco años de menopausia18. Estos hallazgos observacionales apoyan el concepto de la «ventana de oportunidad» para el uso y dosis de la THM respecto al riesgo de Alzheimer15. <2+>

¿Cuáles son los efectos cognitivos de otros compuestos estrogénicos? 

El SERM raloxifeno ha sido aprobado para el manejo de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. En un estudio grande de larga duración en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el raloxifeno (60 y 120 mg/día) no tuvo efectos en la mayoría de las medidas neuropsicológicas18. La dosis mayor (120 mg/ día) pero no la dosis estándar (60 mg/día) de raloxifeno redujo el riesgo de discapacidad cognitiva leve (RR 0,67; IC del 95% 0,46- 0,98)20. <1+> La dosis alta de raloxifeno no afecta la cognición de forma significativa en mujeres con enfermedad de Alzheimer, aunque los resultados de los estudios clínicos no excluyen la posibilidad de pequeños efectos cognitivos21. <1+>

Dos estudios grandes y de larga duración examinaron los efectos cognitivos de los suplementos de isoflavonas de soja en mujeres posmenopáusicas sanas. Un estudio de mujeres posmenopáusicas mayores no identificó riesgo significativo sobre el rendimiento neuropsicológico luego de 12 meses22. Otro estudio que incluyó mujeres posmenopáusicas jóvenes y mayores, no encontró efecto a los 2,5 años sobre las medidas individuales neuropsicológicas o un compuesto global derivado; los efectos fueron similares tanto en mujeres mayores como en jóvenes23. La memoria visual mejoró de forma significativa en las mujeres asignadas al grupo de isoflavonas comparado contra el grupo placebo, pero los rendimientos sobre otros factores cognitivos no difirieron23. <1++>

¿Cuáles son los efectos de la THM sobre síntomas depresivos y depresión en la mediana edad? 

La incidencia de depresión mayor es probablemente similar al comparar mujeres mayores con las más jóvenes24; pero la depresión y los síntomas depresivos son más comunes en la transición menopáusica y la posmenopausia temprana que inmediatamente después de la menopausia1. <2+ a 2-> Los hallazgos son inconsistentes en cuanto a si la THM mejora o no tiene efecto sobre los síntomas depresivos en mujeres posmenopáusicas jóvenes sin depresión. Un estudio grande de cuatro años comunicó que los EEC (0,45 mg/día con progesterona cíclica), pero no el estradiol transdérmico (0,05 mg/día con progesterona cíclica), mejoraban los síntomas depresivos cuando se comparaban con el placebo3. Un estudio numeroso de cuatro meses no encontró efecto con EEC (0,625 mg/ día con AMP continuo)25. <1++>

Dos estudios pequeños y de corta duración evaluaron la THM en mujeres con depresión o síntomas depresivos durante la transición menopáusica. Después de tres semanas, las puntuaciones de depresión mejoraron significativamente en mujeres con depresión tratadas con estradiol transdérmico (0,05 mg/día) en comparación con aquellas tratadas con placebo26. Después de 12 semanas, los problemas depresivos tuvieron tendencia a remitir con estradiol transdérmico (0,1 mg/día) que con el placebo27. <1->