Artículo de Revisión, Regulación del metabolismo óseo a través del sistema RANK-RANKL-OPG

Perfil de acción de Denosumab en el tratamiento de la osteoporosis 

CAMILO RUEDA BELTZ*, SANTIAGO PALACIOS**

Resumen

La osteoporosis posmenopáusica se considera la cuarta causa de morbi-mortalidad en la mujer mayor de 65 años. Es trascendente en la actualidad conocer los nuevos conceptos relacionados con la patogénesis de esta enfermedad así como la aplicación de este conocimiento en la prevención de esta patología y de sus principales consecuencias: las fracturas por fragilidad. Hoy se sabe que en el proceso de remodelado del hueso intervienen varios procesos inmunológicos, endocrinológicos, tanto locales como sistémicos, que interactúan entre sí. El conocimiento del sistema RANK/RANKL/OPG ha sido uno de los mayores avances recientes de la fisiopatología de la osteoporosis. Derivado de este concepto han surgido nuevas moléculas que ejercen su función antirresortiva a través de los mecanismos moleculares activadores y represores de las células en la matriz ósea. Denosumab, un isotipo de la inmunoglobulina IgG2 altamente afín por el RANKL, reduce la diferenciación y la actividad de los osteoclastos. Los estudios clínicos que ha desarrollado esta molécula han demostrado un amplio espectro de acción, siendo eficaz tanto en la disminución del remodelado óseo, como en el incremento de la densidad mineral ósea y de igual manera en la prevención de las fracturas tanto a nivel vertebral como no vertebral y de cadera. Esta revisión pretende, además de profundizar en los nuevos conceptos relacionados con la fisiopatología de la osteoporosis, mostrar el mecanismo de acción, la evidencia clínica y las aplicaciones que el Denosumab ofrece al clínico, como una nueva alternativa dentro de las amplias ofertas terapéuticas actuales.

Palabras clave: osteoporosis posmenopáusica, fisiopatología, Denosumab.

Summary 

Postmenopausal osteoporosis is considered the fourth leading cause of morbidity and mortality in women over 65 years. It is important to know about new concepts related to the pathogenesis of this disease and the application of this knowledge in the prevention of this disease and its main consequences: fragility fractures. It’s known that in the remodeling bone process several immunological and endocrine process not only systemic but also local are involved. The RANK / RANKL / OPG system has been one of the greatest advances on pathophysiology of osteoporosis. To party of this concept there are new molecules that makes their antiresorptive function through different molecular mechanisms (activators and repressors). Denosumab is an immunoglobulin IgG2 isotype highly affine for the RANKL receptors, reducing not only activation but also differentiation of osteoclasts. Clinical trials have shown that this molecule has a wide spectrum of action, being both effective in decreasing bone turnover, such as increasing bone mineral density and likewise in preventing both vertebral fractures as non-vertebral and hip fractures. This review aims at analyzing new concepts related to the pathophysiology of osteoporosis, show the mechanism of action, clinical evidence and applications that provides clinicians that denosumab is a new alternative within the different therapeutic options.

Keywords: Postmenopausal osteoporosis, pathophysiology, Denosumab.

Introducción

De acuerdo con la definición propuesta en el 2001 por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU., la osteoporosis (OP) es un trastorno esquelético caracterizado por una disminución de la resistencia ósea que predispone a un mayor riesgo de fracturas1.

Los problemas clínicos más importantes de la OP son las fracturas y sus complicaciones. Las fracturas pueden evolucionar hacia una recuperación completa o, por el contrario, ser causa de dolor crónico, discapacidad o incluso de un incremento de la mortalidad2. Para las fracturas de cadera, esta mortalidad se ha estimado en un 10 a 20 % en un año3.

Dada la importancia y la trascendencia de esta enfermedad en el mundo moderno, el conocimiento de su patogénesis serviría para el desarrollo de la prevención y tratamiento, por lo que a lo largo de este artículo se revisará esa patogénesis, empezando por el proceso de remodelado óseo y cómo se imbrican en él procesos mecánicos y factores endocrinos y locales, hasta llegar al efector final más recientemente descrito: el sistema RANK/RANKL/OPG. Su descubrimiento ha dado lugar al desarrollo de nuevas opciones terapéuticas en el tratamiento de esta enfermedad. Revisaremos también los datos obtenidos de una nueva opción terapéutica, el Denosumab (DMAB).

Teoría clásica del remodelado óseo 

La fragilidad ósea puede ser resultado de un fallo en la formación del hueso, de un exceso de resorción o de una inadecuada formación de hueso en respuesta a un aumento de la resorción4. El remodelado óseo es el mecanismo fisiológico por el que el hueso adulto se renueva constantemente a partir de la activación de las unidades básicas multicelulares (UBM), con el fin de reparar las microfisuras causadas por la fatiga y mantener intacta su estructura y funcionalidad5. Las UBM constituyen morfológica y funcionalmente el tejido óseo. Contienen todos los elementos necesarios para su remodelado y actúan de forma integrada y secuencial con la participación de los osteoclastos (derivados de células hematopoyéticas de la línea monocito/macrofágica) y los osteoblastos (de origen mesenquimal).

Los componentes celulares de la UBM, osteocitos, osteoclastos y osteoblastos, actúan de forma orquestada completando cada ciclo de remodelado óseo6 . El proceso de destrucción es más rápido que el de regeneración, por lo que cualquier aumento en el ritmo de remodelado resultará en una pérdida de masa ósea. Así mismo, un exceso de resorción puede producir la pérdida de estructuras trabeculares, dejando al hueso sin patrón para una nueva formación de hueso6.

Regulación hormonal del metabolismo óseo 

De entre los factores no mecánicos involucrados en el metabolismo del hueso, las hormonas juegan un papel primordial. La regulación hormonal del metabolismo fosfo-cálcico se realiza mediante tres hormonas principales: la hormona paratiroidea (PTH), el 1-25 OH colecalciferol (metabolito activo de la vitamina D3) (figura 1) y, en menor medida, la calcitonina y otras hormonas más: hormona del crecimiento (GH), tiroxina, glucocorticoides y esteroides sexuales. Revisamos a continuación brevemente el papel de cada una.

Figura 1. Regulación del metabolismo fosfocálcico por la PTH y la vitamina D

1. PTH, producida en las glándulas paratiroideas, es la hormona hipercalcemiante por excelencia. Realiza su acción en tres niveles: directamente sobre el hueso, estimulando los osteoclastos y favoreciendo la resorción ósea, una acción ligada a la presencia de vitamina D; en el riñón, incrementando la reabsorción tubular distal de calcio; e indirectamente sobre el intestino, estimulando la síntesis de 1-25 OH colecalciferol que, a su vez, aumenta la absorción de calcio.

2. Calcitonina. Su papel fisiológico es controvertido. A dosis farmacológicas, la calcitonina posee una actividad inhibidora de la resorción ósea al reducir el número y actividad de los osteoclastos, por lo que se puede considerar una hormona protectora del tejido óseo7 .

3. La vitamina D3 es aportada muy escasamente por la alimentación o sintetizada por la piel, gracias a la acción de la radiación ultravioleta solar. Se transforma en 25 (OH) colecalciferol (calcidiol) en el hígado y en 1-25 (OH) colecalciferol (calcitriol) en el riñón, forma biológicamente activa. En el intestino delgado, favoreciendo la absorción de calcio dietético. En el riñón aumenta la reabsorción tubular proximal de calcio.

4. La GH se sintetiza en la hipófisis y también actúa directamente sobre receptores de los osteoblastos, estimulando su actividad, lo que produce un aumento en la síntesis de colágeno, osteocalcina y fosfatasa alcalina.

5. Las hormonas tiroideas son esencialmente hipercalcemiantes, al aumentar la resorción ósea. A nivel de hueso actúan estimulando los osteoclastos para que aceleren la velocidad del recambio óseo. Así, el hipertiroidismo condiciona riesgo de OP.

6. Los glucocorticoides disminuyen la actividad de los osteoblastos e inducen una pérdida ósea condicionando una OP secundaria.

7. Las hormonas sexuales juegan un papel importante sobre el hueso. Los estrógenos actúan sobre los osteoblastos, directamente, modulando su proliferación y diferenciación, y aumentando la secreción de citoquinas que, a su vez, actuarían de forma paracrina estimulando o inhibiendo la actividad de los osteoclastos. Por otra parte, también tienen acción directa sobre los osteoclastos modulando su actividad (figura 2)8. Más recientemente se ha comprobado que los estrógenos pueden aumentar los niveles de osteoprotegerina (OPG), proteína inhibidora de la resorción producida por los osteoblastos, por lo que podrían jugar un papel importante en la regulación de la osteoclastogénesis8. Por su parte, los andrógenos tienen un efecto fundamentalmente anabólico, de forma que facilitan la acción osteoblástica y actúan como prehormona al ingresar al hueso y metabolizarse a estrógenos.

Figura 2. Acciones moleculares y celulares de los estrógenos
en la regulación del remodelado óseo (adaptado de Riggs 18)

* Médico ginecólogo. Universidad de la Sabana. Santiago Palacios. Instituto Palacios de Investigación y Salud de la Mujer. Madrid, España.
** Instituto Palacios de Investigación y Salud de la Mujer. Madrid, España.