Perlas. Duración extendida del uso de Terapia Hormonal Menopáusica (TH)

NAMS: Perlas prácticas, octubre 2013

Andrew M. Kaunitz, MD, NCMP (University of Florida College of Medicine-Jacksonville, Department of Obstetrics & Gynecology, Jacksonville, FL) 

El uso de TH sistémica para tratar los síntomas vasomotores (SVM). Los SVM moderados a severos representan la indicación más común para TH de combinación sistémica de estrógeno y progestina (TEP), o solo con estrógeno (TE) la TH representa el tratamiento más eficaz para SVM.1 Algunas recomendaciones de los expertos respecto a la duración del uso de TH han advertido que «sigue siendo prudente mantener la duración de la TH de corto tratamiento que la TH «puede servir un papel útil en el manejo de los síntomas a corto plazo».2,3

Sin embargo, los SVM persisten durante más tiempo de lo que muchos han asumido. Por ejemplo, el estudio Penn Ovarian Aging Study se llevó a cabo específicamente para estimar la duración de los SVM moderados a severos y se encontró que la mediana de la duración de estos síntomas fue de 10,2 años. En este interesante estudio de cohorte, la duración media de los SVM que se iniciaron cerca de la entrada a la transición menopáusica fue mayor de 11,57 años.4 En una población de mujeres posmenopáusicas mayores (edad y años desde la menopausia 67 y 19 años de media, respectivamente), el 11,8% reportaron sofocos «clínicamente significativos» y «más de la mitad de estas mujeres que se quejaban de los sofocos importantes al inicio del estudio siguieron denunciando persistentemente síntomas molestos después de 3 años».5 Estas observaciones ponen de relieve que en muchas mujeres, a corto plazo (3-5 años), el uso de TH no será suficiente para controlar esos molestos SVM.

Uso de TH sistémica para prevenir osteoporosis.

Dosis estándar (por ejemplo, los estrógenos equinos conjugados 0.625 mg, estradiol micronizado 1,0 mg o 0,05 mg de estradiol transdérmico) de la TH previenen la osteoporosis, con una de muchas formulaciones de TH aprobadas para la prevención de esta condición.

Datos de los ensayos con asignación al azar del estudio Women’s Health Initiative (WHI) han aclarado asimismo que esta dosis de TH también evita fracturas.1

Dosis muy bajas de TE pueden mantener o mejorar la densidad mineral ósea (DMO). El uso de parche de 0.14 mg de estradiol semanal se asocia con niveles séricos de estradiol que permanecen en el rango de la menopausia.6

En las mujeres de edad promedio de 66 años con el útero intacto, el uso de este parche de estrógenos de dosis ultrabaja durante dos años sin progestina no se ha encontrado que aumente el riesgo de hiperplasia de endometrio.6 Sin embargo, el uso de este parche no parece aumentar la incidencia de proliferación endometrial.7 En consecuencia, el monitoreo periódico del endometrio puede ser apropiado en mujeres que usan el parche de estradiol 0.14 mg a largo plazo.

El etiquetado del paquete para el parche de estradiol 0.14 recomienda que las mujeres que tienen útero reciban un progestágeno durante 14 días cada 6 a 12 meses.8

A pesar de que ofrecer orientación a los pacientes con respecto a la duración de la terapia hormonal representa un tema rodeado por la polémica, los médicos a menudo se encuentran con este problema en la práctica. Como se señala en la Declaración de posición de NAMS 2012 sobre la terapia hormonal (TH), determinar la duración óptima de la TH es un reto tanto para los médicos como para los pacientes. Esta perla práctica se refiere a situaciones clínicas para las que la TH a largo plazo podría ser apropiada y proporciona orientación práctica sobre las opciones terapéuticas prudentes para las mujeres que utilizan prórroga de uso de TH.

Aunque el parche de estradiol de dosis ultrabaja está aprobado para prevenir la osteoporosis, esta formulación no mostró reducir los SVM en la población de estudio en gran parte asintomática (mujeres de 60 a 80 años de edad)9 y no es aprobada para el tratamiento de SVM. En otro estudio, sin embargo, el parche de dosis ultrabaja alivió los SVM.10 No están disponibles datos que evalúan los riesgos de fracturas osteoporóticas en mujeres que utilizan la dosis ultrabaja de estradiol.

El uso de TH para prevenir la osteoporosis es apropiado para las mujeres que tienen otras indicaciones para TH, tales como SVM. Para las mujeres que utilizan TH, que ya no exprimentan SVM, el uso a largo plazo de la TH para la prevención de osteoporosis generalmente no se recomienda, aunque se puede considerar para una mujer con alto riesgo de fractura cuando los tratamientos alternativos no son tolerados. El paquete etiquetado de la FDA para la terapia hormonal sistémica indica: «Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo se debe considerar para mujeres con un riesgo significativo de osteoporosis y los medicamentos no estrogénicos deben ser considerados cuidadosamente».11 La Declaración de posición de TH de la NAMS 2012 indica:

«Siempre que la mujer sea muy consciente de los beneficios y riesgos potenciales y tenga supervisión clínica, el uso extendido de TEP con la dosis efectiva más baja es aceptable en algunas circunstancias, incluyendo:

1. Para la mujer en que se han determinado que los beneficios del alivio de síntomas de la menopausia son mayores que los riesgos, sobre todo después de fallar un intento de suspender la TEP, y 2. Para las mujeres con alto riesgo de fractura para quienes las terapias alternativas no son apropiadas o causan efectos adversos inaceptables. «Como se detalla más arriba, la dosis de TH más baja que se utiliza para tratar los SVM puede prevenir la pérdida de densidad mineral ósea. En consecuencia, los médicos que prescriben la TH con la única indicación de prevención de la osteoporosis deben utilizar dosis más bajas que la dosis normal de TH.

Del mismo modo, los médicos que recetan TH para prevenir la osteoporosis deben reconocer que dado el riesgo elevado de cáncer de mama con la TEP, el uso prolongado de TH para prevenir la osteoporosis es más adecuado en mujeres de alto riesgo, seleccionadas poshisterectomía, que en mujeres con el útero intacto.

Los médicos también deben ser conscientes de que, a diferencia de los bisfosfonatos, la pérdida de la DMO se produce rápidamente después de que las mujeres interrumpen la TH y agentes alternativos para mantener la DMO deben ser reconsiderados.12

Por último, los médicos también deben ser conscientes de que la mayoría de las guías clínicas para la osteoporosis no recomiendan tratamiento bajo prescripción médica para la prevención. Asegurar una ingesta adecuada de vitamina D y calcio representa medidas preventivas.

La terapia con receta está indicada para el diagnóstico de la osteoporosis (por DXA o por antecedentes de fractura) o aquellas con alto riesgo de fractura, tal como se determina por el FRAX score.12

El uso de duración extendida de TH sistémica: Las preocupaciones de seguridad. 

El cáncer de mama y la mortalidad por el aumento de cáncer de mama con más de 3 a 5 años de uso de TEP, y el riesgo elevado de accidente cerebrovascular persisten durante toda la duración de la terapia.1 En consecuencia, las mujeres con el útero intacto que decidan ampliar la duración del uso de TEP más allá de 5 años para el control de SVM o la protección contra la osteoporosis a cambio de ser cándidamente asesoradas acerca de estas preocupaciones. No se observó ninguna elevación en el riesgo de cáncer de mama en el brazo TE del ensayo clínico aleatorizado del WHI (duración media de uso de estrógenos equinos conjugados [CE ] 7,1 años). Cuando el uso de TE (en gran medida CEE) se extendió más allá de 15 años, en el estudio observacional en Nurse’s Health Study, se observó un aumento del riesgo de cáncer de mama. En el estudio Observacional del Millón de Mujeres (One Million Women Study), entre usuarias actuales de las formulaciones de solo estrógeno (la mayoría de los cuales eran estradiol), hubo poco o ningún aumento en el riesgo de cáncer de mama si su uso comenzó 5 años o más después de la menopausia, pero el riesgo fue mayor en las mujeres que comenzaron la TE en los 5 años posteriores a la menopausia.

No ha sido determinado si la variación entre estos resultados y el brazo de TE del WHI refleja diferencias en el momento de la iniciación de la TE, el tipo de TE, la población de estudio, el aumento de la vigilancia mamográfica de mujeres que utilizan TH, u otros factores no controlados en un estudio observacional no ha sido determinado.1

Entre las mujeres que inician la TH en el momento de la menopausia, el uso a largo plazo no parece aumentar el riesgo de la enfermedad cardíaca coronaria (ECC), aunque el seguimiento en los ensayos clínicos no se ha extendido más allá de 7 años de TEP, y la mediana edad puede traer aumentos en riegos cardiovasculares basales.1 Sin embargo, mujeres que a sus 70 años inician TE oral o TEP, en particular aquellas con SVM, experimentan un aumento del riesgo de ECC,13 lo que subraya la necesidad de cautela y la individualización en esta población de pacientes. La TH oral aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y accidente cerebrovascular.

La edad también representa un factor de riesgo independiente de estos dos resultados.

En contraste con la TE oral, la TH transdérmica no parece aumentar el riesgo de TEV en los estudios observacionales, pero faltan pruebas de ensayos aleatorios.14-19

Asimismo, un estudio observacional sugiere que una dosis baja (< 0,05 mg de estradiol) de estradiol transdérmico no parece aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular, 20 pero los datos del ensayos randomizados de nuevo no están disponibles. La TH transdérmica puede tener ventajas de seguridad sobre los TE orales en usuarias a largo plazo. Sin embargo, los niveles endógenos elevados de estrógenos se han asociado con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65.21

La interrupción de TH sistémica. Los SVM pueden reaparecer en aproximadamente la mitad de las mujeres que interrumpen la TH. La probabilidad de experimentar posteriormente SVM no parece diferir si la dosis de TH es gradual o abruptamente descontinuada.1 Algunas usuarias de TH, particularmente aquellas que experimentaron graves SVM anteriormente, pueden ser reacias a reducir la dosis o interrumpir la TH. En mi experiencia clínica, muchas mujeres que se resisten a dejar la TH pueden ser receptivas a cambiar a una dosis menor, sobre todo si tienen un entendimiento con su médico de que serán capaces de retomar su dosis original (o superior) de TH si se repiten los molestos SVM.

La evaluación individualizada de los beneficios y riesgos, y la toma de decisiones compartidas de la TH juegan un papel importante en el manejo de estos pacientes. A medida que la dosis de TH disminuye o la TH sistémica se interrumpe, los síntomas de atrofia genital pueden llegar a ser más prominentes y, a falta de indicaciones para TH sistémica (SVM molestos o prevención de la osteoporosis), se abordan mejor con TE vaginal.