Las Consecuencias Clínicas de la Anovulación Persistente

1. Infertilidad.
2. Problemas de sangrados menstruales, desde amenorrea a sangrado uterino disfuncional.
3. Hirsutismo, alopecia, acné.
4. Aumento del riesgo de cáncer endometrial y tal vez cáncer de mama.
5. Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
6. Aumento del riesgo de diabetes mellitus en pacientes con resistencia a la insulina.

Recomiendo que las mujeres anovulatorias sean evaluadas con los siguientes exámenes de laboratorio:

1. Hormona estimulante del tiroides (TSH).
2. Prolactina.
3. Perfil lipídico y lipoproteínas.
4. Tamizaje para enfermedad de Cushing si apropiado.
5. Considerar la biopsia endometrial, en la presencia de signos clínicos de exceso de estimulación de andrógenos:

a. Testosterona total.

b. 17 hidroxiprogesterona, por la mañana y en ayunas.
c. Considerar la medición de hiperinsulinemia y tolerancia a la glucosa como se discute más adelante.

Hay potenciales consecuencias clínicas severas del estado permanente de secreción hormonal. Junto a los problemas de sangrado, amenorrea, hirsutismo e infertilidad, el efecto de estrógenos ininterrumpido es una oposición que coloca a la paciente en riesgo considerable de cáncer del endometrio, y tal vez, cáncer de mama.87-90 El riesgo de cáncer endometrial se aumenta tres veces, mientras la anovulación crónica durante los años reproductivos se ha reportado están asociados con aumento de tres a cuatro veces el riesgo de cáncer de mama que aparece en los años posmenopáusicos. Sin embargo, el poder estadístico de estos estudios observacionales sobre cáncer de mama fue limitado por su pequeño número (todos menos de 15 casos). Otros han fallado en hallar una relación entre anovulación y el riesgo de cáncer de mama.91-93 Las mujeres con los ciclos más irregulares (y por lo tanto presumiblemente anovulatorios) en el estudio Nurse’s Health Study parecen tener un riesgo reducido de cáncer de mama.94

Si las dejamos sin atención, las pacientes con anovulación persistente desarrollan problemas clínicos, y, por lo tanto, el manejo terapéutico adecuado es esencial para todas las pacientes anovulatorias. En un seguimiento a largo plazo de mujeres con ovario poliquístico se observó que los problemas de obesidad androgénica e hiperinsulinemia persisten hasta los años posmenopáusicos.39 Aunque aún no se ha documentado por estudios epidemiológicos adecuados, es lógico esperar mujeres posmenopáusicas quienes previamente han sido anovulatorias, hiperandrogénicas e hiperinsulinémicas que tengan una reducción en la expectativa de vida debido a enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus. Estas mujeres pueden derivar importantes beneficios de un cuidado de salud preventiva agresivo por parte de los clínicos que resulta en la mejoría de los factores de riesgo metabólicos.

El aumento de soporte de una base hereditaria para este desorden (autosómica dominante) hace importante considerar una conserjería familiar adecuada. Hermanas e hijas pueden tener un 50% de probabilidad de poseer el mismo problema del paciente.

Debido a que hace tiempo, las dosis de anticonceptivos orales aumentan la resistencia a la insulina, se ha sugerido que este tratamiento debería evitarse en mujeres anovulatorias con sobrepeso. Sin embargo, contraceptivos orales de baja dosis tienen mínimos efectos en el metabolismo de los carbohidratos, y la mayoría de mujeres hiperinsulinémicas e hiperandrogénicas se espera que se repongan favorablemente al tratamiento con anticonceptivos orales.95 Los cambios en insulina y glucosa con anticonceptivos de baja dosis (menos de 50 ug de etinil estradiol) son mínimos, y ahora se cree que no tienen significancia clínica.96 Estudios de seguimiento a largo plazo no han detectado ningún aumento en la incidencia de diabetes mellitus o trastorno de la tolerancia a la glucosa (aun en usuarias anteriores y actuales de píldora de alta dosis).97,98 Además, no hay evidencia de un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular entre usuarias anteriores de anticonceptivos orales.99,100 Además, anticonceptivos de baja dosis han sido administrados a mujeres con diabetes gestacional reciente sin efectos adversos, y en mujeres con diabetes insulina dependiente, anticonceptivos de baja dosis no producen deterioro de marcadores de lípidos o bioquímicos para enfermedad cardiovascular o aumento del desarrollo de retinopatía y nefropatía. 101-104 Y finalmente, la administración de anticonceptivos de baja dosis a mujeres con obesidad extrema y resistencia a la insulina resultó en solo un pequeño deterioro de la tolerancia a la glucosa.105

Esta experiencia apoya la seguridad del tratamiento con anticonceptivos orales para mujeres anovulatorias, hiperandrogénicas e hiperinsulinémicos. Pacientes resistentes al tratamiento con anticonceptivos orales pueden requerir supresión con agonistas de GnRH. Debido a que los glucocorticoides aumentan la resistencia a la insulina, estos deben usarse con precaución en pacientes con hiperinsulinemia. La espironolactona y la flutamida no afectan la sensibilidad a la insulina en mujeres anovulatorias.106,107

La mejor terapia para estas mujeres es la pérdida de peso. Tanto la hiperinsulinemia como la hiperandrogenemia se pueden reducir con la pérdida de peso, la cual es al menos más del 5% del peso inicial.108-113 Aumento de los niveles de PAI-1 asociados a hiperinsulinemia también mejoran con la pérdida de peso.112 Estas mejorías metabólicas están asociadas con una impresionante tasa de reasunción de la ovulación y embarazo. 114,115 En un estudio, 60 de 67 mujeres anovulatorias, quienes perdieron de 4 a 15 kg, reasumen la ovulación.116 Una meta de pérdida de peso que correlaciona con una buena probabilidad de alcanzar un embarazo (mejora la función menstrual), una reducción de los niveles de insulina y una disminución de los niveles de testosterona libre son un índice de masa corporal menor de 27. Sin embargo, parece que las mujeres con esta condición pueden aun manifestar algún grado de resistencia a la insulina a pesar de pérdida de peso.

Pero, el impacto de hiperinsulinemia leve o incipiente es incierto, y una mayor mejoría en consecuencias clínicas puede alcanzarse por pérdida de peso, y se debe enfatizar que se necesita perder solo un porcentaje relativamente pequeño de peso (10% a 15%) para tener un impacto benéfico sobre la resistencia a la insulina y la función hemodinámica cardiovascular.118

Metas globales del tratamiento

1. Reducir la producción de niveles circulantes de andrógenos.
2. Proteger el endometrio contra los efectos de estrógenos sin oposición.
3. Apoyar los cambios en el estilo de vida para alcanzar normal peso corporal.
4. Bajar el riesgo de enfermedad cardiovascular.
5. Evitar los efectos de hiperinsulinemia sobre el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes.
6. Inducir la ovulación para alcanzar un embarazo.

La forma mejor de medir los niveles de insulina, la técnica del clamp euglicémico, no es práctico, requiere considerable tiempo, y técnicos con experiencia, acceso intravenoso y/o venopunciones múltiples. Varios métodos más rápidos basados en valores en ayuno de glucosa e insulina están disponibles, pero todos están sujetos a la variabilidad asociada con los niveles de insulina. Debido a que hay una considerable sobreposición entre mujeres normales y anovulatorias con ovario poliquístico, es razonable asumir que casi todas las mujeres con sobrepeso, anovulatorias con ovario poliquístico, son hiperinsulinémicas. La medición de la relación de glucosa e insulina en ayunas ha sido invocada en razón de proveer evidencia proporcional, credibilidad e importancia de los esfuerzos de conserjería; con una relación de 4.5 o menos ha sido consistente con la resistencia a la insulina.11 Una desventaja importante del método es la variabilidad entre diferentes grupos étnicos, y aun entre diferentes poblaciones que vivan en diferentes regiones de los Estados Unidos. En un estudio en Texas, una relación menor de 7.2 indicaba resistencia a la insulina en mujeres blancas comparadas con una relación menor de 4.0 en mujeres México-Americanas.120 Además de las mujeres México-Americanas, la resistencia a la insulina parece ser más severa en mujeres negras y mujeres asiáticas.121,122

Debido a la variabilidad, la relación entre glucosa en ayunas e insulina en ayunas no es muy recomendada; un test de tolerancia a la glucosa de dos horas es el método de medición preferido.

Todas las mujeres anovulatorias que son hiperandrogénicas deben medirse la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina con la medida de los niveles de glucosa e insulina después de dos horas con 75 mg de glucosa.

La interpretación de la respuesta de glucosa:

• Normal: menos de 140 mg/dl
• Anormal: 140-199 mg/dl
• Diabetes mellitus: 200 mg/dl o mayor
• Interpretación de la respuesta de insulina:
• Resistencia muy leve: 100-150 U/ml
• Resistencia a la insulina: 151-300 U/ml
• Resistencia severa a la insulina: mayor de 300 U/ml

Se ha argumentado que las mujeres anovulatorias que no muestran signos de hiperandrogenismo deben ser evaluadas para la presencia de anomalías metabólicas midiendo la testosterona libre. Sin embargo, la variablidad de esta medición es tan grande, que preferimos creer en la presentación clínica de la paciente.

En mujeres que continúan manifestando este desorden, es necesaria vigilancia periódica. La frecuencia es incierta, pero una medición anual del test de tolerancia a la glucosa de doshoras es apropiada en mujeres que continúan con sobrepeso.

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