Enfermedad Cardiovascular y Terapia Hormonal Posmenopáusica

LEON SPEROFF*

Objetivos instruccionales

1. Revisar el impacto clínico de los ensayos clínicos randomizados recientes.
2. Entender las limitaciones de los resultados de los ensayos clínicos.

El Women’s Health Initiative (WHI) fue organizado por el National Institute of Health (NIH) en 1992 para estudiar la salud de la mujer posmenopáusica y se programó para completarse en el 2007.1 De 1993 a 1998, el WHI reclutó 161.809 mujeres entre 50 y 79 años con 40 centros clínicos. Los mayores componentes del WHI son: 1) Dos estudios randomizados de terapia hormonal posmenopáusica programados para concluir en el 2005. 2) Un estudio de modificación dietaria que randomiza 48.000 mujeres a una dieta sostenida baja en grasa y una dieta autodeterminada. 3) Un estudio de suplementación de calcio más vitamina D y 4) Un estudio observacional. Uno de los estudios randomizados de terapia posmenopáusica, el brazo combinado de estrógenos-progestinas (diariamente 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de > AMP), randomizó 16.608 mujeres a terapia o placebo. El otro estudio hormonal, el brazo de estrógenos solos (diariamente 0.625 mg de EEC), randomizó 10.739 mujeres histerectomizadas a tratamiento o placebo.

En mayo 31 del 2002, el Comité de Datos y Monitoría de Seguridad (DMSB, en inglés)1 suspende el brazo de estrógenos-progestinas;2 continúa el brazo de estrógenos solos en mujeres histerectomizadas.

El brazo de estrógenosprogestinas fue suspendido después de cinco años de seguimiento por un aumento estadísticamente significativo de cáncer invasivo de mama y un aumento de eventos cardiovasculares. 2 Los parámetros estadísticos para beneficio o daño se establecieron en 1997 al principio del estudio. Cuando el aumento en el cáncer de mama excedió los límites preestablecidos, la DBSM se obligó a recomendar la suspensión de este brazo del estudio.

En marzo 2 del 2004, el instituto de Herat, Lung y Blood del INH de EUA canceló el brazo de estrógenos solos (0.625 mg de EEC) del Women’s Healt Initiative, WHI. Este brazo del WHI incluyó 10.739 mujeres posmenopáusicas histerectomizadas quienes habían completado 6.8 años de seguimiento. El DSMB del WHI hizo su última revisión periódica del estudio en diciembre del 2003. La DSMB no fue unánime en su decisión; algunos querían que se suspendiera el estudio y otros querían que el estudio continuaradespués de mandar una carta a los participantes, describiéndoles los hallazgos. Aunque ninguno de los hallazgos había cruzado los parámetros predeterminados, la NIH tomó la decisión de suspender el estudio en febrero de 2004.
La decisión se basó en los siguientes resultados:3

• Un aumento del riesgo de ACV similar al reportado en el cancelado estudio de estrógenos-progestinas del WHI.
• Ni aumento ni disminución de la enfermedad cardiaca coronaria.
• Una tendencia hacia el aumento de riesgo de probable demencia y/o leve trastorno cognitivo.
• Una reducción en las fracturas de cadera.
• No aumento del cáncer de mama.

Con la excepción del cáncer de mama, los resultados en el brazo de estrógenos fueron esencialmente idénticos al brazo de estrógenosprogestinas del estudio. Indudablemente, los resultados con cáncer de mama en el brazo de estrógenos solos actualmente indicaron una disminución del riesgo que fue escasamente no significativo estadísticamente. Pero hay que tener en cuenta, que el aumento del cáncer de mama en el brazo de estrógenos-progestinas fue también pequeño, que el poder estadístico del brazo de estrógenos solos no es grande (5.869 participantes menos), y la población de los dos brazos no es comparable. Indudablemente, las poblaciones de los dos brazos clínicos randomizados del WHI no son idénticas.4 Considerando los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, las mujeres en el brazo de estrógenos solos fueron más obesas, menos activas, y con mayor preexistencia de enfermedad cardiovascular. El brazo de estrógenos solos también difirió con relación a los factores de riesgo para cáncer de mama: más embarazos tempranos y ooforectomía bilateral y más duración de terapia hormonal previa. Por lo tanto, fueron dos estudios diferentes con dos poblaciones y tratamientos diferentes, haciendo comparaciones directas inapropiadas.

Los resultados publicados del WHI están de acuerdo con los datos de cohorte y casos controles de más de 20 años, con excepción de los resultados cardiovasculares. La pregunta clínica crítica es la siguiente: es real el pequeño aumento de los eventos cardiovasculares reportados en el WHI o ¿hay otras explicaciones para los resultados reportados? Esta es una pregunta muy importante porque el aumento reportado no fue muy grande, y un pequeño cambio en el número de casos puede cambiar las conclusiones.

Los resultados actualizados en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el suspendido brazo de estrógenos-progestinas del WHI reflejaron la adjudicación central del diagnóstico cardiaco en contraste con el reporte inicial que descansa en el diagnóstico local.5 El reporte final cubrió un promedio de 5.6 años de seguimiento, comparado con 5.2 años en el reporte inicial. Basados en estos datos, podría haber un aumento de seis casos de ECC por 10.000 mujeres por año en el grupo de tratamiento.

La adjudicación central está en desacuerdo con el 10% del diagnóstico de infarto del miocardio y 3% de muertes debidas a ECC. Este pequeño grado de desacuerdo cambió la fortaleza de las conclusiones, comparando con el reporte inicial2 con el reporte actualizado. Indudablemente, los resultados generales por definición no alcanzaron significancia estadística en el reporte de seguimiento, y solo los resultados del primer año fueron estadísticamente significantes en el análisis de años por año, una conclusión basada en una diferenciade solo 19 casos. En todos los reportes del WHI, el análisis de intento de tratar se ajustó a múltiples resultados, el ajuste de Bonferroni.

Todos los resultados ajustados no fueron estadísticamente significantes. Es difícil entender el significado clínico de esta manipulación, pero lo que más se cree es que esto indica una conclusión matemática levemente más baja que la presentada en los datos no ajustados. Esto, claro está, podría debilitar el poder de los resultados reportados.

Hay que considerar también la posibilidad de sesgos de diagnóstico. 40.5% del grupo de estrógenos-progestinas en el WHI (cerca de 5.000 de los 8.500 en el grupo tratado), en contraste con 6.8% en el grupo placebo, fueron no ciegos por sangrado vaginal. ¿Qué impactó a los clínicos en el manejo y diagnóstico final cuando dijo que el paciente que con el estudio WHI experimentó un sangrado vaginal? Este problema afecta los datos no solo con relación a la enfermedad cardiovascular sino también para cáncer de mama. El no ciego no fue un problema en el brazo de estrógenos solos del WHI y no se reportó un aumento de la ECC. ¿Sería porque no hubo sesgos de diagnóstico en el brazo de estrógenos solos?

Las características de las participantes se conocen ahora muy bien:

1. Las mujeres en el brazo de estrógenosprogestinas fueron en promedio 14 años posmenopáusicas, y parece que esta característica estuvo presente en el brazo de solo estrógenos porque la dispersión de edad fue similar.3 Las mujeres con síntomas menopáusicos significantes fueron excluidas del estudio para evitar una excesiva tasa de abandono en el grupo placebo. Las mujeres que habían estado en terapia hormonal (cerca de 25% de las participantes en el brazo de estrógenosprogestinas y 35% en el brazo de solo estrógenos) y luego fueron a un período de “lavado” de tres meses y experimentaron síntomas menopáusicos fueron animadas a que no participaran (cerca del 12.5% de las participantes en el grupo de estrógenos-progestinas reportaron síntomas vasomotores al entrar, pero un tanto tenían que ser asignadas al grupo placebo, sus síntomas parece que no tenían un mayor efecto). Esta exclusión significa que solamente una pequeño número de mujeres en el WHI estaban cerca de su edad de menopausia (cerca del 16.5% de las participantes en el brazo estrógenos-progestinas fueron de menos de cinco años de menopausia). Por ejemplo, hubo solo un total de 574 mujeres quienes estaban en la edad de 50 a 54 años en el grupo de estrógenos-progestinas.6

En el tiempo de los estudios, las participantes descontinúan su medicación a una tasa consistentemente creciente, de tal manera que al término cerca de la mitad no eran adherentes al tratamiento. Los investigadores del WHI arguyen que la alta tasa de abandono podría llevar a una sobrestimación de los efectos adversos; sin embargo, esto no podría ser el caso si la duración más prolongada del tratamiento ejerce un efecto benéfico. Por ejemplo, un estudio caso control en UK reencontró una reducción significativa en el riesgo de infarto del miocardio solo con el uso de terapia hormonal por más de 5 años.7 Indudablemente, una tendencia por una emergente protección contra la enfermedad cardiaca coronaria se observó en ambos brazos del WHI con un aumento de la duración del tratamiento. Análisis de submuestras en el WHI revelaron que el grupo tratado tenía una reducción mayor en el colesterol total, el LDL-C, glucosa y niveles de insulina y un mayor aumento del HDL-C y triglicéridos. En un intento de ligar esos hallazgos con el test de tendencia reveló una favorable disminución del riesgo relativo en el tiempo, el cual fue estadísticamente significante. Sin embargo, este análisis fue alterado por la disminución de número en el tiempo, y la conclusión no fue tan fuerte.

Análisis de subgrupos en el brazo de estrógenos-progestinas (características demográficas y clínicas, marcadores inflamatorios y de coagulación, perfil lipídico) usaron un estudio nicho caso-control con 205 casos de infarto del miocardio y muerte cardiaca y 513 controles. No se encontraron patrones que distingan la diferencia entre los grupos tratados y placebo, excepto las mujeres con niveles elevados de LDL-C que tenían un mayor riesgo de eventos coronarios con el tratamiento (el test de interacción fue significante, el actual riesgo de peligro no alcanzó significancia estadística).

En el análisis de subgrupos, solamente las mujeres que tuvieron 20 años o más de menopausia tenían aumento estadísticamente significante de riesgo de ECC (1.71; IC 1.20-2.50). Excluyendo este grupo del resto de las participantes, la ECC ahora se ve como en una prevalencia idéntica comparando los grupos de tratamiento y placebo. No es apropiado concluir, basados en el WHI, que la terapia hormonal aumenta el riesgo de eventos coronarios en todas las mujeres menopáusicas; esta conclusión puede ser solamente aplicada a un grupo específico de mujeres mayores. Indudablemente, los datos del brazo de solo estrógenos sugirieron que las mujeres más jóvenes experimentaban un riesgo reducido de de ECC con el tratamiento de estrógenos.3

El WHI concluyó que la terapia hormonal no “es una intervención primaria viable”, basando esta conclusión en los resultados globales del WHI, incluyendo la ECC, ACV, trombosis venosa y cáncer de mama. Sin embargo, el WHI no estudió una población de mujeres posmenopáusicas jóvenes en orden de establecer que la terapia hormonal no ejerce un efecto preventivo primario en el riesgo de ECC. Esto no es para decir que en el caso de prevención primaria de ECC por la terapia hormonal no merece controversia. Sin embargo, al mismo tiempo, el tema no está definido, y tal vez nunca habrá un estudio grande de una población adecuada.

Permanece aun una consideración importante. El tratamiento con estatinas (y tal vez tratamiento con aspirina) baja el riesgo de ECC y disminuye la progresión de arteriosclerosis. La inducción de estabilización de la placa ateromatosa por las estatinas se alcanza relativamente rápido, dentro de tres meses.8 Y la terapia estrogénica, se ha documentado, no tiene efecto en la arteriosclerosis cuando el estudio de los sujetos han sido tratados con estatina.9,10 El estudio HERS (ver después) analizó el uso de estatinas y descubrió que el nuevo uso de estatinas era mayor en el grupo placebo.11 No hubo ni un aumento ni disminución de eventos coronarios después del ajuste para nuevo uso de estatinas, indicando que el resultado general nulo con la terapia hormonaza no fue debido al nuevo uso de estatinas. Sin embargo, el uso de estatina atenuó el aumento de eventos asociados con el uso de terapia hormonal en el primer año y es posible que la pequeña diferencia reportada en el WHI (solo 19 casos de diferencia entre las usuarias de estrógenos-progestinas y el grupo placebo en el primer del WHI) refleja el uso de estatinas en el brazo placebo. Un análisis del uso de estatina en el WHI puede ser un problema porque en ambos el estudio HERS y el WHI, el uso de estatinas no fue randomizado, y no hubo estandarización de la droga estatina y la dosis.

El estudio apropiado requeriría randomización y estandarización del tratamiento. El tratamiento con estatina reduce el riesgo de eventos coronarios en aproximadamente 30% (mayor en individuos de alto riesgo) en hombres y mujeres, ejerciendo una prevención primaria y secundaria.12,13 El aumento del uso de estatinas, especialmente en mujeres mayores que no son usuarias de hormonas, hace difícil tener un verdadero grupo placebo en estudios de enfermedad cardiaca coronaria.

¿Podrá comenzar la terapia hormonal en o cerca de la menopausia, y mantenida por una relativa y larga duración, proveer protección contra la enfermedad arterial coronaria (prevención primaria)?

El diseño del brazo suspendido del WHI no permite contestar esa pregunta. Como se vio previamente, las mujeres con síntomas menopáusicos significativos fueron excluidas del estudio para evitar una excesiva tasa de abandonos en el grupo placebo. El WHI trata este problema puntualizando que los radios de eventos cardiovasculares en los grupos tratados y placebo fueran los mismos cuando se estudian por décadas de edad, 50, 60 y 70. Sin embargo, esto no fue un análisis crítico. Hasta que los resultados sean analizados de acuerdo a los años de menopausia, los resultados parecen estar limitados a muy pequeños números de mujeres en sus años iniciales de menopausia. Además, la alta tasa de abandono en estos ensayos clínicos hereda el poder estadístico para la medición año por año del tratamiento con nuevas estatinas o aspirina.

Hay un pequeño estudio de prevención primaria de 199 mujeres posmenopáusicas sanas randomizadas a 1 mg de estradiol o placebo, y seguida por dos años midiendo por ultrasonido los cambios en el grosor de intima media de la arteria carótida.9 Las mujeres recibiendo estradiol tenían una pequeña disminución en el grosor de la intima media en contraste con un marcado aumento en el grupo placebo. Interesante, en esas participantes tomando medicación antilípidica, no hubo diferencia comparando el grupo tratamiento con placebo (ambos grupos tenían una pequeña disminución en el grosor), que las drogas antilipídicas y el tratamiento con estrógenos tenían efectos benéficos similares sobre la arteriosclerosis y no fueron aditivos. Ha habido otros dos estudios con ultrasonido similares. Un estudio holandés de dos años no alcanzó diferencia con significancia estadística comparada con el grupo placebo, pero los resultados fueron alterados por una alta tasa de abandono y problemas de seguimiento.14 Un estudio alemán que no encontró efecto de la terapia hormonal reclutó mujeres quienes ya tenían aumento del gozo de la vida íntima, y la duración del estudio fue solo un año.15

El WHI y ACV. El WHI reportó un aumento global en el brazo estrógenos-progestinas y ACV isquémico (1.44: IC 1.09-1.90) pero no un aumento en ACV fatales.2-16 El aumento de ACvs no fatales en el brazo de solo estrógenos del WHI fue de magnitud similar (1.39; IC 1.05-1.84).3 Un estudio randomizado, doble ciego controlado con placebo de prevención secundaria (el estudio WEST) de 1 mg diario de terapia con estradiol se realizó en mujeres posmenopáusicas después de un ACV isquémico reciente (90 días) o un ataque isquémico transitorio (25% de las mujeres).17 Después de un promedio de 2.8 años de seguimiento, (rango 16-50 meses), no hubo diferencia en el riesgo de ACV recurrente o muerte comparando el grupo de tratamiento con el grupo placebo (1.1; IC 0.8-1.4). No hubo diferencias significantes comparando los grupos de tratamiento y placebo en ninguno de los objetivos medidos, incluyendo muerte o ACV no fatal, muerte coronaria, infarto miocárdico no fatal, o ataque isquémico transitorio. El estudio WEST analizó retrospectivamente el tiempo en curso de eventos cerebrovasculares y encontró un aumento significativo de riesgo de ACV a los seis meses (2.3; IC 1.1-5.0) basado en 21 ACVs en el grupo de estradiol y 9 ACV en el grupo placebo. En un análisis post hoc, el estudio HERS no encontró diferencia en el riesgo de ACV comparando el grupo de tratamiento (con estrógenos y progestinas diarias) y el grupo placebo.18

La mayor limitación del estudio WEST fue la reducida adherencia con el tratamiento debido a los problemas asociados con el tratamiento de estrógenos sin oposición. En un período de tres años, 116 mujeres en el grupo de estradiol suspendieron el tratamiento (34%) comparado con 79 en el grupo placebo (24%).

Sin embargo el significado clínico es definido: no debe darse tratamiento de estrógenos a los pacientes después de un evento vascular con la expectativa de que se puede prevenir eventos vasculares recurrentes con la iniciación de tratamiento estrogénico. Sin embargo, esta recomendación es dirigida específicamente a mujeres con enfermedad vascular existente.

Como el brazo de estrógenos-progestinas en el WHI, es razonable esperar que los resultados en ACV y demencia/estado cognitivo en el brazo de estrógenos solos, se refleje el efecto de esta dosis de estrógenos dada a un grupo de mujeres mayores, con muchos años de menopausia. El brazo de estrógenos solos tenía más mujeres obesas con enfermedad cardiaca preexistente; ¿fue el resultado de ACV observado en mujeres muy viejas con enfermedad ya existente? En el suspendido brazo de estrógenosprogestinas, el único aumento de demencia fue en el grupo de mujeres de 75 años o más cuando comenzaban el tratamiento, y la demencia fue de origen vascular y no de Alzheimer.

Debido a que las edades en ambos grupos son comparables, parece que el resultado de demencia es elmismo, un efecto en mujeres muy viejas quienes tenían arteriosclerosis importante.

Los estudios clínicos randomizados de prevención secundaria

El estudio Heart and Estrogen-progestin Replacement (HERS) fue randomizado, doble ciego, controlado con placebo diseñado para determinar si el tratamiento diario con 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP podría reducir los eventos de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en mujeres con enfermedad coronaria preexistente.19-21 2.763 mujeres (promedio 66.7 años de edad) se reclutaron en 20 centros clínicos de EUA y se randomizaron a tratamiento y placebo comenzando en febrero de 1993 y terminando en julio de 1998. En total, hubo 172 infartos del miocardio, IM y muertes coronarias en el grupo de hormonas y 176 en el grupo placebo; obviamente no hay diferencia.

De las 2.763 mujeres posmenopáusicas en el estudio HERS, 2.321 (93%) estuvieron de acuerdo en seguir una evaluación adicional de seguimiento. El estudio original19 duró 4.1 años, el promedio de extensión de seguimiento llegó a 2.7 años, para un promedio total de 6.8 años. Al comienzo del período de seguimiento, el promedio de edad de las participantes fue de 71 años (67 al inicio y 74 al cierre). Los investigadores no pudieron detectar diferencias significativas en las tasas de eventos coronarios o eventos cardiovasculares secundarios al comparar el grupo de tratamiento con el grupo placebo. No hubo tendencia estadística para un efecto benéfico de la terapia hormonal con mayor duración del tratamiento. Debido a la ausencia de diferencia, el período de seguimiento, programado para cuatro años, fue terminado más temprano.

El reporte original del HERS indicó un aumento dos a tres veces mayor de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en el grupo de tratamiento. En el período de seguimiento, no hubo un mayor aumento estadísticamente significativo de la trombosis venosa profunda. No hubo reducción de embolismo pulmonar, pero el número de eventos fue muy pequeño para dar seguridad a las medidas. Las tasas de eventos de trombosis venosa fueron de 5.9 por 1.000 mujeres año de tratamiento y 2.8 en el grupo placebo. En total, hubo un aumento de 48% de riesgo de cirugía del tracto biliar en el grupo de tratamiento, seis más casos por 1.000 mujeres por año comparado con placebo.

El período adicional de seguimiento no fue ciego, pacientes y médicos podían escoger con-tinuar o descontinuar, o iniciar terapia hormonal u otra terapia. El uso de hormonas en el grupo original tratado en el HERS disminuyó de 81% desde un año a 45% durante el sexto año (y 11% usaban otras preparaciones diferentes a la original de 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP). Durante el sexto año, 8% del grupo placebo estaba recibiendo terapia hormonal. Raloxifeno o tamoxifeno también se había iniciado, 3% en el grupo de hormona y 4% en el grupo placebo. Los investigadores reconocieron este problema coincidiendo en que su poder de detectar un beneficio en aumento fue erogado por los cambios de tratamiento; sin embargo, sus análisis indicaron una habilidad de detectar al menos 18% de reducción en el riesgo cardiaco.

De base, el uso de estatinas (y aspirina) tuvo esencialmente una prevalencia igual en el grupo tratado y los grupos placebo (cerca del 40% de los sujetos usaron estatinas y 80% usaron aspirina). Sin embargo, más mujeres en el grupo placebo comenzaron tratamiento con estatinas, tanto que al final del período de seguimiento, el 69% frente al 65% de diferencia comparando placebo con tratamiento fue estadísticamente significante. Los autores estudiaron este factor potencial de confusión ajustando la diferencia en el uso de estatinas (como también otros factores de confusión) y concluyeron que los análisis ajustados fueron esencialmente idénticos a los análisis originales. Sin embargo, no se hizo mención al hecho de que el porcentaje del uso de estatinas es imprevistamente alto. ¿Cuándo algo del efecto benéfico de los estrógenos se pierde debido al impacto de la terapia de estatinas? Indudablemente en un estudio de prevén ción primaria, la inhibición de arteriosclerosis con tratamiento estrogénico se observó solo en mujeres que no recibían estatinas.9 Los investigadores del HERS compararon los eventos de ECC en el grupo de hormonas con el grupo placebo en mujeres que no usaban estatinas o aspirina y no encontraron diferencia, pero la explicación posible e importante de la falta de efecto benéfico de los estrógenos en el HERS no se puede contestar por el análisis de los datos del HERS porque el tratamiento de estatina y aspirina no fueron randomizados, y el número de eventos en mujeres sin estatinas o aspirina fue muy bajo.

El análisis por intención de tratar compara todos los individuos en el grupo tratado con todos en el grupo placebo, sin importar la adherencia individual o la terminación del estudio. Los proponentes arguyen que este es el mejor método de análisis en los estudios clínicos porque refleja todo el impacto de la randomización. Los oponentes dicen que este método es intuitivamente errado; ¿cómo puede ser el beneficio del tratamiento a largo plazo si al medirse los sujetos que reciñe el tratamiento por un corto período de tiempo son incluidos? El estudio HERS II es un análisis “como tratado”, enfocándose en mujeres con 80% o más de adherencia y encontró riesgo de peligros (como riesgo relativo) similares a aquellos en el análisis de intento de tratar. Sin embargo, el riesgo de peligro en el análisis como tratado para eventos de ECC primaria en el HERS II fue más bajo, aunque no estadísticamente significante (RR 0.81; IC 0.52-1.32). Los eventos fueron menos en el análisis como tratado porque solo el 37% de los eventos calificaban. El ajuste para el uso de estatinas fue realizado solo en el análisis de intento de tratar (solo un efecto trivial en los hallazgos); los resultados del estudio clínico reflejan los canales de intento de tratar (comprometido por una dificultad en detectar los efectos a largo plazo) y el análisis como tratado (comprometido por los pocos eventos debido a la adherencia y los problemas de abandono).

Cada esfuerzo por encontrar una característica definida que pudiera identificar los pacientes susceptibles para la posibilidad de riesgo aumentado de eventos cardiacos en el primer año de tratamiento hormonal en el estudio HERS falló en identificar el grupo de mujeres de alto riesgo.22 Un nuevo enfoque es identificar las variaciones genéticas en el receptor de estrógenos que pueda predecir la respuesta benéfica o adversa a la terapia hormonal.23-24 Por lo tanto una pregunta sin respuesta permanece: si el aumento reportado en eventos cardiovasculares temprano después de la iniciación de la terapia hormonal refleja un riesgo verdadero de la terapia hormonal o el efecto de eventos reducidos en el grupo placebo debido al nuevo inicio de tratamiento con estatinas (y aspirina), o un efecto limitado a mujeres con significante enfermedad arterial coronaria preexistente.

Otros estudios de prevención secundaria

Los resultados de un estudio multicéntrico (the Estogens Replacement and Arterioesclerosis Trial, ERA) examinaron los efectos de la terapia hormonal posmenopáusica en la progresión de la arteriosclerosis coronaria medida por angiografía.25 Un total de 309 mujeres se randomizaron a recibir estrógenos sin oposición 0.625 mg de EEC por día, una combinación diaria de 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP o placebo. En un período de 3.5 años de tratamiento, la angiografía no detectó ninguna diferencia en la progresión de la enfermedad en ninguno de los grupos. Las mujeres en este estudio tenían documentada enfermedad cardiaca al entrar al estudio y un grupo de ellas fue relativamente viejo (promedio 65.8 años). La mitad había tenido un infarto de miocardio previo. No hubo un aumento en los eventos cardiacos en ninguno de los tres grupos de tratamiento.

El estudio ERA se unió al estudio HERS en no demostrar efecto preventivo secundario de la terapia hormonal posmenopáusica en mujeres viejas con enfermedad cardiaca coronaria significante. Comparando los dos estudios, sin embargo, hay una observación importante. El estudio ERA tenía solo un grupo de estrógenos solos y la ausencia de diferencia entre el brazo de solo estrógenos y el de estrógenos-progestinas arguye contra el efecto negativo debido a la administración diaria de acetato de medroxiprogesterona.

Al menos otros tres estudios de prevención secundaria en mujeres con ECC fallan en demos trar un impacto benéfico de la terapia hormonal. 26-28 Esos diferentes estudios prueban los estrógenos conjugados orales, el valerato de estradiol oral, y el estradiol transdérmico combinado con AMP o noretindrona. Los resultados de los estudios de prevención secundaria en mujeres viejas con enfermedad cardiaca coronaria establecida son uniformemente consistentes en no hallar efectos benéficos de la terapia hormonal, y los datos indican que diferentes estrógenos y diferentes progestinas comparten similitudes.