Seguridad y Eficacia de Tibolona, Discusión

El estudio LIBERATE fue diseñado para establecer si la tibolona podría o no ser prescrita a mujeres con historia de cáncer de mama para aliviar sus molestias climatéricas, sin aumentar el riesgo de recurrencia. Esta es una pregunta importante tanto para médicos como para pacientes, ya que muchas pacientes con cáncer de mama con quejas molestas que no responden de manera suficiente a tratamientos no hormonales buscan ayuda en la forma de uso de tibolona por fuera de sus indicaciones. Sin embargo, el estudio fue suspendido de manera prematura seis meses antes de lo planeado, ya que luego de evaluar los eventos reportados y desenmascarar los datos, se encontró que de 402 mujeres con recurrencia de cáncer de mama, un número significativamente mayor ocurrió en el grupo asignado de manera aleatoria a tibolona. Aunque la intención del estudio era mostrar la no inferioridad de la tibolona respecto al placebo, estos hallazgos muestran claramente que aunque efectiva contra las oleadas de calor, la tibolona aumenta el riesgo de recurrencia en una población que en su mayoría usa terapia adyuvante sistémica para el cáncer de mama. Hay datos insuficientes para establecer la seguridad de la tibolona en mujeres que han tenido cáncer de mama y que no requieren o han terminado la terapia adyuvante.

Al comienzo del estudio se asumió que la incidencia acumulada de recurrencias de cáncer de mama luego de tres años sería de 15% (en ambos grupos). Tal incidencia fue efectivamente apreciada en el grupo tibolona (15.2%), pero no en el grupo placebo (10.7%). La recurrencia menor de lo esperado en el grupo placebo no puede ser explicada por un perfil de bajo riesgo en la población de estudio, ya que la mayoría de las pacientes tenía un estado con ganglios positivos. Posiblemente la baja recurrencia mostrada en el grupo placebo resultó de la alta incidencia del uso de tratamiento adyuvante del cáncer de mama en la población de estudio.

Al ingresar al estudio, 66.8% de las mujeres usaba tamoxifeno y 6.5% inhibidores de aromatasa, drogas con eficacia demostrada en reducir la recurrencia.1 Es probable que la tibolona interfiera con la acción protectora de estos agentes. Los análisis de subgrupos sugirieron que la interferencia de la tibolona en usuarias de inhibidores de aromatasa al ingreso es más severa que en usuarias de tamoxifeno (HR 2.42 [IC 95% 1.01-5.79; p = 0.047] frente a HR 1.25 [IC 95% 0.98-1.59; p = 0.076, respectivamente). La explicación más posible es que la tibolona ejerza un efecto estrogénico sobre metástasis ocultas, inactivas del cáncer de mama (contrario a la postulación subyacente a este estudio). Tal acción estrogénica tendría un efecto mayor en los tejidos depletados de estrógenos de las usuarias de inhibidores de aromatasa que en los de las usuarias de tamoxifeno, donde la activación del receptor de estrógenos por los metabolitos estrogénicos de la tibolona es impedida por las moléculas hidroxi-tamoxifeno, altamente afines.8

Nuestro hallazgo de que el riesgo de recurrencia de cáncer de mama con tibolona es más evidente en mujeres con un tumor con receptores de estrógenos positivos que en aquellas con receptores negativos está en línea con la presunción de que la tibolona ejerce una acción estrogénica. Sin embargo, en estudios preclínicos y clínicos en mujeres posmenopáusicas sanas, el efecto de la tibolona en la mama parece ser no estrogénico.9,10,22

En el estudio de Intervención a Largo Plazo sobre Fracturas con Tibolona (LIFT) recientemente publicado, una dosis diaria de 1.25 mg de tibolona (la dosis óptima para el tratamiento de osteoporosis)25 redujo sustancialmente el riesgo de cáncer invasivo de mama respecto a placebo (HR 0.32 [IC 95% 0.13-0.80]).14 Esta discrepancia puede ser explicada de diversas maneras. Primero, las dos poblaciones no son comparables. La población del LIFT (mujeres osteoporóticas, edad promedio 68 años [DS 5.2], IMC promedio 25.7 kg/m2,3,4 sin exposición a tamoxifeno) y la del LIBERATE (sobrevivientes de cáncer de mama, edad promedio 52.7 años [7.3], IMC promedio 27.0 kg/m2,4,9 dos tercios con exposición a tamoxifeno) difieren en muchos aspectos, incluyendo factores de riesgo hormonales para eventos relacionados con cáncer de mama. Segundo, el efecto de la tibolona en el tejido mamario sano muy probablemente difiere de su efecto en las células cancerosas. El poder de la tibolona de inactivar sustancias estrogénicas por modulación de ambas vías metabólicas, la de la sulfatasa y la de la sulfotransferasa, tal como se ha demostrado en el tejido mamario sano, puede estar perdido en células cancerosas23,24,25.

En el presente estudio, la tibolona fue comparable al placebo respecto a otros desenlaces de seguridad, tales como mortalidad, eventos cardiovasculares y neoplasias ginecológicas. Adicionalmente, mujeres con historia de cáncer de mama que usan tibolona parecen beneficiarse en términos de desenlaces de eficacia: tienen síntomas vasomotores menores y menos severos, aumento en la DMO de la columna y la cadera total y una mejoría subjetiva de los problemas sexuales y del sueño (datos no mostrados).

Aunque puede ser tentador el tratar de identificar subgrupos de pacientes que se beneficien del uso de la tibolona sin incurrir en ninguno o en muy bajo riesgo de recurrencias por cáncer de mama, este trabajo no tenía el poder para evaluar tales diferencias. Con base en los datos del presente estudio, no es posible identificar un subgrupo específico de pacientes que pudiesen utilizar la tibolona sin tener aumento en el riesgo de recurrencia de cáncer de mama.

Los resultados presentados para varios subgrupos (figura 3) deben ser interpretados con mucha cautela y restricción, en vista de los peligros asociados con múltiples pruebas.

Nuestro estudio tiene otras limitaciones potenciales. No evaluamos los factores de riesgo para cáncer de mama, tales como la historia familiar o el puntaje en el modelo de Gail, ni tampoco se tuvo una clasificación histopatológica acertada de los tumores primarios. La mayoría de participantes en el estudio usaba tamoxifeno, mientras futuras pacientes de cáncer de mama pueden usar otra medicación coadyuvante. Por ende la posibilidad de generalización de este trabajo a futuras poblaciones de sobrevivientes de cáncer de mama es cuestionable. Desarrollos modernos en evaluación de riesgo (tales como estado ERBB2) y en opciones adyuvantes de tratamiento se están moviendo rápidamente y esto resultará en una población de sobrevivientes de cáncer de mama que difiere de la nuestra. Las fortalezas de este ensayo multicéntrico, internacional, único, son su gran tamaño, lo adecuado de su poder para el desenlace primario, la baja tasa de abandonos, la calidad de la recolección de datos, lo que mejora la validez de los resultados para esta población.

Los estudios aleatorios de terapia hormonal para la menopausia en pacientes con cáncer de mama son escasos. Dos ensayos clínicos recientes, el estudio Estocolmo26 y el estudio de Terapia de Reemplazo Hormonal luego de Cáncer de Mama – es Segura? (HABITS),27,28 evaluaron los efectos de regímenes de terapia de reemplazo convencional respecto al mejor tratamiento sin hormonas en pacientes con estados tempranos de cáncer que estaban libres de recurrencia y con síntomas de la menopausia que en concepto de la paciente y el médico eran lo suficientemente molestos como para requerir tratamiento. Se permitió el tratamiento adyuvante con tamoxifeno. Las poblaciones de los dos estudios difirieron en varios aspectos relevantes (diferentes esquemas de terapia hormonal, más pacientes con ganglios positivos en el estudio HABITS y más usuarias de tamoxifeno en el estudio Estocolmo). Ambos estudios aleatorios fueron parados antes que el reclutamiento pudiera completarse. El estudio Estocolmo (con 378 mujeres incluidas) no fue concluyente debido a falta de poder, pero no mostró un incremento en el riesgo en mujeres que recibieron terapia hormonal.26 El estudio HABITS fue aleatorio, de diseño abierto, de no inferioridad en el que 447 mujeres, luego de tratamiento primario para cáncer de mama y sin signos de enfermedad activa fueron asignadas de manera aleatoria a recibir terapia hormonal o el mejor tratamiento sintomático sin hormonas.

Las mujeres en el grupo de terapia hormonal tuvieron significativamente más recurrencias del cáncer de mama. Luego de un seguimiento mediano de 2.1 años (rango 0.1-5.6) la HR fue 3.3 (IC 95% 1.5-7.4) y luego de 4.1 años (IC 95% 0.1-7.8) la HR fue 2.4 (IC 95% 1.3-4.2).27,28 Aunque las poblaciones y los esquemas de tratamiento no son similares, el aumento del riesgo con terapia hormonal convencional en el HABITS parece ser mayor que el encontrado para tibolona en el estudio LIBERATE. La terapia hormonal convencional podría aumentar la preocupación de la paciente, ya que puede alterar la interpretación de las mamografías, un efecto indeseado en el seguimiento de las sobrevivientes de cáncer de mama.29,30 Varios estudios han sugerido que el riesgo de anormalidades mamográficas con tibolona es menor que con terapia hormonal convencional.9,10

Los hallazgos del estudio LIBERATE implican que el uso de tibolona en mujeres con un cáncer de mama conocido, pasado o sospechado, permanecerá contraindicado. Los hallazgos de este estudio aportarán una mejor base para los médicos generales, ginecólogos, oncólogos y otros médicos en el momento de aconsejar pacientes con cáncer de mama que son severamente sintomáticas con oleadas de calor y sudoración nocturna que interfieren con el sueño y alteran la calidad de vida. De nuestro estudio los médicos también pueden aprender del alivio duradero de los síntomas observado en la población placebo, que la atención personal y el cuidado para muchas mujeres son altamente exitosos y suficientes a este respecto.

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