Uso de Alendronato a Largo Plazo y Aumento de Osteoclastos

Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy. N Engl J Med 2009;360:53-62. Abstract copyright © 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Used with permission.

WEINSTEIN RS, ROBERSON PK, MANOLAGAS SC.

Antecedentes. Los bifosfonatos disminuyen la resorción ósea y son usados para tratar y prevenir la osteoporosis. Sin embargo, los efectos de los bisfosfonatos en sus células blanco permanecen enigmáticos, puesto que en pacientes que se benefician de la terapia, se han observado pequeños o ningún cambio en el número de osteoclastos, los cuales son las células responsables de la resorción ósea.

Métodos. Examinamos 51 especímenes de biopsias óseas obtenidas después de tres años en un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de rango de dosis de alendronato oral para prevenir resorción ósea entre mujeres posmenopáusicas sanas de 40 a 59 años de edad. Estas pacientes fueron asignadas a uno de estos cinco grupos: recibiendo placebo, por tres años; alendronato a dosis de 1,5 o 10 mg por día por tres años; o alendronato a dosis de 20 mg por día por dos años, seguida de placebo por un año. Las muestras de huesos descalcificados se fijan en formalina para estudios histomorfométricos.

Resultados. El número de osteoclastos se aumentó por un factor de 2.6 en pacientes recibiendo 10 mg de alendronato por día por tres años comparados con el grupo placebo (p < 0.01). Además, el número de osteoclastos se aumenta a medida que las dosis acumulativas aumentan (r = 0.50, P < 0.001). El 27% de estos osteoclastos fueron células gigantes con núcleos picnóticos que estaban adyacentes a cavidades de resorción superficial. Además, se encontraron osteoclastos gigantes hipernucleados con 20 a 40 núcleos; después de la suspensión del tratamiento con alendronato por un año. De esas células grandes, 20% a 37% fueron apoptóticas, de acuerdo a sus características morfológicas y los hallazgos positivos.

Conclusión. Los tratamientos a largo plazo con alendronato están asociados con un aumento en el número de osteoclastos, e incluyen osteoclastos gigantes hipernucleados que van prolongando la apoptosis.

Comentario. Los bifosfonatos (BFs) afectan la remodelación del hueso por inhibición de la función de los osteoclastos y terminan en inhibición de la función de los osteoclastos.

Los BFs aparentemente se depositan en el hueso mineralizado, y son removidos durante el proceso de resorción ósea mediado por los osteoclastos. Durante este proceso, los BFs son captados por el osteoclasto y promueven la apoptosis en las células en las cuales han sido tomadas. Parece por el artículo de Weinstin y col., y el editorial acompañante,1 muestra que el proceso es más complicado que mi simple explicación y que la apoptosis no es directa sino resultado en la formación de osteoclastos gigantes que pueden ser disfuncionales o no funcionales del todo. De los dos artículos no me parece claro si hay impacto en estas observaciones sobre la salud ósea.

Hace más de diez años que los bisfosfonatos están disponibles para uso clínico en los EUA, y hay un incrementado reporte de eventos adversos al parecer relacionados a esta terapia. Esto puede ser el resultado de un aumento del número de pacientes que han sido tratados con un pequeño porcentaje de desarrollo de eventos adversos por aun no explicadas razones. Alternativamente (y no mutualmente ni exclusivamente), la mayor duración de la terapia con BFs en un incrementado número de pacientes puede resultar en efectos adversos de los BFs en el propio sistema de remodelación ósea. El efecto secundario más común, la intolerancia gastrointestinal, se ha conocido desde los primeros días de uso de los BFs, pero la relación entre BFs y fracturas femorales, por ejemplo, es mucho menos común de lo que ha sido visto o reconocido solo en años recientes.

No se acepta generalmente la manera posible de documentar la posible sobresupresión del remodelamiento óseo, o la presencia de células gigantes, de una manera diferente a la invasiva biopsia de hueso, una opción clínica que podría hacerse solamente en un proyecto de investigación o en un estudio más definitivo en un paciente que ya ha tenido un efecto adverso en el hueso. Monitorizando uno de los marcadores séricos de resorción ósea que podría ser suprimido por la terapia con BFs, podría ser una posibilidad efectiva no evasiva para predecir la posible sobresupresión o remodelación, pero no conozco de ningún estudio que apoye este enfoque. Sin embargo, en mi práctica yo monitorizo marcadores en pacientes en quienes la absorciometría dual de energía de rayos X, realizada apropiadamente demuestra una densidad mineral ósea estable en un período de dos años.

La mayoría de las veces, los resultados se dan en la mitad inferior de los intervalos de referencia y yo me siento confortable descontinuando la terapia temporalmente y monitorizando los marcadores séricos, al restablecer la terapia, los valores comienzan a subir a la mitad superior de los intervalos de referencia. Esto no está probado en la práctica clínica, y yo le dejo saber a mis pacientes y a sus médicos que los han referido cuándo hacer esta recomendación.

Michael Kleerekoper, MD, MACE
Department of Internal Medicine
St. Joseph Mercy Reichert Health Center
Ypsilanti, MI

Referencia

1. Glowacki J. The deceiving appearances of osteoclasts. N Engl J Med 2009;360:80-82.