Historia Natural del Prolactinoma

Como sabemos la regulación de la secreción de PRL se hace principalmente por un mecanismo inhibitorio a través de una hormona y neurotransmisor, la dopamina. La secreción de dopamina se hace a través de los axones donde se depositan en terminales presinápticos neurales donde hay receptores de dopamina, estos entran a la célula al sitio específico de recepción en el DNA donde hacen la acción inhibitoria de la secreción de PRL.

Se han propuesto dos hipótesis para explicar la patogénesis de los prolactinomas: la desregulación dopaminérgica y las mutaciones somáticas locales6,7 .

La desregulación inhibitoria de la dopamina se puede alterar en la producción o en el transporte, lo mismo que en la recepción de la dopamina por la célula lactotropa, con la consiguiente liberación de la síntesis de prolactina, la hipertrofia celular y posterior hiperplasia del lactotropo.

Se ha encontrado desarrollo de prolactinomas grandes en ratones transgénicos con delección del D2R y en prolactinomas inducidos con estrógenos con neovascularización pituitaria y escape de la inhibición dopaminérgica, en ratas8. En humanos se ha visto resistencia de algunos prolactinomas a la acción de la dopamina, lo cual ha sido tomado como evidencia de alteración del receptor de dopamina o del control regulatorio posreceptor.

Los que no están de acuerdo con la teoría de falla dopaminérgica como causa de prolactinoma se basan en que pacientes que reciben neurolépticos que causan déficit prolongado de dopamina no desarrollan prolactinomas lo que está en contra de la inhibición de dopamina como causa de ellos; la mayoría de los tumores están circunscritos a una parte de la hipófisis en lugar de una hiperplasia diseminada y cuando hay resección exitosa no recurren9.

La hipótesis de la mutación somática local está basada en el análisis de la inactivación del cromosoma X que muestra que todos los adenomas pituitarios son monoclonales10,11 . Esto es consistente con el origen del tumor de una sola célula que ha tenido mutaciones genómicas seguidas por una expansión clonal.

La clonalidad de los adenomas se alcanza por las anomalías genéticas tales como la pérdida de los genes supresores del tumor o activación de prooncogenes que pueden explicar la proliferación celular anormal. Sin embargo, las alteraciones en el p53 (gen antitumoral por excelencia) y el retinoblastoma son poco comunes en el prolactinoma, lo mismo que los rearreglos, mutaciones y amplificaciones de oncogenes como myc, ras, c-erbB2 (neu) y proteínas Gá. Las mutaciones somáticas en proteína G se han identificado en el 30-40% de los tumores secretantes de GH. A pesar de la pérdida de la heterozigocidad del brazo largo del cromosoma 11 donde se localiza el gen supresor del tumor de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), la inactivación de este gene se encuentra raramente en los adenomas pituitarios.

Recientemente se ha descubierto un gen transformador de tumor pituitario (PTTG) sobre expresado en la mayoría de adenomas que secretan PRL y GH12. Observaciones posteriores han mostrado que el gen PTT induce expresión del factor 2 de crecimiento de fibroblastos que a su vez promueve angiogénesis y se expresa en varios tipos de cáncer en humanos13. Su potencial en prolactinomas todavía no se ha definido ciertamente.

Las dos hipótesis anteriores se quieren conciliar en una tercera6. Esta propone alteraciones genómicas que transforman el lactotropo como paso inicial. La célula transformada escapa a la regulación normal del ciclo celular y comienza la proliferación como respuesta a factores de crecimiento locales que existen en abundancia en las células pituitarias como el factor de crecimiento de fibroblastos, EGF; los factores de crecimiento tumoral, TGFa y TGFb. Dado que estas células trasformadas proliferan más rápido que las células normales, están expuestas a un mayor riesgo de alteraciones genéticas adicionales, que promueven un crecimiento tumoral posterior. Entre ellas puede haber pérdida de la respuesta a la dopamina debido a la mutación en el receptor D2R en sus señales de la vía postreceptor, pero esto se aplicaría a un 10 a 15% de prolactinomas que son resistentes a la terapia de dopamino sinérgicos. Hay que tener en cuenta que los microprolactinomas en general crecen lentamente y que normalmente no progresan a macroprolactinomas lo que sugiere un origen diferente en ambos tumores7.

Manifestaciones clínicas

El prolactinoma puede dar manifestaciones por su producción hormonal o por el efecto de masa. La hiperprolactinemia usualmente es alta y los niveles son de 100 ng/mL y más5.

La disfunción gonadal y la infertilidad son las manifestaciones clínicas más comunes. Los trastornos menstruales se inician aun con niveles de PRL de bajo riesgo (

El hipoestrogenismo resultante del aumento de la HPR puede causar pérdida de masa ósea, pero la PRL aumentada puede directamente, independiente del hipoestrogenismo, disminuir la DMO17.

Otra manifestación clínica más frecuente en el hombre que en la mujer es la pérdida de libido y puede llegar en el hombre hasta la impotencia en el caso de macroadenomas, que también se encuentran más frecuentemente en el hombre. En el 80-90% de los prolactinomas en el hombre producen efectos en la libido y la función sexual (15-20% de impotencia).

La mayor frecuencia de los macro adenomas en el hombre, como se dijo antes, puede ser por el origen diferente al microadenoma o porque el diagnóstico es tardío por sus manifestaciones clínicas también tardías3. Un 10 a 20% de los hombres con prolactinomas pueden presentar galactorrea.

Síntomas por compresión (efecto de masa)

Se presentan cefaleas que en general son frontales o retrooculares y se informan como penetrantes. La compresión del tallo o de la hipófisis puede dar como resultado grados variables de hipopituitarismo, y cualquier exten sión supraselar puede asociarse con poliuria como consecuencia de la insuficiencia de la hormona antidiurética.

• La extensión superior puede producir compresión quiasmática y por tanto, una pérdida visual periférica e incluso papiledema.
• La extensión lateral hacia el seno cavernoso puede hacer presión sobre los pares craneales III, IV y VI y puede producir diplopía.
• La extensión superior hacia el hipotálamo puede dar como resultado trastornos del peso corporal, el patrón de sueño y la temperatura corporal central.
• La extensión hacia el lóbulo temporal puede originar convulsiones del lóbulo temporal.
• La extensión hacia abajo a través del seno esfenoidal puede producir rinorrea.
• La extensión extraselar masiva es rara en el prolactinoma.

Ocasionalmente se produce compromiso de estructuras diferentes a las paraselares inmediatas. Sin embargo, hay reportes en la literatura de dos casos de prolactinomas con signos neurológicos incluyendo hemiparesias2,3,5.

La macroprolactinemia es más común en el hombre que en la mujer. No esta claro si es una cuestión de género o es debido a la demora del diagnóstico en el hombre por falta de sintomatología temprana.

En los hombres el prolactinoma produce en alrededor del 80-90% disfunción sexual y algún grado de disminución de la libido e impotencia.

La disminución de LH por la HPRL se relaciona con los síntomas de disfunción sexual y disminución de la espermatogénesis.

Varios estudios muestran que un 15%- 20% de los hombres con impotencia tienen hiperprolactinemia. La causa exacta de la disfunción eréctil no se conoce, pero la disminución de testosterona está implicada. La galactorrea es rara en el hombre con prolactinomas y puede corresponder a un 10% a 20%18.