Prolactina: Fisiología, Actualización

GUSTAVO GÓMEZ TABARES*

La prolactina es la hormona adenohipofisiaria que estimula la secreción láctea, según definición de Riddle y col. (1933)2. Constituida por 198 aminoácidos, con una leucina NH2 terminal, tres puentes disulfuro y un peso molecular de 22.500 daltons. Sintetizada por los lactótropos en el lóbulo anterior de la hipófisis, la placenta, otras áreas del cerebro y, en forma ocasional, en ciertos tejidos malignos. Fue descubierta en 1928 en la hipófisis de vaca, y es considerada, filogenéticamente, la hormona más antigua del reino animal. Ha sido detectada en insectos, anfibios, peces y mamíferos. Su actividad luteotrófica se estableció desde 1945, cuando también se le conocía como hormona lactotrófica.

Las células productoras de PRL son fácilmente distinguibles por inmunohistoquímica y a la microscopía electrónica son alargadas y con gránulos densos.

La PRL y la hormona del crecimiento (GH), junto con el lactógeno placentario (HPL), forma una familia de hormonas que probablemente resulta de la duplicación de un gene ancestral. Fue a principios de siglo XX que los franceses notaron por primera vez cambios en la histología de la hipófisis anterior durante el embarazo e identificaron un factor pituitario capaz de inducir la secreción de leche en los conejos y que estimulaba el crecimiento del buche de las palomas2. Se ha demostrado PRL en todos los vertebrados.

En un principio fue difícil su aislamiento pues su estructura es semejante (en un 16%) a la hormona de crecimiento (GH) y ambas se localizan en la hipófisis, solamente que la GH está en mayor concentración. Su existencia como una entidad química distinta de la hormona del crecimiento, se estableció a través de una serie de estudios realizados entre 1965 y 1971, conociendo también como se lleva a cabo su secreción, donde interactúan diversos factores fisiológicos con componentes neurohormonales hipotalámicos positivos y negativos.

Durante la pubertad, los niveles séricos de la hormona aumentan en las niñas en asociación con el aumento del estradiol. Por tanto, las mujeres tienen niveles más elevados que los hombres. Durante el ciclo menstrual, los niveles más elevados son en fase ovulatoria y lútea.

En el embarazo, los niveles séricos de prolactina aumentan desde el primer mes de la gestación hasta el término, en paralelo con el aumento del estradiol sérico y la hiperplasia continua de los lactótropos del lóbulo anterior de la hipófisis. Durante el embarazo y la lactancia, el contenido de PRL puede aumentar 10 a 20 veces y los lactótropos pueden corresponder al 70% de las células en la glándula. La hipófisis en el embarazo avanzado puede aumentar hasta dos veces su tamaño normal, debido a hiperplasia e hipertrofia de lactótropos, con gran actividad secretora.

Los niveles de prolactina caen después del parto, retornando a la línea de base aproximadamente en tres semanas en las mujeres no lactantes; en las mujeres lactantes llegan a la línea de base, disminuyen en un lapso de tres meses a un año, pero son claros los picos de PRL cuando ocurre la succión del pezón. La hiperplasia de los lactótropos desaparece varios meses después del parto.

Se encuentra prolactina en la sangre del feto humano hacia la semana 12 y su nivel aumenta en forma marcada a partir de la semana 25 hasta el término. Disminuye a niveles prepuberales hacia el segundo mes de vida.

Características de su estructura química

La prolactina es una hormona polipeptídica de cadena única, con un peso molecular aproximado 22.500 daltons, siendo la hormona adenohipofisiaria que interviene en la lactancia, por medio de eventos fisiológicos y bioquímicos.

La hormona circula en formas heterogéneas: la prolactina pequeña (little PRL) con un peso molecular de 22.500 daltons, corresponde alrededor del 80% del total de PRL inmuno-reactiva. Hormona monomérica no glicosilada con tasa de unión con el receptor, bioactividad e inmunoactividad total elevadas.

La prolactina grande (big PRL) con un peso molecular de 50.000 daltons, se presupone que es una forma de depósito, que pocas veces es detectada en el suero y su actividad biológica es casi nula. Sin embargo se le detecta en los padecimientos de hiperprolactinemia sin manifestaciones clínicas patológicas, tal vez segregada directamente por la hipófisis o representa una forma de agregados poliméricos.

La macroprolactina (big big-PRL), una forma dimérica de la big-PRL que quizás tenga unida una inmunoglobulina G (IgG), con un peso molecular superior a los 100.000 daltons y sin actividad biológica. Sin embargo se ha descrito hasta un 50% de casos de prolactiomas con contenido de esta isoforma macroprolactinémica9 y algunos recomiendan buscarla en todos los casos de hiperprolactinemia12.

Su cadena polipeptídica consta de unos 198- 200 residuos de aminoácidos. De los primeros 50 aminoácidos más del 80% son idénticos u homólogos a la prolactina bovina.

Esta es la secuencia de los primeros 23 residuos aminoácidos correspondientes al extremo N-terminal:

NH2-leu-pro-ile-cys-pro-gly-ala-ala-arg-cys-glnval- thr-leu-arg-asp-leu-phe-asp-arg-ala-val

Estas formas se han encontrado en estados normales e hiperprolactinémicos. Esta heterogeneidad de la PRL circulante puede ser la responsable de la discrepancia que existe en pacientes con niveles altos de PRL por RIA, con ciclos menstruales normales y sin galactorrea.

Las formas grande y muy grande parecen tener menor capacidad de unión con los receptores. Las pacientes con hiperprolactinemia compuesta sobre todo por la PRL grande, y muy grande, tienen una fertilidad normal.

La PRL guarda alta homología estructural con la hormona del crecimiento (GH) y la hormona lactógeno placentaria (HPL). Se cree que el gen de la PRL localizado en el cromosoma 6 humano se derivó de un gen precursor común somatomamotrófico (hGH-hPRL-hPL) hace unos 300
millones de años.

Medición de PRL

La prolactina circulante se mide por radioinmunoensayo sensible. Hay una excelente correlación entre el radioinmunoensayo y el bioensayo de la forma monomérica biológicamente activa usual. Los cambios del tamaño (macroprolactinemia) o de la glicosilación de la forma monomérica dan como resultado una mala correlación entre el radioinmunoensayo y el bioensayo. Esto puede llevar a una discrepancia entre los hallazgos clínicos y los resultados del radioinmunoensayo10. Una mujer puede tener niveles séricos marcadamente elevados de prolactina y aun así continuar menstruando de forma normal.

No hay acuerdo sobre cuál es el nivel superior normal de la hormona. Las discrepancias entre los laboratorios se han debido a diferencias no sólo de la interpretación sino también de los métodos de ensayo11.

Niveles aceptados:

500mU/L= 25 ng/ml= microg/l, valor normal por RIA: <= 25ng/ml

Cuando los niveles de PRL resultan discretamente elevados (menos del doble) se prefiere repetir su análisis en dos o tres muestras tomadas con un intervalo de 20 a 30 minutos y procesadas por separado. Esto permite no solo obtener un promedio (equivalente a un “pool”) sino también evaluar su variabilidad pulsátil en el sujeto.

Comparando niveles basales de PRL, en pacientes con hiperprolactinemia (HPRL) funcional, microadenomas y macroadenomas, se han encontrado diferencias significativas. No así al comparar macroadenomas con y sin extensión supraselar.

Regulación de PRL

En ausencia de hormonas de una glándula blanco para hacer un control por retroalimentación con los lactótropos, la PRL regula su propia liberación actuando en los sistemas dopaminérgicos hipotalámicos (Figura 1). Este tipo de interacción se ha llamado “retroalimentación de asa corta” y es la principal responsable de mantener la homeostasis de la PRL. Es decir la PRL se regula principalmente a través de un mecanismo inhibidor dopaminérgico.

La dopamina es sintetizada primariamente en el sistema nervioso central (SNC), pero en la médula suprarrenal hay una limitada producción. La dopamina también ha sido detectada en algunos tejidos no neuronales como el páncreas y la hipófisis anterior.

La disfunción del sistema dopaminérgico se asocia con un número de enfermedades. Por ejemplo la deficiencia de dopamina en las neuronas nigrostriatales del cerebro medio ha sido reconocida desde hace tiempo en la enfermedad de Parkinson, mientras que la hiperactividad de las neuronas corticales y la del sistema límbico han sido implicadas en la esquizofrenia y la psicosis. Estas neuronas dopaminérgicas también están afectadas por neurotoxinas, sicoestimulantes y abuso de drogas.

En el eje neurendocrino la disfunción de la dopamina hipotalámica o sus receptores en la hipófisis llevan a hiperprolactinemia y disturbios reproductivos. No es sorprendente por lo tanto que esta molécula relativamente simple haya sido el centro de interés de científicos básicos y clínicos desde hace muchos años.

Dentro del cerebro la función de las catecolaminas es como neurotransmisores clásicos, es decir, ellos comunican las neuronas entre sí y actúan dentro de las sinapsis neuronales. Sin embargo gracias a su presencia en la circulación y su acción en órganos blancos distantes, las catecolaminas de la médula adrenal fueron los principales compuestos clasificados como hormonas en los años 1900. No fue, sin embargo, hasta 1970 que se encontró el papel de la dopamina como inhibidor de los lactotropos hipofisiarios. Desde entonces la dopamina ha sido claramente establecida como regulador primario de la expresión y liberación del gen de PRL.

Por otro lado, hasta ahora no ha emergido un candidato a estimulante de PRL o factor liberador de esta hormona (PRF).

Por lo tanto, la homeostasis de PRL se debe ver en el contexto de un fino balance entre la acción inhibidora de dopamina y los muchos factores hipotalámicos, sistémicos y locales que actúan como estimulantes. Muchos estudios muestran que un aumento en PRL endógena o exógena resulta en una mayor actividad de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares (TIDA), mientras una disminución de PRL circulante resultante de una hipofisectomía, inmunoneutralización o uso de agonistas dopaminérgicos bajan su actividad3-5. Las neuronas TIDA responden a los cambios agudos y crónicos de PRL con pocas excepciones como el embarazo, la lactancia y los prolactinomas, cuando las neuronas dopaminérgicas se vuelen refractarias a los niveles de PRL, permaneciendo, por lo tanto, una hiperprolactinemia fisiológica o patológica

Diagrama de los sistemas dopaminérgicos hipotalámicos que regulan PRL

Figura 1. Diagrama de los sistemas dopaminérgicos hipotalámicos que regulan PRL. THDA: tuberohypophysial dopaminérgico; PHDA: periventricular- hypophysial dopaminérgico; AL: lóbulo anterior; IL: lóbulo intermedio; NL: lóbulo posterior; TIDA: tuberoinfundibular dopaminérgico. Tomado y adaptado de referencia 3.

Las neuronas TIDA se originan en la región A12 de los núcleos arcuato dorsomediales. Con axones cortos que terminan en la eminencia media cerca de los capilares del sistema Porta. La liberación de dopamina se lleva a cabo por los vasos largos porta al lóbulo anterior de la hipófisis (AL). Las neuronas THDA/PHDA se inician en la región A14 del núcleo periventricular y envían proyecciones a los lóbulos neurales (NL) y al lóbulo intermedio (LI) de la hipófisis. Los vasos porta cortos se conectan entre los NL y AL pasando por el LI que es avascular. (TIDA) tuberoinfundibular dopaminérgico (THDA) tuberohipofisial dopaminérgico4.

Los estrógenos son responsables por mayores niveles de PRL en el suero, la respuesta aumentada de la PRL a los secretagogos y la mayor incidencia de prolactinomas en mujeres que en hombres. Los niveles circulantes de PRL no se aumentan (en humanos contrario a las ratas) durante el pico de LH; están básicamente estables durante el ciclo menstrual7.

La regulación es compleja e involucra factores inhibidores así como estimuladores (Figura 2). Están involucrados el sistema endocrino clásico y los sistemas paracrino (liberado localmente desde una célula para actuar sobre otra) y autocrino (que actúa sobre la célula de la cual proviene). En esta compleja interacción participan diversos neurotransmisores, hormonas peptídicas y hormonas esteroides. El sistema de control endocrino es el que se comprende mejor11.

Principales sustancias estimuladoras e inhibidores de la producción de PRL

Figura 2. Principales sustancias estimuladoras e inhibidores de la producción de PRL. TIDA: tuberoinfundibular dopaminérgico; PHDA: periventricular- hipofisial dopaminérgico. Tomado y adaptado de referencia 3.

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