Nuevos datos del brazo de estrógenos solos del WHI sugieren cardioprotección en mujeres que comienzan tratamiento a los 50-59 años de edad

Menopausia al Día

Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2006; 166: 357-365.

Hsia J, Langer Rd, Manson Je, Et Al. For The Women’s Health Initiative Investigators

Evidencia Nivel: I

Los estrógenos equinos conjugados (EEC) no proveen protección contra la enfermedad cardiaca coronaria (ECC), incluyendo el infarto del miocardio (IM) o la muerte coronaria, en mujeres posmenopáusicas sanas entre 50 y 79 años, pero un análisis de un subgrupo sugiere una tendencia hacia bajar el riesgo entre mujeres más jóvenes entre 50 y 59 años. Este estudio controlado con placebo del Women’s Health Initiative examinó el uso de estrógenos solos en mujeres que tenían histerectomía previa para probar la hipótesis de que la terapia hormonal previene la ECV en mujeres posmenopáusicas y medir el riesgo y los beneficios. Un total de 10.739 mujeres entre 50 y 79 años (promedio 63.6 años) histerectomizadas se aleatorizaron a recibir EEC orales 0.625 mg/día o placebo, en 40 centros clínicos comenzando en 1993. El estudio se suspendió en marzo del 2003, después de 6.8 años de seguimiento. El objetivo primario fue el IM o la muerte coronaria. Un total de 201 eventos coronarios ocurrieron en el grupo de tratamiento, comparado con 217 en el grupo placebo (RR, 0.95: IC 95%, 0.79-1.16).

Examinando la tendencia por edad mostró menores RRs entre las más jóvenes, en las mujeres tratadas con ECC. Para las participantes entre 50 a 59, 60 a 69 y 70 a 79 años al ingreso, los RRs fueron 0.61 (IC 95%, 0.25-1.50), 0.86 (IC 95%, 0.60- 1.25), y 1.10 (IC 95% 0.69-1.73), respectivamente. En el grupo entre 50 y 59 años, ocho mujeres en el grupo de EEC presentaron IM o muerte coronaria comparadas con catorce mujeres en el grupo placebo (RR, 0.60: IC 95%, 0.25-1.44).

En el mismo grupo de edad, trece mujeres tratadas con EEC tuvieron eventos coronarios comparadas con veinte mujeres que recibieron placebo (RR 0.65: IC 95%, 0.32-1.32). La revascularización coronaria también fue menos frecuente entre mujeres más jóvenes tratadas, comparadas con mujeres tratadas con placebo de la misma edad (RR 0.55: IC 95%, 0.35-0.86). Aunque el tratamiento con EEC no provee protección total coronaria, sugiere una disminución del riesgo de ECV con EEC, en mujeres de 50 a 59 años de edad. Debido a la tasa normalmente baja de eventos coronarios en mujeres jóvenes, una muestra más grande se necesitaría para demostrar significancia.

Comentario. El primer resultado central adjudicado para el resultado de eficacia primaria (IM o muerte coronaria) del brazo de EEC solos del WHI por fin ha sido reportado. En un artículo escrito en un estilo más conservador del que estamos acostumbrados en los informes previos del brazo de EEC más AMP del WHI, los resultados están más lejos de lo que ellos no prueban de lo que sí prueban. Los EEC probaron no protección contra el IM o la muerte coronaria. Significativamente, los EEC no proveen ningún aumento del riesgo. Más aún, “se sugirió un menor riesgo de ECV en mujeres entre 50 y 59 años al ingreso”.

Uno podría argüir que la población del estudio, descrita por el WHI como “mujeres posmenopáusicas generalmente sanas” en realidad no fue así. De base, 40.4% fueron hipertensas (30.1% tratadas y 10.3% sin tratar), 7.7% tenían diabetes mellitus, 15.2% tenían hipercolesterolemia, 3.1% tenían un IM previo, y el grupo tenían un IMC promedio de 30.1.

Este fue un grupo de mayor riesgo que el de EEC más AMP, reflejándose bien por las tasas de eventos coronarios en el grupo placebo de 0.56% por año, en el grupo de estrógenos solos y 0.33% por año en el grupo de estrógenos más progesterona. Naftolin y sus colegas dijeron en el 2004 que el WHI pudo no haber detectado cardioprotección al inicio de la terapia hormonal (TH) durante la transición menopáusica porque fue groseramente sin empoderamiento (inadecuados sujetos de estudio). Ahora, los mismos autores del WHI puntualizan que “para que el estudio tenga adecuado empoderamiento, el número de sujetos requerido sería del orden de los 17.521, asumiendo un igual número de mujeres en el grupo de tratamiento activo y en el grupo placebo y con completa adherencia a la medicación del estudio”. Dado que el 54.0% del grupo de EEC y 53.5% del grupo placebo habían discontinuado el uso de su medicación del estudio, antes de la terminación del estudio de esta actual investigación del WHI, lo que implicaría que casi 35.000 mujeres se necesitarían para que un estudio definitivo se llevara a cabo. Puesto que esto está claramente más allá de la realidad o posibilidad actual, uno tiene que descartar de acuerdo con los autores del WHI cuando ellos dicen: “por lo tanto los datos dados por el WHI, aunque no dan todas las respuestas que uno quisiera, son la base para las decisiones clínicas para un futuro cercano”.

Entonces, ¿cuáles serían estas decisiones? Ellos ciertamente parecen confirmar que la terapia estrogénica, e indudablemente la terapia hormonal (TH), no debe prescribirse para la simple y específica indicación de protección contra el desarrollo de ECV. En mi propia opinión, sin embargo, estos resultados apoyan extraordinariamente la consideración de iniciar la terapia estrogénica en mujeres sintomáticas antes de los 50 años. Esto es más cierto cuando los resultados centrales, bastante demorados, sobre el objetivo de cáncer de mama, en el grupo de EEC solos del WHI sean eventualmente publicados. Por todos los indicios ellos van a confirmar la tendencia a la reducción del riesgo de cáncer de mama, con el tratamiento de estrógenos solos. Así pues, el balance riesgo y beneficio de las hormonas en el manejo de la perimenopausia sintomática y en la posmenopausia temprana está volviéndose de nuevo a favor del beneficio sobre el riesgo.

Naftolin F, et al. Fertil Steril 2004; 81: 1498.
Wulf H. Utian, MD, PhD
Arthur H. Bill Professor Emeritus of
Reproductive Biology
Case Western Reserve University School of Medicine
Consultant in Women’s Health
The Cleveland Clinic Foundation
Executive Director
The North American Menopause Society
Cleveland, OH

Comentario. El brazo del WHI de solo estrógenos comprendió 10.739 mujeres histerectomizadas de 50 a 79 años quienes se aleatorizaron a recibir 0.625 mg de EEC o placebo, usando un objetivo primario de medición de IM o muerte coronaria. El estudio se suspendió después de 6.8 años de seguimiento. En general, los objetivos coronarios entre los grupos de ECC y placebo no fueron estadísticamente significantes pero se encontróun número interesante de tendencias. Primero, hubo un menor RR coronario relacionado con la edad en el grupo de EEC frente al de placebo: para las participantes entre 50-59, 60- 69 y 70-79 años al ingreso, los RRs fueron 0.61 (IC 95%, 0.25-1.50), 0.86 (IC 95%, 0.60-1.25) y 1.10 (IC 95%, 0.69- 1.73), respectivamente. Además, en el grupo de 50-69 años de edad, los RRs para revascularización coronaria, angina confirmada y síndromes coronarios agudos tendieron a ser menores en el grupo de EEC que en el grupo placebo. Lo más interesante, fue la tendencia en el análisis, mostrando un alto RR en el grupo de EEC, frente a placebo en el grupo de 70-79 al ingreso; casi similar RR fue el del grupo de 60-69 años al ingreso; y más bajos RRs en el grupo de EEC, frente a placebo en las participantes del grupo de 50-59 años al ingreso. Para estas últimas, los RRs en el grupo de EEC fueron más bajos cerca de dos o tres años después del uso de estrógenos, y la disparidad entre los grupos de EEC y placebo se amplió a través de los ocho años de seguimiento.

Estos resultados mostraron tendencia convincente de la cardioprotección estrogénica en mujeres que comienzan EEC alrededor de los 50 a 59 años. Sin embargo, la tendencia no alcanzó significancia estadística, la mayoría probablemente por el pequeño orden del estudio y diseño previo que no permitió diferenciación estadística de eventos coronarios entre ambos grupos. Usualmente la respuesta de los críticos podría ser que en futuros estudios se debe tomar en consideración mejorar el diseño para corregir esta deficiencia. Sin embargo, en realidad, no habrá estudios futuros porque ningún gobierno, institución u organización van a gastar los recursos necesarios para hacer un estudio de esta naturaleza. Por lo tanto, los proveedores del cuidado de la salud y los pacientes vamos a tener que usar los datos dados por los estudios randomizados (PEPI2, HERS3, ERA4, EPAT5 y WHAI6) para las decisiones clínicas acerca del papel potencial cardioprotector de la terapia estrogénica en la perimenopausia y posmenopausia.

El mensaje para llevar a casa desde el punto de vista coronario en el estudio anterior parece inicialmente ser contradictorio. Sin embargo, el presente artículo puede ayudarnos a estabilizar esas conclusiones. El estudio PEPI concluyó que la TE oral, sola o en combinación con un progestágeno oral, mejora los factores de riesgo coronarios.

Un análisis posterior de los datos del HERS mostró que los estrógenos-progestágenos (TEP) reducían la incidencia de diabetes7. El estudio EPAT concluyó que la terapia oral sin oposición, TE, podría disminuir la progresión de la arteriosclerosis y sus secuelas clínicas en mujeres posmenopáusicas sanas sin enfermedad cardiovascular preexistente. En contraste, el estudio ERA concluyó que ni la TE ni la TEP afectaban la progresión de arteriosclerosis coronaria en mujeres con enfermedad coronaria establecida.

Los estudios HERS concluyeron que en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida, la TEP oral no reduce la tasa global de eventos de enfermedad cardiaca coronaria, ECC, pero aumentaba la tasa de eventos tromboembólicos.

El brazo de TEP del WHI se terminó prematuramente, en parte porque hubo un RR general de ECV mayor en el grupo de EP comparado con el placebo, lo cual fue atribuido principalmente a eventos tromboembólicos. Basados en los resultados de la TEP en el WHI, el paradigma de la cardioprotección de los estrógenos en mujeres posmenopáusicas cambió a efectos no benéficos y aumento del tromboembolismo. El presente brazo de TE solo del WHI clarifica, en cierto grado, la situación. Así, si uno trata de armar las conclusiones del estudio, el tratamiento de estrógenos comenzado temprano, después de la menopausia, en mujeres posmenopáusicas sanas, sin enfermedad preexistente, puede mejorar su perfil de riesgo coronario, bajar la progresión de la arteriosclerosis y disminuir la mortalidad coronaria.

En contraste, en el tratamiento con estrógenos comenzando tarde en la menopausia cerca de diez años), o en mujeres mayores posmenopáusicas (p. ej. un promedio de 63 años de edad como en el brazo de TEP del WHI), que lo más seguro es que tengan una enfermedad CV establecida, portan el riesgo de enfermedad tromboembólica y agravan los eventos coronarios. Como aparece al comparar ambos brazos del WHI, y bien discutido por los autores del presente estudio, los progestágenosorales actuarían como antagonistas de los efectos cardioprotectores de los estrógenos. Viviendo en una era de paradigmas cambiantes hace difícil a veces sacar claras conclusiones clínicas. Sin embargo, las mujeres continuarán con cambios hormonales asociados a la menopausia, y la ECV permanecerá siendo la causa mayor de morbilidad y mortalidad en la mujer. Cada practicante de cuidado de la salud se enfrenta diariamente con mujeres que

piden saber si el tratamiento estrogénico es benéfico para la salud. En un tiempo relativamente corto, de tres décadas, hemos cambiado al contestar la pregunta de “definitivamente sí” a “talvez”. La última respuesta refleja el dilema sin resolver de un gran estudio randomizado, y la necesidad de individualizar el tratamiento estrogénico a las necesidades de las pacientes mejor que quedarse en un dogma preconcebido.

Referencias

1. Hsia J, et al. Arch Intern Med 2006; 166: 357.
2. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995; 273: 199.
3. Hulley S, et al. JAMA 1998; 280: 605.
4. Herrington DM, et al. N Engl J Med 2000; 343: 522.
5. Hodis HN, et al. Ann Intern Med 2001; 135: 939.
6. Rossouw JE, et al. JAMA 2002; 288: 321.
7. Kanaya AM, et al. Ann Intern Med 2003; 138: 1. George I. Gorodeski, MD, PhD Professor of Reproductive Biology, Oncology, and Physiology and Biophysics Case Western Reserve University School of Medicine University Hospitals of Cleveland Department of Obstetrics and Gynecology Cleveland, OH President The North American Menopause Society