Anticuerpos Monoclonales y Radioinmunoscintigrafía (RIS)

Cuando los anticuerpos monoclonales (AM) fueron producidos por Kohler y Milstein, en 1975, revolucionaron la inmunología. Por vez primera, se podían producir grandes cantidades de anticuerpos específicos para un solo antígeno. Se pensó en que estas moléculas serían unas balas mágicas que acabarían selectivamente con las células malignas.

In vivo, el sistema inmune rechaza las células tumorales de varias maneras: citotoxicidad celular mediada dependiente de anticuerpos (CCMA), citotoxicidad dependiente del complemento, lisis por células asesinas naturales e inmunidad mediada por células T. Los AM destruyen las células tumorales por la CCMA (59).

La CCMA ocurre cuando la Fc terminal del anticuerpo se une al receptor Fc de una célula efectora (monocito, macrófago o célula asesino natural ) y la Fab terminal de la molécula se une al antígeno específico tumoral celular. Al cruzarse las dos células, la célula efectora lisa y la célula tumoral.

El antígeno tumoral ideal es aquel que sea expresado exclusivamente por la célula tumoral; esto permite que el anticuerpo lo identifique selectivamente. Uno de los más conocidos es el 17-1 A proveniente de tumores epiteliales, tales como el CCR (59).

Los AM son selectivos en enfermedad micrometastásica; además, las células micrometastásicas están en estado de hibernación por lo que son resistentes a los agentes quimioterapéuticos, en cambio los AM actúan independientemente del ciclo celular.

A diferencia de los malos resultados en enfermedad avanzada, el 17-1 A ha mostrado servir como terapia adyuvante. En 1994, Reithmuller (62) reportó un 30% de aumento de supervivencia a 5 años en pacientes con Dukes C que recibieron 17- 1 A. El efecto fue mayor en el control de la enfermedad distante que en la recurrencia local.

Los AM se utilizan de diversas maneras en la enfermedad maligna; se pueden radiomarcar para efectos diagnósticos; se les puede poner fármacos, citotóxicos o radioisótopos para efectos terapéuticos (61).

lnicialmente, los AM eran extraídos de ratones inmunizados de ahí, el término murino, pero el desarrollo de anticuerpos humanos anti-murinos (AHAM) que se detectó entre el 15 y el 100% de los pacientes, los cuales atacan los AM y neutralizan su acción, obligó a que se desarrollaran otros tipos de AM (61).

5.5.1 Anticuerpos quiméricos

Son producto de la unión de una región constante humana a las regiones variables de los anticuerpos murinos. Con lo anterior se busca disminuir el AHAM aunque la inmunidad es menor posiblemente porque generan una menor respuesta inflamatoria y anti-idiotípica (59), la cual estimula respuestas inmunes tales como producción de interleucina 2 (lL 2) y proliferación linfocitaria.

5.5.2 Anticuerpos humanizados

Con el objeto de disminuir la inmunogenicidad al mínimo, se han transplantado segmentos de AM murinos a un anticuerpo humano. Los más conocidos, el 16.88 y el 88BV59, son bien tolerados sin reacciones adversas, sin desarrollo de anticuerpos contra ellos y con una efectividad comparable a los quiméricos. Recientemente, dos nuevos _el SK1 y el COU 1_ han sido introducidos (61).

Antígeno carcinoembrionario (ACE)

Fue descubierto en 1965 por Gold y Freedman; ha sido el antígeno más estudiado y al que más anticuerpos le han desarrollado. Se realizó un estudio para valorar el uso del ACE en el seguimiento de cirugía curativa para CCR recurrente.

Se siguieron 285 pacientes operados de CCR con ACE, cada dos meses, en los dos primeros años; luego, cada tres meses en el tercer año; cada seis meses en los años 4 y 5 y, luego, anualmente.

A 22% de los pacientes se les aumentó el ACE y, de ese grupo, se llevó a cirugía el 17% con intención curativa, logrando una supervivencia mayor de cinco años del 5%. De los 223 pacientes sin elevación del ACE, el 10% tuvo recurrencia sin supervivencias mayores de cinco años. En total, tres de 285 (1%) de los pacientes se curaron con seguimiento con ACE (63).

Un meta-análisis que agrupa 7 estudios y 3.283 pacientes demostró que los pacientes con seguimiento intensivo postquirúrgico tenían un 9% de supervivencia agregada mayor de 5 años, si dentro del protocolo de seguimiento se usaba el ACE (64).

TAG – 72

Es una glicoproteína asociada al tumor a la cual se le desarrolló un anticuerpo para detectarla, llamado B72.3. Es igualmente sensible pero más específico (83%)
que el ACE como marcador de CCR.

5.5.3 Anticuerpos bioespecíficos

Son producidos artificialmente al cruzar dos anticuerpos, uno dirigido contra el antígeno de superficie de la célula tumoral y el otro contra una molécula estimuladora de la célula efectora (complejo célula T receptora).

5.6 Radioinmunoscintigrafía (RIS)

Las limitaciones de la imagenología colorrectal tradicional llevó a usar AM dirigidos contra antígenos asociados a tumor marcados con radioisótopos para ser detectados por una gamma cámara con unas sensibilidades y especificidades para anti ACE y anti TAG 72, para detectar y localizar las siembras de CCR entre 50 y 70%.

Collier realizó un estudio multicéntrico con 223 pacientes con CCR primario o recurrente utilizando (TC) con emisión de fotones únicos (TCEFU o SPECT, en inglés) encontrando una sensibilidad de 88%. Lo interesante es que la mayor parte de la sensibilidad fue para los tumores extrahepáticos (especialmente, pelvis) vs. los hepáticos (74 vs. 57%) (67). Varios autores han usado la RlS en pacientes con aumentos inexplicados del ACE con resultados variados; pero, Haselman con el mayor número de estos pacientes (140) reportó una sensibilidad global de 79% y especificidad de 84% (57).

En un estudio en el cual se combinaron los AM CYT-103 (lgG 1 a) y CYT-372 (lgG 2b) dirigidos contra el TAG -72 y el ACE, respectivamente, en pacientes con CCR tuvieron una sensibilidad de 84%, mientras que la de la TC fue de 64%, con un valor predictivo positivo para el (RIS) de 94% y un cambio en el manejo quirúrgico de 36% de pacientes.

En otro estudio multicéntrico (66), (219 pacientes, 25 centros y duración de 3,5 años) en el cual se utilizó un AM totalmente humano 88BV59 o Huma SPECT(R)-TC para radiomarcarlos con Tc- 99mm, se usó para el CCR recurrente, metastásico u oculto; fue más exacto en predecir la enfermedad no resecable que la TC (60 vs. 29%).

La TC subestimó el estadio de 41% de los pacientes al creer que tenían una enfermedad resecable comparado con el 27% para Huma SPECT(R). Para la enfermedad oculta, Huma SPECT (R) fue más preciso en determinar enfermedad resecable vs. no resecable que la TC, 68% vs 24%, respectivamente.

Pero, concluyendo frente a la RlS se ha aceptado que no es útil en la detección de metástasis hepáticas por la unión intensa e inespecífica de los radioisótopos al parénquima hepático. En evaluaciones comparativas, la TC es más precisa a nivel hepático mientras que la RIS es superior en enfermedad extrahepática y pélvica (68-69).

5.7 Cirugía radioinmuno guiada (CRIG)

La habilidad del cirujano para identificar la enfermedad micrometastásica subclínica, está limitada al tacto y a la visión; por tanto, se ha desarrollado una tecnología que utiliza AM radiomarcados para detectar intraoperatoriamente el tumor diseminado. Los pacientes son inyectados con el anticuerpo radiomarcado algunas semanas antes de la cirugía. La señal emitida por el anticuerpo unido a la célula tumoral es detectada por una gammacámara manual.

Aunque existe una alta correlación entre la señal gammagráfica y el tumor, hay un subgrupo de ganglios que emiten señales detectadas por la gammacámara pero no se encuentra tumor en el examen histopatológico (36%) posiblemente por restos o productos del metabolismo tumoral (70).

En el estudio de Cote et al. (70), la CRIG fue más sensible que el examen clínico o histopatológico al detectar la diseminación regional tumoral. El análisis histológico rutinario de ganglios linfáticos detectó tumor en 63% de ellos mientras que con CRlG lo detectó en 89%.

Martín y Carey (71) encontraron que los pacientes considerados resecables por los métodos tradicionales y por la CRlG tenían una supervivencia a tres años (SV 3) de 83%, mientras que aquéllos no resecables por métodos tradicionales, la (SV3) fue de 7%. Aquellos resecables por métodos tradicionales pero no resecables por CRIG tuvieron una SV3 de 30%.

Cohen reportó que con CRlG el procedimiento quirúrgico se modificaba en 25% de las veces (20).

En el estudio de Manayan et al. (72), la CRlG detectó AM en 73% de los pacientes con CCR primario y en 100% de pacientes con enfermedad recurrente.

Se modificó la cirugía en 23% de pacientes, (se aumentaron los márgenes de resección y se aumentó la clasificación del estadio de l/ll a lll/lV en 26%.

– Lo interesante y preocupante fue encontrar el mayor número de lesiones positivas ocultas en la zona del ligamento hepatoduodenal, en el tronco celíaco y en la región periaórtica supra e infrapancreática. Una zona en la que tradicionalmente no se piensa que exista diseminación tumoral secundaria al CCR) (72- 73).
Arnold et al. detectaron para la enfermedad primaria con los métodos tradicionales, 1,1 siembras tumorales por paciente comparado con 3,7 siembras por paciente cuando se usó la GRIG.

En pacientes con enfermedad recurrente, se encontraron 2,6 siembras por paciente, mientras que con CRIG fueron 4,1 siembras por paciente (73).

En conclusión, la CRIG es segura para el paciente, provee información adicional no obtenida por los métodos tradicionales y determina mejor el estadio de la enfermedad incluyendo zonas metastásicas no reconocidas ni exploradas rutinariamente, además de alterar el impacto en el manejo perioperatorio (72).

CARLOS MARTINEZ
Cirujano y Endoscopista Colorectal

WILLIAM SANCHEZ M HEINZ IBAÑEZ
Cirujano Oncólogo. R. IV, Cirugía General.

RAUL MOLINA JOHN OSPINA
R. IV, Cirugía General R. II, Cirugía General.

JOSE O. ZORRILLA JAIME ESCOBAR C.
R. IV, Cirugía General Cirujano Oncólogo Gastrointestinal.

JOSE A. HORMAZA JUAN R. MARQUEZ
Cirujano General, Cirujano General, Fellow CECR. Fellow CECR.Servicio de Cirugía y Endoscopia Colorectal. Hospital Militar Central. Universidad Militar Nueva Granada. Sanfafé de Bogotá

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