Hemorragia y Trauma, Avances del Estudio CRASH2 en Colombia, Discusión

El estudio CRASH2 se enmarca en lo que se ha llamado estudios a gran escala (“megaestudios”, o megatrials en inglés), que pretenden responder a las preguntas con relevancia clínica, pero que apuntan a aspectos de la terapéutica que requieren de grandes muestras para lograr demostrar un efecto con validez estadística.

La literatura médica nos provee de múltiples ejemplos de este tipo de estudio en áreas de terapéutica médica, pero en la atención del trauma ha sido difícil desarrollar este tipo de estudios. El carácter impredecible, la noción de urgencia y la gran diversidad de lesiones que presentan las víctimas de trauma, hacen difícil el diseño y ejecución de estos estudios.

Sin embargo, es muy importante desarrollar estudios sobre trauma pues, como expusimos en la introducción de este artículo, el trauma es una epidemia de grandes proporciones en todo el mundo; por lo tanto, cualquier avance en la atención a las víctimas de trauma tiene un profundo impacto en el bienestar de la sociedad.

El grupo colaborador CRASH nació en el cambio de siglo, con el estudio CRASH (Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury) a partir de la propuesta de grupo de trauma de Cochrane (Cochrane Injuries Group) en London University.

Este primer estudio marcó un hito en la producción científica, pues se constituyó en el mayor estudio clínico prospectivo de trauma realizado hasta entonces y logró zanjar el asunto del uso de corticoides en los casos de trauma cerebral, que hasta ese momento seguía siendo objeto de controversia (11).

Los resultados preliminares del estudio CRASH2 nos demuestran que no hay grandes diferencias demográficas entre las víctimas de trauma entre Colombia y el resto del mundo; no obstante, existe una importante diferencia en cuanto el tipo de trauma (penetrante/cerrado) y confirma la impresión general sobre el ambiente de violencia que se vive en el país.

Por otro lado, la terapia que reciben los pacientes no parece diferente y la mortalidad asociada parece ser menor; esto puede estar en relación con una menor gravedad general del trauma en Colombia, debido precisamente a que, como predomina el trauma penetrante, el compromiso del estado general es menor que en el trauma cerrado y, una vez resuelto el choque hipovolémico y controlada quirúrgicamente la lesión, las posibilidades de recuperación son mayores.

Las complicaciones asociadas al trauma, la hemorragia y el uso de ácido tranexámico parecen mantenerse en el nivel esperado para estos pacientes. Cuando se publiquen los resultados definitivos del estudio completo podremos ver si esta afirmación se verifica.

Estudios a Gran Escala

La mayoría de las investigaciones que se publican sobre trauma proviene de estudios a pequeña escala, que poco contribuyen a responder las preguntas que los médicos se hacen a la hora de decidir la terapia para sus pacientes. Para mejorar la calidad de la información, se han propuesto, por lo menos, dos soluciones (12):

1. análisis sistemáticos, en los que se reúnen los resultados de varios estudios similares para tratar de extraer una conclusión con mayor validez estadística, por ejemplo, los metanálisis, y

2. estudios a gran escala que permitan encontrar diferencias estadísticamente significativas y que se enfoquen en una población de pacientes similar a la que encuentra el médico en su práctica cotidiana.

Los “megaestudios” se sitúan en la cima del escalafón en boga que clasifica los estudios de terapéutica según su validez científica, pues son estudios multicéntricos, controlados, de asignación aleatoria y enmascarada a los grupos de tratamiento.

El hecho de que sean multicéntricos busca compensar las diferencias de los aspectos no controlados en el estudio; el gran tamaño de muestra permite obtener un gran poder en el análisis estadístico; el azar se encarga de distribuir los individuos de manera homogénea en los grupos, y el control con un grupo de referencia (placebo) pone en evidencia el efecto del medicamento que se está estudiando.

Este diseño permite disminuir las posibilidades de sesgo y genera información científica muy confiable (13). Por ejemplo, el primer estudio CRASH se diseñó para buscar una diferencia de 2% en la supervivencia de los pacientes con trauma craneoencefálico significativo con el uso de esteroides.

Para detectar una diferencia tan pequeña se necesitaban 20.000 pacientes; al final, con 10.000 casos se logró demostrar, con un buen poder y muy baja probabilidad de error, que el uso de esteroides aumenta en algo más de 3% la mortalidad en trauma craneoencefálico (14).

Un aspecto muy interesante de los estudios CRASH es el principio de incertidumbre, que es la base para la selección de los pacientes (8). Este principio sostiene que, en ausencia de información científica y ante un caso de trauma, si un médico no tiene certeza sobre la utilidad del tratamiento propuesto en el estudio (el uso de ácido tranexámico), debe incluirlo en el estudio.

El otro criterio importante es la estimación que hace el médico tratante sobre la gravedad de la hemorragia; si el paciente sufre alteraciones de su hemodinamia o si a juicio del médico tratante existe el riesgo de necesitar una transfusión, el paciente es elegible para el estudio.

Estas características pueden parecer imprecisas, pero son la expresión del proceso de decisión clínica que usamos los médicos cotidianamente; por lo tanto, los pacientes incluidos en el estudio se parecen a los pacientes que consultan diariamente a nuestros servicios de urgencias.

Otro aspecto importante es la sencillez del diseño (15), tanto en el reclutamiento, como en el manejo y el diligenciamiento del formulario, lo cual facilita la observancia del protocolo, disminuye los costos y favorece la aplicación ulterior de sus conclusiones en la vida real.

Los estudios CRASH se han hecho en una red mundial de hospitales en países que representan a la mayoría de la población mundial y que recluta pacientes de diferentes razas y culturas, con diversas clases de trauma y condiciones de atención, y que, por lo tanto, reflejan las condiciones de la práctica clínica.

Esto hace que la validez externa de sus conclusiones sea muy grande y, por lo tanto, aplicable a la práctica médica.

El costo del ácido tranexámico es muy bajo en todo el planeta. En Colombia, una ampolla de 500 mg cuesta Col$ 5.300; la dosis usada en el estudio CRASH2 cuesta Col$ 21.200 y está incluido en el manual de procedimientos y tarifas que regula los medicamentos disponibles en el POS (Plan Obligatorio de Salud) en toda Colombia.

A manera de comparación, los precios de cada unidad de los componentes sanguíneos son: glóbulos rojos empacados, Col$ 275.000; plasma fresco congelado, Col$ 74.000, y crioprecipitados, Col$ 56.000. Esto, sin contar con el ahorro que se pueda generar por la disminución de complicaciones relacionadas con las trasfusiones, si el estudio muestra efectividad del uso de ácido tranexámico.

La participación de tantos y tan diferentes hospitales en el mundo entero y en nuestro país, y en particular, el entusiasta apoyo recibido por parte de grupos quirúrgicos reconocidos en el manejo del trauma, se convierten en un hito en la historia de grandes estudios científicos en el mundo y coloca a Colombia, en este estudio específicamente, a la vanguardia en la participación a nivel latinoamericano y en un puesto destacado a nivel mundial. Además, permite que centros alejados de las grandes capitales, especialmente, estén en contacto y sean copartícipes de la producción científica de alta calidad.

Agradecimientos

A Pablo Perel del London School of Hygiene and Tropical Medicine, por el análisis estadístico, y a Liliana Vallecilla, por la revisión del manuscrito.

Conflictos de interés

Todos los autores participan en el estudio CRASH2. Ninguno recibe dinero ni estímulos de ninguna clase de parte de la industria farmacéutica por la realización del estudio ni por participar en la escritura de este artículo.

Listado de países participantes

Albania, Arabia Saudita, Argentina, Australia, Bélgica, Camerún, Canadá, China, Colombia, Cuba, Ecuador, Egipto, El Salvador, Eslovaquia, España, Georgia, Ghana, India, Indonesia, Irán, Irak, Italia, Japón, Kenia, Malasia, México, Nigeria, Perú, Reino Unido, República Checa, Serbia & Montenegro, Singapur, Sudáfrica, Sri Lanka, Tanzania, Tailandia, Túnez, Zambia.

Listado de hospitales participantes en Colombia

El grupo CRASH2 en Colombia está compuesto por los investigadores que han participado en el estudio CRASH2: Carlos Morales, Hospital San Vicente de Paúl (Universidad de Antioquia), Medellín; Jorge Herrera, Hospital San José (Universidad del Cauca), Popayán; Jorge H. Mejía, Fundación Valle del Lili (Universidad del Valle, CES),Cali; Camilo Ortiz, Hospital San Andrés, Tumaco; Juan Diego Ciro, Clínica las Américas, Medellín; Luz Elena Flórez, Hospital General de Medellín; Adalgiza Reyes, Hospital Universitario del Caribe, Cartagena; Federico Benítez, Clínica La Estancia, Popayán; Fabián Eduardo Puentes Manosalva, Hospital San Félix (Universidad de Manizales). La Dorada, Caldas; Andrés Villarreal, Hospital San José, Buga; María Fernanda Jiménez, Hospital San Ignacio, Bogotá; Hernán Delgado, Hospital Civil, Ipiales y Hospital San Andrés, Tumaco; Zulma Urbina, Hospital San Rafael, Tunja; Julio Velandia, Hospital San Rafael,Tunja; Laureano Quintero, Hospital Evaristo García (Universidad del Valle), Cali; Andrés Rubiano, Hospital Hernando Moncaleano, Neiva; Argemiro Gallego, Hospital General, Medellín; Wilson Gualteros, Hospital San Jorge, Pereira y Bernardo Ayala, Hospital San Andrés, Tumaco.

Hemorrhage and Trauma; Advances in the CRASH2 Study in Colombia

Abstract

Introduction. Trauma is a global epidemic that mainly affects the young and economically productive population in countries with middle and low per capita income. Hemorrhage is responsible for a high proportion of trauma deaths, especially in the first day.

Materials and methods. CRASH2 is a clinical, multicentric, double blinded, controlled, randomized trial on the use of a fibrinolytic agent, tranexemic acid, for reduction of transfusions, diminishing the number of operations, and lower mortality in patients that have suffered trauma and significant hemorrhage. In this paper we compare demographic and clinical aspects of the Colombian study population with those of the rest of the world. Because the study is still in progress, the blinded component must continue and therefore no comparison can be made in regard to the treatment groups. It is estimated that the number of patients can be completed by December 2009, and definitive conclusions can be made towards the middle of 2010.

Results.The proportion of men is higher in Colombia; there is more penetrating trauma and less craneocephalic trauma; patients are younger, they consult earlier, are admitted to the intensive care unit with lesser frequency, and mortality is lower than in the rest of the world. The majority of patients do not exhibit hypotension, although there is prolongation of capillary filling. The majority receive transfusions as frequently as in the rest of the world; transfusion is associated with greater mortality. Incidence of thrombotic complications are similar:

Discussion. Participants in the CRASH2 study are similar in Colombia and in the rest of the world; the type of trauma and mortality are different, reflecting the state of violence in Colombia. Clinical «megastudies» are possible and are also necessary in order to answer relevant medical questions.

Key words: hemorrhage; multiple trauma; wounds and injuries; complications; mortality; tranexamic acid; multicenter study.

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