Síndrome de Cushing: Muestras del seno petroso inferior

La toma de muestras bilaterales simultáneas del seno petroso inferior después de la estimulación con CRH, es la más exacta y confiable manera para distinguir el síndrome ACTH-dependiente pituitario del no pituitario (48). Este estudio representa el estándar de oro en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. La sangre deja el lóbulo anterior por numerosas venas pequeñas de la hipófisis, las cuales se evacuan directamente en las venas adenohipofisarias laterales. Estas se reúnen en un confluente de venas pituitarias en la  superficie de la glándula para después unirse, en cada lado, en el seno cavernoso. Este último desemboca en el seno petroso inferior, el cual cursa posterior y caudal mente desde el seno cavernoso hasta terminar en el bulbo yugular en la base del cráneo. Muestras simultáneas de ACTH del seno petroso inferior y periféricas, antes y después de la CRH  estimulación, confirmarán la presencia o ausencia de un tumor de la hipófisis ACTH secretor. La sola Iimitante de la obtención de muestras del seno petroso inferior, es técnica. En pacientes con enfermedad de Cushing, la relación de la ACTH de las muestras del seno petroso con la de las muestras periféricas, debe ser mayor de 2: 1 para ser considerada diagnóstica. En pacientes con síndrome ACTH ectópico, no se demuestra gradiente en esa relación.

El flujo en forma de diafragma para detenninar la etiología del síndrome de Cushing, se muestra en el Diagrama de flujo N° 2.

Diagrama de flujo N° 2. Flujograma para determinar la etiología del síndrome de Cushing.

El complejo de Carney

En 1985, Carney y col, en la Clínica Mayo, notaron una asociación entre la displasia adrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD) y mixomas cardíacos en unos pocos pacientes. En los últimos años ha aparecido dentro del síndrome de Cushing ACTH- independiente, una entidad debida a pequeños nódulos adrenales pigmentados bilaterales. A este síndrome se le ha dado varios nombres. Ya en 1992, hubo 88 casos publicados de pacientes con esta patología que, aunque no todos, tenían el síndrome de Cushing (49). La PPNAD puede ser esporádica o familiar. Los síntomas del síndrome generalmente ocurren durante la segunda década de la vida. Como en los adenomas o carcinomas adrenales., las pruebas bioquímicas en el síndrome debido a PPNAD, revelan niveles elevados de cortisol libre en la orina. Los estudios radiológicos en pacientes con PPNAD, señalan nodularidad unilateral o bilateral, con nódulos desde muy pequeños hasta de 3 cm. En un estudio de pacientes que recibieron adrenalectomía bilateral, todos los nódulos más grandes de 4 mm de diámetro, eran aparentes en la CT y hubo excelente correlación radiológico/ patológica del tamaño y número de nódulos (SO). La PPNAD puede ser una enfermedad autoinmune, causada por producción de inmunoglobulina adrenal estimulante. Esto podría explicar su iniciación temprana y naturaleza progresiva y familiar de algunos casos. Los pacientes con PPNAD y síndrome de Cushing deben recibir adrenalectomía bilateral, la cual es curativa (5I).

Carney y col, basados en sus observaciones, revisaron la literatura en busca de posibles vínculos entre las dos entidades (PPNAD y mixomas cardíacos). La descripción de sus resultados es de aproximadamente 40 sujetos y desde entonces ha sido denominado complejo de Carney (49). Esta entidad es hereditaria, autosómica dominante, debida a tumores multicéntricos en muchos órganos, de causa desconocida. Los órganos afectados son los siguientes:

1. Mixomas cardíacos (72%). Los mixomas pueden ser simples o múltiples, y tienden a recurrir.
2. Displasia adren al nodular pigmentaria primaria (4S%).
3. Lesiones de la piel (80%) con lesiones pigmentadas, mixomas cutáneos o ambos.
4. Lesiones en el seno (4S% de las mujeres tiene fibroadenomas mixoides bilaterales del seno). S. Lesiones testiculares (S6% tienen tumores testiculares).
5. El 10% de los pacientes tienen adenomas pituitarios secretores de hormona del crecimiento.
6. Un pequeño número de pacientes tienen tumores en los nervios periféricos.
7. También se han descrito mixomas uterinos, neuromas acústicos, neoplasias tiroideas y hepatomas fibrolamelares.

Imágenes radiológicas

Los tumores pituitarios tienden a ser pequeños y difíciles de visualizar radiográficamente. Debido a que el tamaño promedio de los tumores de la hipófisis causantes del síndrome de Cushing son menores de 6 mm, la sensibilidad global de la CT, es de 40 a 50%. La resonancia magnética (MRI) es más sensible (cerca del 75%) (52), pero ocurren falsos positivos, especialmente debido a que los microadenomas incidentales de la hipófisis, son comunes (10%

de la población) en grupos de edad entre los 20 y los 40 años (53). Además, los tumores carcinoides bronquiales, la causa más común del síndrome ACTH ectópico, pueden ser tan pequeños como los microadenomas de la hipófisis (1 cm) y precisamente pueden simularlos bioquímicamente. En estos casos donde las muestras del seno petroso, en centros especializados, están indicadas si los estudios bioquímicos no soportan el diagnóstico de la enfermedad de Cushing.

Cuando los estudios de laboratorio y las muestras del seno petroso indican la presencia de un síndrome de ACTH ectópico, deben ser efectuadas tamizaciones para carcinoma medular del tiroides (calcitonina sérica) y feocromocitoma (catecolarninas séricas). Si éstas son negativas, la CT del tórax y del abdomen, revelarán otras fuentes potenciales de producción de ACTH ectópico, como carcinoides bronquiales o tímicos, tumores de los islotes pancreáticos, carcinoides intestinales, etc.

Cuando la fuente oculta de producción de ACTH no se encuentra y el paciente no responde a la supresión con tratamiento médico, la adrenalectomía bilateral es necesaria. Aun después de este procedimiento, tamizaciones (CT torácica y abdominal) para tumores ocultos secretantes de ACTH, deben efectuarse anualmente, ya que muchos de estos tumores, particularmente los carcinoides bronquiales y tímicos, son localmente invasores.

Las glándulas adrenales, en el síndrome de Cushing ACTH-dependiente, debido al tumor de la hipófisis o a la producción de ACTH ectópico, están hiperplásicos, con o sin nódulos. La CT o TAC es capaz de obtener imágenes de tumores (95%) productores del síndrome de Cushing, con un diámetro de 1 cm o más, ya que los tumores más pequeños rara vez producen síntomas. Los depósitos de grasa retroperitoneales aumentados en pacientes con ese síndrome, ayudan a delinear las glándulas adrenales de las estructuras vecinas en la CT (54).

Cuando el síndrome de Cushing es debido a un adenoma adrenal autónomamente funcional, se observará una masa  unilateral en la CT. El resto de la glándula ipsolateral no incluida y la contralateral, aparecerán normales o atróficas (Fig. 5). En la Fig. 6 se’ muestra la glándula adrenal extirpada con el tumor observado en la CT de la Fig. 5. Los adenomas tienden a ser esféricos y pequeños, mientras que los carcinomas son más grandes de 5 cm y tienen una forma irregular o lobular.

Fig. 5. Tomografía axial que señala la presencia de un adenoma de la suprarrenal izquierda.	Fig. 6. Glándula adrenal extirpada con un adenoma, en un paciente con síndrome de Cushing ACTH-independiente.

En la hiperplasia macronodular masiva, entidad ACTH-independiente, el contorno de la glándula en la CT, está remplazado completamente por múltiples nódulos, y su peso es de más de 60 g. Puede aparecer como un nódulo solitario y confundirse con una neoplasia autónomamente funcional. En resumen, la CT de la glándula adrenal seguida por la MRI de la hipófisis, son los estudios iniciales de imágenes diagnósticas y confirmarán muchos de Jos diagnósticos en pacientes con síndrome de Cushing. La MRI de la glándula adrenal no agrega información útil. La CT de la hipófisis, detecta sólo el 30% de los adenomas corticotrópicos (55).