Diagnóstico del Síndrome de Cushing

La administración exógena de esteroides es fácilmente excluida por la historia clínica del paciente. Las otras posibles etiologías del exceso de producción de glucocorticoides, son determinadas por un progresivo análisis bioquímico. Normalmente el cortisol es secretado en forma episódica con un ritmo diurno paralelo a la secreción de ACTH. Los niveles son más altos en las primeras horas de la mañana y declinan gradualmente a lo largo del día, alcanzando su nadir en la noche. El síndrome de Cushing se caracteriza por la pérdida del patrón circadiano de secreción de ACTH y cortisol, con deterioro de la retroalimentación negativa sobre la secreción de cortisol y disminución de la respuesta a la hipoglicemia. La tasa de producción de glucocorticoides está incrementada, como se refleja por los valores elevados de cortisol libre en la orina y de los 17- hidroxicorticosteroides (17-0HCS), o en las diferentes muestras del plasma.

La etapa inicial en el diagnóstico es la documentación bioquímica de hipercortisolismo endógeno y por anormal supresión del cortisol en respuesta a bajas dosis de dexametasona, así como también a unos niveles basales elevados de cortisol libre en la orina de 24 horas. En sujetos normales, I mg de dexametasona suprimirá la secreción de ACTH, particularmente en el pico de la mañana temprano y, por lo tanto, la secreción de cortisol disminuirá. Esta dosis pequeña no suprimirá la excesiva producción patológica de cortisol que resulta de un tumor adrenocortical autónomo o una glándula adrenal que está siendo estimulada por la secreción de ACTH autónoma o semiautónoma.

Los niveles urinarios de esteroides pueden estar incrementados en varias circunstancias. La obesidad puede causar una elevación de los 17-0HCS urinarios, pero los niveles libres de cortisona en la orina generalmente son normales. Estados con altos niveles de estrógenos embarazo, terapia con estrógenos), suben los niveles plasmáticos de cortisol. Los anticonvulsionantes (fenitoína, fenobarbital y primidona), inducen a las enzimas hepáticas microsómicas que aceleran el metabolismo de la dexametasona, durante la prueba de supresión con bajas dosis de ésta, a que los niveles que se logren de la dexametasona sean mucho más bajos. El cortisol libre que se obtenga en la orina será normal, como será la supresión de la corticosterona en el plasma por la hidrocortisona oral en pacientes que reciben anticonvulsionantes (42).

Existe un estado de seudo-Cushing que está caracterizado por una tasa secretoria alta de cortisol sin signos clínicos del síndrome de Cushing y está relacionado con el estrés, enfermedad psiquiátrica o alcoholismo. El hipercortisolismo asociado con estos estados de seudo-Cushing, parece ser mediado en forma central a través de una secreción incrementada hipotalámica de CRH en el contexto de un eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, apropiadamente restringido por la retroalimentación negativa del cortisol. En el síndrome de Cushing verdadero, por otro lado, está suprimida la secreción hipotalámica de CRH, debido al hipercortisolismo.Pruebas bioquímicas El estudio clínico más útil en la confirmación del síndrome de Cushing es la medición de la tasa de secreción de cortisol, utilizando la determinación de cortisol libre en la orina de 24 horas (43, 44). Recientemente la introducción de un líquido cromofotográfico de alto rendimiento ha probado ser de una valoración más específica de la secreción de cortisol libre. Los sujetos normales, generalmente tienen resultados que son de menos de 50 mcg124 h. Independientemente del método utilizado, un cortisol libre en la orina de 24 horas, en la mayoría de los pacientes con hipercortisolismo endógeno, excede los 100 mcg.

Prueba de supresión con dexametasona

Descrita inicialmente en 1965, la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona suministrada por la noche, continúa siendo de valor como prueba de tamización en pacientes con sospecha de hipercortisolismo (45). El estudio requiere de la administración de I mg de dexametasona por la noche (23:00 H.) con la determinación del cortisol en el plasma en las primeras horas de la mañana. Los sujetos normales suprimen su cortisol a menos de 3 mcg/dL. Sin embargo, este estudio se debe emplear únicamente como un instrumento de tamización, para la consideración del síndrome de Cushing, pero la confirmación bioquímica debe confiarse a la secreción de cortisol libre en la orina de 24 horas.

Diagnóstico diferencial

Después de que el diagnóstico del síndrome de Cushing espontáneo ha sido documentado, debe establecerse su causa específica. La diferenciación de un tumor hipofisario secretante de ACTH de otras causas de hipercortisolismo, debe basarse en estudios bioquímicos que incluyen la determinación de los niveles plasmáticos basales de ACTH, respuesta supresora a las altas dosis de dexametasona, e incluso en algunos centros especializados, utilizan las muestras obtenidas del seno petroso inferior para determinar niveles de ACTH. Las investigaciones radiológicas de la hipófisis y de las adrenales, se usan más para localizar tumores diagnosticados bioquímicamente.

Niveles plasmáticos de la hormona adrenocorticotrópica

La medida de los niveles plasmáticos de ACTH, diferencia la enfermedad ACTH-dependiente (hiperplasia adrenal bilateral, – enfermedad de Cushing – y el síndrome de ACTH ectópico), y la ACTH-independiente (tumores adrenales primarios). En el ACTH-dependiente se ven niveles plasmáticos de ACTH normales o elevados; en la enfermedad ACTH-independiente existe una función autónoma, y los altos niveles de cortisol suprimen el eje hipotálamo-hipófisis, con los consecuentes niveles subnormales de ACTH plasmático. Debido a que la ACTH es secretada episódicamente y tiene una vida media corta, deben obtenerse varias muestras. Los individuos con la enfennedad de Cushing, tienen modestamente elevados los niveles de ACTH, entre 20 y 500 picogramos/dL (normal entre 9-52). Los bajos niveles son indicativos de un tumor adrenal que funciona autónomamente, y niveles más altos de 500 pg/mL, sugieren una neoplasia ectópica secretante de ACTH (46). Un hombre con enfermedad ACTH-dependiente debe considerarse portador del síndrome ACTH ectópico hasta comprobar otra cosa.

Prueba de supresión con altas dosis de dexametasona

Aunque todos los pacientes con síndrome de Cushing tienen una regulación desordenada de la retroalimentación de glucocorticoides en el nivel hipotálamo-pituitaria, la mayoría de los tumores hipofisarios secretantes de ACTH, mantienen alguna retroalimentación negativa con los glucocorticoides y, por lo tanto, demuestran supresión de los niveles de esteroides, tanto plasmáticos como urinarios, en respuesta a altas dosis de dexametasona. En contraste, las neoplasias adrenales que funcionan autónomamente, rara vez suprimen la secreción de cortisol con altas dosis de dexametasona. Las neoplasias malignas ectópicas secretantes de ACTH (ejemplo, carcinoma pulmonar de células en avena), casi nunca se suprimen con altas dosis de dexametasona; pero tumores más benignos ectópicos que secretan ACTH (ej: carcinoides bronquiales) frecuentemente demuestran supresión. El protocolo para la supresión con altas dosis de dexametasan a, incluye la administración de 2 mg de dexametasana cada 6 horas por 2 días, y la toma de múltiples muestras de orina, y la prueba nocturna que implica la administración de 8 mg de dexametasona por vía oral a las l I p.m., y la medición del cortisol plasmático en las horas de la mañana siguiente. Se considera positiva una supresión del cortisol en un 50% para los tumores de la hipófisis secretantes de ACTH. La sensibilidad de la supresión con altas dosis de dexametasona ha sido informada como del 70 al 90% con una especificidad del 85 al 100% (47).