Cirugía Endocrina: Síndrome de Cushing

J.A. DE LA HOZ, MD, SCC; S. MARULANDA, MD, SCC.

Palabras claves: Glándulas suprarrenales (o adrenales), Cortisol, Adenoma suprarrenal, Adrenalectomía, Hipercortisolismo.

Se hace una revisión del estado actual del síndrome de  Cushing. Se pone énfasis en diferenciar las tres principales causas del síndrome. Es importante, ante la sospecha del mismo, determinar bioquímicamente su presencia. Con la introducción de finas pruebas con inmunoensayo, al alcance  de muchos laboratorios, es rápida la confirmación del diagnóstico. Conociendo los niveles plasmáticos de cortisol y de ACTH y el cortisol libre en la orina de 24 horas, se puede establecer si el síndrome es ACTH dependiente o independiente (adrenal J. Gracias al perfeccionamiento de la imaginología radiológica, la TAC o CT abdominal y la RM o MRI de la hipófisis, la localización de la causa se ha facilitado en el 95% de los casos. La hipofisectomía anterior trasesfenoidal y la adrenalectomía uni o bilateral, según el cuadro clínicopatológico, permiten mejorar el pronóstico de esta entidad.

Definición conceptual

El síndrome de Cushing se caracteriza por excesiva producción de glucocorticoides. Es una entidad clínica que incluye: obesidad centrípeta (del tronco), extremidades delgadas, facies de luna llena, joroba cervicodorsal, estrías abdominales, hipertensión arterial, hirsutismo, cambios mentales, oligomenorrea, osteoporosis e intoleracia a la glucosa. Este síndrome no es específico para los adenomas de la corteza suprarrenal, también ocurre en forma secundaria a la administración exógena de esteroides suprarrenales, al exceso de la hormona pituitaria adrenocorticotrópica, a la producción ectópica de ACTH o al carcinoma adrenocortical. La presentación de la casuística de este artículo, gira alrededor de la experiencia obtenida en casos de síndrome de Cushing endógeno debido a neoplasias adrenales autónomas, tanto benignas (la mayoría), como malignas. La sospecha clínica de hipercortisolismo endógeno, debe ser confirmada bioquímicamente mediante la determinación de niveles séricos elevados de cortisol o sus niveles libres en la orina de 24 horas. Históricamente, la prueba más frecuentemente aplicada para hacer el diagnóstico y dilucidar la causa del síndrome, es la supresión con la dexametasona. En la actualidad, algunos clínicos omitirán la prueba de supresión, si la sospecha clínica de hipercortisolismo es confirmada por exceso de cortisol en la orina y en la sangre, circunstancias en las cuales se dirigen directamente a obtener la localización. La tomografía axial computarizada (TAC), es capaz de obtener imágenes de tumores adrenales que producen síndrome de Cushing en el 95% de los casos. La adrenalectomía unilateral es el tratamiento de escogencia para los pacientes con síndrome de Cushing debido a neoplasias adrenales.

Introducción

El síndrome de Cushing se refiere a los signos y síntomas que resultan de una excesiva acción de los glucocorticoides, generalmente debidos a su producción endógena o a la adminisitración exógena (1). Aunque William Osler describió un caso en 1898 parecido al síndrome de Cushing, cuya publicación apareció en la primera década del siglo XX, fue la revisión de Harvey Cushing de 12 casos en su clásica monografía de 1932, que definió el síndrome clínico (2, 3). La historia del síndrome de Cushing como una entidad clínica, incluye los esfuerzos de muchos investigadores, tanto clínicos como científicos, algunos de los cuales son reconocidos ahora como gigantes en la historia de la Endocrinología. Por ejemplo, Edward Kendall, quien aisló la tiroxina, fue partícipe en el aislamiento de los esteroides. James Collip, con reputación en el desarrollo de la insulina, tomó parte en la purificación de la ACTH. Fuller Albright ayudó a establecer el síndrome de Cushing como un desorden de hipercortisolismo (4).

Se habían reseñado tres períodos en la evolución del síndrome de Cushing (5): la descripción del síndrome clínico, la explicación del síndrome como hipercortisolismo y el delineamiento de tres causas de hipercortisolismo. La tercera fase aún continúa con la descripción de nuevas causas como la displasia micronodular y el síndrome de Cushing inducido por alimentos. Pero además, podemos decir que hemos entrado en la cuarta fase, es decir, la aplicación de técnicas de biología molecular, para entender la patogénesis y la fisiopatología del desorden. Las causas naturales para que ocurra el síndrome incluyen la enfermedad de Cushing (hipersecreción de la hormona adrenocorticotrópica por la pituitaria, ACTH), síndromes de secreción ectópica de ACTH y de hormona liberadora de corticotropina (CRH), tumores adrenales (benignos y malignos) e hiperplasia micro y macronodular.

Tabla 1. Incidencia de las neoplasias adrenales.

 * MEN = Neoplasia endocrina múltiple.

La incidencia de las neoplasias que afectan la glándula adrenal, se muestra en la Tabla l.

Las neoplasias adrenocorticales benignas funcionales, como muchos otros tumores endocrinos, se presentan con signos y síntomas de exceso de producción de hormonas, más bien que por síntomas locales o regionales referibles a la glándula endocrina de origen. Las hormonas secretadas en exceso por estos tumores, son glucocorticoides o mineralocorticoides.

Por 10 tanto, el diagnóstico del síndrome de Cushing reposa en el reconocimiento del síndrome clínico, seguido por pruebas bioquímicas apropiadas para confirmar el hipercortisolismo. Una vez hecho el diagnóstico, el paso que debe seguir el clínico, es identificar la causa del exceso de secreción de cortisol. En el 80% de los casos, la glándula adrenal secreta exceso de cortisol en respuesta a la estimulación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) producida por un adenoma de la hipófisis anterior, pero ocasionalmente proviene de una fuente ectópica de ACTH. En el 20% restante de los cases, la glándula adrenal secreta exceso de cortisol independientemente de la ACTH.

En el síndrome de Cushing ACTH-dependiente, la glándula adrenal desarrolla una hiperplasia difusa y aparece uniformemente alargada en los estudios de imágenes radiológicas (TAC, resonancia magnética).

En el síndrome ACTH-independiente, la glándula se muestra asimétrica, con un nódulo unilateral y supresión de la glándula cotralateral.

En el síndrome ACTH-dependiente, enfermedad de Cushing, la causa espontánea más común del síndrome ocurre con más frecuencia en mujeres jóvenes. Los adenomas de la hipófisis se encuentran en más del 80% de los casos; 80 a 90% son microadenomas « l cm). Los macroadenomas causan agrandamiento de la silla turca y tienden a invadir localmente (6). La extirpación completa de los microadenomas pituitarios por microcirugía trasesfenoidal, no sólo corrige la hipersecreción de ACTH y el hipercortisolismo, sino que también produce temporal, aunque a veces prolongada deficiencia de ACTH con hipoadrenalismo secundario y retorno eventual al ritmo circadiano normal de ACTH y cortisol (7).

El síndrome ACTH ectópico ocurre más frecuentemente en los hombres (8). En pacientes con evidencia clínica de neoplasia como cáncer del pulmón de células pequeñas, el síndrome se presenta, en un 5% de los casos, con debilidad rápidamente progresiva, desgaste muscular, alcalosis hipocalémica, edema, hipertensión y diabetes. Son de pobre pronóstico. Otros tumores asociados con carcinoides, especialmente del bronquio, feocromocitomas y carcinomas medulares del tiroides (9).

Un 15% de los adultos con síndrome de Cushing ACTH independiente tienen un solo adenoma adrenal que secreta exceso de cortisol. Un porcentaje menor (0.5/millón) tienen un carcinoma (10). En contraste, el 65% de los niños con síndrome de Cushing tienen una enfermedad adrenal; 15% albergan un adenoma y 50% un carcinoma. La hiperplasia adrenal macronodular es un desorden heterogéneo, en el cual uno o dos nódulos se encuentran en ambas glándulas adrenales, variando en tamaño, desde el microscópico hasta el de varios centímetros de diámetro ( 11). Puede resultar de una hipersecreción prolongada de ACTH y se ha informado que ocurre en el 20% de los pacientes con enfermedad de Cushing (12). Estos casos de  “tumores adrenales” funcionales que ocurren en asociación con tumores hipofisarios, pueden representar una transición de una fase ACTH-independiente; se han descrito casos en los cuales un macronódulo unilateral se transforma en autónomo, resultando un hipercortisolismo que progresó  de una enfermedad pituitaria dependiente a un proceso adrenal dependiente (13). La presentación de este desorden con un nódulo solitario en la tomografía computarizada (CT) de la glándula adrenal y con resultados variables de las pruebas dinámicas bioquímicas, causa dificultades diagnósticas; la supresión alterada con altas dosis de dexametasona ocurre en un alto porcentaje de los casos. El polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) recientemente fue implicado en el desarrollo de hiperplasia nodular adrenal; una sensibilidad anormal al GIP fue asociada con alimento dependiente para incrementar el cortisol sérico (14).

La displasia adrenocortical primaria o hiperplasia adrenal micronodular, es un tipo distinto de enfermedad nodular adrenal (15). Esta entidad generalmente se caracteriza por su iniciación durante la infancia, niveles bajos de ACTH, no supresión del cortisol por altas dosis de dexametasona y nódulos microscópicos pigmentados adrenales bilaterales. Puede ser parte del complejo de Camey, un desorden hereditario (autosómico dominante), del que son componentes mixomas, lesiones pigmentadas de la piel, tumores de los nervios periféricos y otras glándulas endocrinas. Se cree que en su patogenia está comprometida una inmunoglobulina adrenal estimulante (16).

En resumen, las causas del síndrome de Cushing son ACTH-dependiente o ACTH-independiente.

Las ACTH-dependientes (hiperplasia adrenal bilateral) son: – Síndrome de Cushing pituitaria-dependiente (Enfermedad de Cushing)

• • Síndrome ACTH ectópico
  • Hormona liberadora de corticotropina ectópica (CRH)

Las ACTH-independientes están constituidas por:

• • Adenoma
  • Carcinoma
  • Hiperplasia adrenal micronodular
  • Hiperplasia adrenal macronodular
  • Administración de glucocorticoides

Material y métodos

Esta presentación reúne 21 casos de síndrome de Cushing ACTH-independiente. Predomina el sexo femenino (20 casos). El único carcinoma del grupo es del sexo masculino. Las edades oscilan entre 15 y 52 años.Desde el punto de SINDROME DE CUSHING vista histológico, 18 son adenomas, 2 hiperplasias macronodulares y 1 carcinoma. Doce adenomas son del lado izquierdo y 6 del derecho. En este último grupo se localizó el único carcinoma, el cual se consideró inoperable por invasión a la vena cava inferior, con metástasis hepáticas y a los ganglios regionales. El tumor primario midió en el estudio (CT), más de 8 cm de diámetro. El promedio del tamaño de los adenomas fue de 2.5 cm. Los análisis bioquímicos del suero mostraron una secreción sostenida de cortisol medido a las 8 a.m. y a las 4 p.m. En todos se empleó el método tradicional de supresión con altas dosis de dexametasona (2 mg c/6 horas por 2 días) para establecer el diagnóstico diferencial con el síndrome de ACTH-dependiente de origen hipofisario. En todos, la localización exacta de la causa se logró con el estudio de imágenes por CT. Los signos y síntomas más llamativos fueron: obesidad central, hipertensión arterial, estrías violáceas abdominales y en los muslos, cara de luna, equimosis. gibosidad cervicodorsal y amenorrea. La hiperglicemia fue una manifestación constante. En algunos casos hubo hirsutismo. En una mujer, además de los síntomas anotados, predominó el cuadro clínico del síndrome adrenogenital. No hubo mortalidad en los 20 pacientes intervenidos.

Discusión

El síndrome de Cushing, como se ha anotado precedentemente,tiene como origen muchas causas, pero cualquiera que ella sea comparte un invariable cuadro común: la producción excesiva sostenida de cortisol por la corteza adrenal. El hipercortisolismo crónico endógeno, casi siempre indica una neoplasia. Es fundamental establecer un diagnóstico etiológico preciso para un óptimo tratamiento del síndrome, ya que ello permite una terapia específica, tal como una microcirugía sobre la hipófisis o la extirpación de una fuente ectópica de ACTH. Sólo en una minoría de pacientes, las adrenales son la causa del síndrome; sin embargo, siendo ellas la fuente de la hipersecreción de cortisol, se constituyen por este hecho, en el objetivo para la terapia potencial en cualquier paciente con síndrome de Cushing. El tratamiento dirigido a las adrenales puede ser subdividido en quirúrgico y médico. Evidentemente, la extirpación de las glándulas adrenales cura inmediatamente la hipercortisolemia, pero en ausencia de un tumor adrenal, está contraindicada como terapia primaria, a menos que el origen de la secreción de ACTH sea incierta o la hipercortisolemia no pueda ser controlada médicamente. Antes de que la secreción trasesfenoidal de un tumor hipofisario se convierta en el tratamiento primario del síndrome de Cushing ACTH-dependiente (enfermedad de Cushing), la adrenalectomía era el tratamiento preferido.

Doctores: Jaime A. de la Hoz, Prof Emérito de la Fac. de Med. de la Univ. Nal, Expresidente de la Sociedad Colombiana de Cirugía; Stevenson Marulanda Plata, Prof Asist. del Dpto. de Cirugía del Hosp. Universitario San Juan de Dios, Fac. de Med, Univ. Na!., Bogotá, D. c., Colombia.