Regeneración Hepática Posterior al Trasplante

SERGIO IVÁN HOYOS, MD*, LORENA ÁLVAREZ, MD**, JUAN DAVID JIMÉNEZ, MD**,
JUAN FERNANDO MUÑOZ, MD**

Palabras clave: hepatopatías, hepatectomía, trasplante de hígado, regeneración hepática.

Resumen

Aunque existen muchos estudios sobre la regeneración hepática, la literatura coincide en que es un tema que aún debe ser explorado en búsqueda de nuevas respuestas que expliquen su comportamiento posterior a estímulos como la resección quirúrgica, la lesión y la pérdida de volumen, tanto en el remanente hepático de los donantes vivos, como en el injerto de los receptores.

Para que se lleve a cabo el proceso de regeneración hepática, es necesario el desarrollo de diversos eventos celulares, que involucran un doble sistema celular compuesto por un compartimiento de reserva y los hepatocitos. En el donante vivo, según lo previsto por la gran capacidad regenerativa de este órgano, se asume que la regeneración ocurre rápidamente con un remplazo completo de volumen hepático; sin embargo, los donantes no tienden a recuperar el volumen inicial a pesar de restablecerse completamente la función hepática. En el receptor de donante vivo, son diversos los factores que intervienen para una adecuada regeneración, tales como el tiempo de isquemia, el tamaño del injerto, la respuesta inmune, la reperfusión y el lóbulo trasplantado; si esto se cumple favorablemente, la función se restablece, lo cual ocasiona un impacto positivo sobre la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.

Introducción

El surgimiento de los trasplantes hepáticos con donante vivo emparentado, como una forma de superar la escasez de órganos, ha generado un interés renovado en el estudio de la regeneración hepática, tanto en el donante como en el receptor.

El fenómeno de “regeneración hepática” está fundamentado en un proceso de hiperplasia celular, en el cual la masa hepática compuesta por hepatocitos prolifera en respuesta a la disminución de volumen (1,2).

Luego de una lesión y pérdida de volumen en el hígado, los hepatocitos pueden adaptarse rápidamente en búsqueda del mantenimiento de sus funciones características y mantener la replicación celular, acorde con la demanda fisiológica (3), y no sólo garantizan el reemplazo de la masa perdida, sino que también reconstruyen la arquitectura hepática original (4).

Nuestro objetivo es describir con la mayor claridad posible, fundamentados en la revisión de la literatura, el comportamiento fisiológico que explique esta regeneración hepática (5).

Regeneración Hepática Molecular en un Hígado Normal

El crecimiento del hígado adulto en su proceso de regeneración varía en tiempo de una especie a otra. En los humanos, hay un incremento rápido de masa hepática en los primeros siete días después del trasplante parcial y se completa en tres meses, aproximadamente (6).

Todo este proceso depende de dos sistemas celulares compuestos por hepatocitos y células madre (células ovales precursoras): los hepatocitos como primera línea de respuesta ante el daño y las células madre como un compartimiento de reserva. Los hepatocitos tienen una distribución heterogénea según sea la expresión de sus genes y su función metabólica, y esta distribución se mantiene después de la regeneración debido a diferencias en el flujo sanguíneo y la disponibilidad de nutrientes dentro de la arquitectura hepática normal (7).

Estas células se encuentran normalmente en un estado quiescente y con gran capacidad de proliferación, alcanzando a realizar más de 70 series de replicación (8) y con 1000 células en mitosis en un momento dado en un adulto normal (9). Sin embargo, aunque la mayoría de los hepatocitos se encuentran involucrados en este proceso de replicación, con la edad su número disminuye, lo cual hace la regeneración más lenta y menos completa que en edades tempranas (7).

Las células madre, llamadas también “células hepatobiliares intermediarias”, se originan en los canales de Hering (10,11), tienen la capacidad de proliferar tanto durante una falla hepática aguda, como en enfermedades crónicas, incluyendo las últimas etapas de la cirrosis (12). El significado de esta proliferación es incierto, ya que en ellos la repoblación celular no lleva a la restauración de la función hepática (13,14).

Para que se lleve a cabo la regeneración hepática, los eventos celulares que ocurren no sólo están en relación con los hepatocitos y la células madre, sino que también se encuentran desempeñando un papel importante las células no parenquimatosas, como las células de Kupffer, las células endoteliales y probablemente las células estrelladas; su papel es proporcionar las citocinas y los factores de crecimiento necesarios para la replicación de los hepatocitos mediante un proceso perfectamente sincronizado (15).

Después de una hepatectomía hay una rápida respuesta de genes que, aunque no están directamente relacionados con la proliferación celular, codifican para diferentes proteínas con diversas funciones necesarias en todo este proceso de regeneración hepática. Hay datos que han revelado que son 185 genes, aproximadamente, los que podrían estar involucrados en esta respuesta temprana, en la que los factores de transcripción, genes involucrados en el ciclo celular y en las señales de transducción, inflamación, remodelación de la matriz extracelular y metabolismo, son los responsables de la nueva proliferación hepática (16).

Se han identificado tres vías básicas en este proceso. La primera es la vía de las citocinas, las cuales, además de guiar a los hepatocitos a entrar al ciclo celular, son las encargadas de hacerlos sensibles al efecto mitogénico de los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH), el factor de crecimiento transformante (FCT) y el factor de crecimiento epidérmico de unión a la heparina (FCEUH), que son los de mayor importancia por su potente estimulación para la replicación en cultivo.

Después de una hepatectomía parcial o una lesión hepática por tóxicos, todas las células que se encontraban en fase G0 del ciclo celular, casi inmediatamente siguen a la fase G1. Las principales citocinas involucradas en este proceso de regeneración son las moléculas proinflamatorias: el factor de necrosis tumoral (FNT) y la interleucina 6 (IL6), las cuales se ha demostrado que pueden ser esenciales para la regeneración hepática completa, según lo han mostrado algunos estudios experimentales en ratones modificados genéticamente (17, 18).

La segunda es la vía de los factores de crecimiento, la cual después de 12 a 15 horas, aproximadamente, es responsable de la progresión a la fase S, en la cual hay síntesis de ADN; pasadas de 6 a 8 horas después, se inicia la fase G2 y la fase M, es decir, la mitosis (19). Durante toda esta fase inicial, los hepatocitos se replican, por lo menos, una vez y cuando la proporción original masa-volumen se haya completado, los hepatocitos revierten a su estado quiescente (fase G0) y la regeneración hepática se detiene de una forma abrupta (20), por medio de señales aún no muy claras, que actúan dentro del mecanismo para la finalización de la replicación; sin embargo, parece lógico pensar que esto ocurra cuando la restauración de la función se haya realizado o cuando los factores que inician y mantienen la proliferación ya no sean suficientes o no estén presentes.

La IL6 y el factor de transcripción NFkB tienen funciones protectoras sobre el hígado y son importantes mediadores de la respuesta en la fase aguda. Después de una hepatectomía parcial, este segundo mediador, al ser bloqueado tanto en los hepatocitos como en las células no parenquimatosas, inhibe la replicación celular (21).

De esta forma y con un panorama tan amplio, la regeneración hepática es un complejo proceso molecular que implica un correcto funcionamiento, la coordinación de la expresión de genes y una adecuada interacción entre cada una de sus vías.

* Cirujano de hígado, vías biliares y páncreas, Hospital Pablo Tobón Uribe; docente, Departamento de Cirugía, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
** Grupo de Gastrohepatología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.