Polimorfismos del Gen P53 en Cáncer Mamario Familiar: Resultados

Factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de seno

La población de estudio la conformaron 186 mujeres diagnosticadas con cáncer mamario (casos) y 186 mujeres sin enfermedad neoplásica (controles); los individuos presentaron un promedio de edad en los casos de 52,6 ± 11,3 años y en los controles de 48,0 ± 12,9 años.

Las frecuencias de las características sociodemográficas de los casos y controles mostraron diferencias significativas en el estrato social (P=0,000) y el nivel educativo (P=0,000). Adicionalmente, se encontró asociación entre el comienzo de la menarquia

Estos parámetros deben ser mejor evaluados en estudios posteriores, para establecer si la compra de enlatados y embutidos está relacionada con el estrato social. En nuestro estudio no se puede determinar; por tanto, a pesar de haber observado una asociación, estos resultados no son suficientes para realizar recomendaciones para la modificación o establecimiento de dietas.

Polimorfismos genéticos asociados con riesgo a cáncer de seno

La distribución del genotipo Arg/Arg fue significativamente superior en los casos (61,3%), comparado con los controles (44,1%) (P= 0,001), mientras que el genotipo Pro/Arg fue significativamente inferior en los casos que en los controles (P=0,011). La frecuencia del alelo arginina (77,4%) mostró ser significativamente mayor en el grupo de los casos que en el grupo control (67,0%), suponiendo una clara asociación significativa del alelo arginina con el cáncer de seno hereditario (tabla 1) (P=0,004); dato corroborado con el OR indicando que pacientes que presentan el genotipo Arg/Arg tienen una probabilidad 2,2 veces mayor que los controles (OR=2,19 IC95% 1,33-3,63) de desarrollar cáncer de seno heredofamiliar (tabla 2).

Los dos grupos estudiados estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW) casos ( 2 =1,113), controles ( 2=0,195).

La distribución del genotipo del intrón 6 fue significativamente diferente entre los grupos de casos y controles, siendo más frecuente el genotipo W/W en el grupo de controles (82,3%) que en los casos (75,3%)

(P=0,055). Asimismo, el genotipo W/M demostró diferencias significativas (P=0,038) entre el grupo de casos (24,2%) y controles (15,6%) indicando que pacientes que presentan el genotipo W/M tienen una probabilidad 1,5 veces mayor que los controles (OR=1,53 IC95% 0,89-2,82) de desarrollar cáncer de seno heredofamiliar (tabla 3). La frecuencia del alelo mutante (M) (12,6%) fue estadísticamente igual en los grupos analizados (12,6% casos; 9,9% controles) (tabla 1) (P=0,088).

La distribución genotípica de cada una de las poblaciones estuvo en equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW) casos ( 2 =1,71), controles ( 2=3,13). El genotipo del intrón 3 mostró diferencias significativas entre los grupos de casos y controles (P= 0,001).

En el análisis estadístico independientemente para cada uno de los genotipos, se encontró que existen diferencias significativas tanto para el genotipo W/W (P=0,000) como para el genotipo W/M (P=0,000) al comparar el grupo de casos con el de controles. De igual forma, la frecuencia del alelo mutante (M) (5,4%) fue significativamente mayor en el grupo de casos (0,08%) (tabla 1).

El OR hallado mostró que el genotipo W/M es un probable factor de riesgo en el cáncer de seno heredofamiliar, ya que los pacientes que lo portan tienen una mayor probabilidad (OR=18,24 IC95% 2,30-144,4) de desarrollar la enfermedad cuando fueron comparados con los controles (tabla 4). El análisis del ji-cuadrado ( 2) para establecer si la población se encontraba en 21 POLIMORFISMOS DEL GEN P53 EN CÁNCER MAMARIO FAMILIAR EN UNA POBLACIÓN COLOMBIANA equilibrio de Hardy-Weinberg (EHW) mostró que no lo estaban: para los casos 2 =4,44 y para los controles 2 =81,99).

Discusión

Los polimorfismos del gen p53 han sido asociados tanto con cáncer mamario, como con otros tipos de cáncer (Birgander y cols., 1995; Sjalander y cols., 1995-1996; Wu y cols., 2002; Boltze y cols., 2002; Mabrouk y cols., 2003; Niwa y cols., 2004); en este estudio se analizó la presencia de tres polimorfismos del gen P53: el que se encuentra en el exón 4 ubicado más exactamente en el codón 72, otro en el intrón 3 y en el intrón 6.

La literatura registra diferentes opiniones acerca de cuál es el genotipo del polimorfismo del codón 72 asociado con el desarrollo de cáncer mamario. Algunos autores muestran que el genotipo Pro/Pro está relacionado con la enfermedad, otros dicen que es el genotipo Pro/Arg (Bonafe y cols., 2003; Dunning y cols., 1999; Huang y cols., 2003; Wang-Gohrke y cols., 2002). Otros reportan que es el genotipo Arg/Arg (Buyru y cols., 2003; Ohayon y cols., 2005; Papadakis y cols., 2000).

En el presente estudio se halló una asociación significativa con el polimorfismo del codón 72 en los casos que portan el genotipo Arg/Arg; esto es consistente con el estudio de Ohayon y cols. realizado en judías askenazi y no askenazi con antecedentes familiares de cáncer mamario, en quienes encontraron que individuos homocigotos para el alelo arginina tienen un riesgo dos veces más alto de desarrollar cáncer mamario que los heterocigotos u homocigotos para el alelo prolina (OR=2,18 IC95% (1,08-4,39) (Ohayon y cols., 2005).

El aminoácido arginina se encuentra ubicado en la región hidrofóbica de la proteína codificada por el gen p53, contribuyendo en la determinación de su conformación espacial, la cual puede afectar la unión al ADN y su actividad transcripcional (Greenblatt y cols., 1994; Wang y cols., 1999); esto puede alterar la función de la proteína favoreciendo en este caso el desarrollo del cáncer.

Se ha mostrado que las variantes del codón 72 (Arg72 y Pro72) difieren en la actividad funcional. Adicionalmente, se sabe que los tumores que poseen células cuyo genotipo es Pro/Pro tienen un crecimiento más lento y son de un tamaño más pequeño que aquellos constituidos por células portadoras del genotipo Arg/Arg (Matlashewski y cols., 1987). Asimismo, la proteína que porta en su codón 72 la prolina parece inducir la transcripción de manera más eficientemente que aquella que porta en el mismo codón una arginina.

La variante Arg72 parece actuar como supresora de la transformación celular e induce la apoptosis de manera más eficiente que Pro72 (Dumont y cols., 2003; Thomas y cols., 1999). Aunque ambas formas producen cambios tumorigénicos, el genotipo Arg/Arg es más oncogénico que Pro/Pro (Papadakis y cols., 2000). Las frecuencias alélicas halladas en este estudio para arginina (77,4% casos; 67,0% controles) y prolina (22,6% casos; 33,0% controles) fueron similares a las encontradas por Ohayon y cols. en la población askenazi (Ohayon y cols., 2005).

Se ha visto que las frecuencias alélicas varían de una población a otra; esto se refleja en otros estudios realizados en cáncer de seno no heredofamiliares en las poblaciones japonesa, turca, rusa, jordana y suiza (Papadakis y cols., 2000; Buyru y cols., 2003; Huang y cols., 2003; Mahasneh y Abdel-Hafiz, 2004; Noma y cols., 2004; Suspitsin y cols., 2003; Sjalander y cols., 1996). Sin embargo, en un estudio realizado en Noruega en cáncer de seno no familiar las frecuencias alélicas para los alelos arginina y prolina obtenidos para los casos (24% prolina; 71% arginina) fueron muy similares a las obtenidas en este estudio (Langerod y cols., 2002). Los resultados obtenidos en este estudio para las frecuencias alélicas de los casos y los controles están más cercanos a los hallados en la población judía askenazi; sin embargo, la influencia étnica de esa población es muy baja en la nuestra, ya que la población colombiana es mestiza conformada por ancestros españoles, amerindios y africanos.

En el presente estudio no se encontró asociación del polimorfismo del codón 72 con las características clinicopatológicas, la nuliparidad y el índice de masa corporal como lo han demostrado otros estudios realizados en cáncer mamario esporádico (Noma y cols., 2004; Papadakis y cols., 2000); sin embargo, en el estudio de Han y cols., se encontró que el alelo prolina estaba asociado con características tales como nódulos linfáticos negativos y por consiguiente con la sobrevida del paciente (Han y cols., 2004). El inicio de la menarquia, la edad del primer embarazo y el uso de terapia de remplazo hormonal, al igual que lo mencionado en la literatura, se asociaron con aumento del riesgo de desarrollar cáncer mamario en la población colombiana estudiada (Zografos y cols., 2004).

En cuanto a los hábitos alimenticios, en ambos grupos el consumo de alcohol no estuvo asociado como factor de riesgo, aunque difiere con lo indicado en estudios recientes que mostraron una asociación significativa entre el alcohol y el cáncer mamario en la posmenopausia de la población danesa. En el estudio realizado en Dinamarca el consumo del alcohol está asociado más fuertemente con el cáncer lobular que con el cáncer ductal y aumenta el riesgo en tumores con células positivas para la presencia de receptores hormonales ER+/PR+, pero no en tumores ER+/PR- o ER-/PR+; en el estudio efectuado por nosotros no se observó tal asociación. (Zografos y cols., 2004). No se ha dilucidado totalmente si el hábito de fumar está asociado con el desarrollo de cáncer mamario; sin embargo, algunos estudios indican que este hábito tiene poco o ningún efecto sobre el riesgo de desarrollo de cáncer mamario.

Por otro lado, la cafeína tampoco parece ejercer efecto alguno en el desarrollo de la enfermedad; los resultados obtenidos en el presente estudio están en la misma dirección de los estudios publicados con anterioridad (Hamajima y cols., 2002; Zografos y cols., 2004).

Como lo reporta la literatura, en nuestro estudio el estrato social, el nivel de educación, el consumo de enlatados, el consumo de embutidos y el uso de terapia hormonal también fueron factores relacionados con el riesgo de desarrollar cáncer mamario (Hamajima y cols., 2002; Zografos y cols., 2004; Dano y cols., 2003; Barbone y cols., 1996). De igual manera, estos factores mostraron una fuerte asociación del genotipo Arg/Arg en los individuos con cáncer de seno heredofamiliar (OR=1,75 IC95% 1,04-2,92); esta información, aunque se presenta por primera vez como factores de riesgo en una población colombiana con cáncer de seno heredofamiliar, debe ser ampliada y estudiada en más detalle para analizar específicamente estos factores.

A pesar de haber encontrado una asociación positiva entre los factores mencionados y la enfermedad, nuestros datos no son suficientes para llegar a conclusiones que permitan hacer recomendaciones orientadas a cambiar los hábitos alimenticios.

En cuanto a los polimorfismos de los intrones 3 y 6 del gen p53 se ha mostrado en diferentes estudios que son los genotipos W/M y M/M los asociados con el riesgo de desarrollo de cáncer mamario. (Dunning y cols., 1999; Khaliq y cols., 2000; Sjalander y cols., 1996). Para el intrón 3, en el estudio de Wan-Gohrke y cols., se observó una asociación positiva y significativa estadísticamente para el genotipo W/M del intrón 3 (OR= 1,3 IC95% 1,0-1,7), pero no para el intrón 6 (OR ajustado por el número de embarazos, 1,2 IC95% 0,9-1,6) (Wang-Gohrke y cols., 2002). En el presente estudio los resultados muestran una asociación significativa con el genotipo W/M tanto del intrón 3 (OR= 18,24 IC95% [2,30-144,4]) como del intrón 6 (OR=1,56 IC 95% [0,89-2,82]), indicando que existe un riesgo cinco veces mayor para desarrollar cáncer de seno heredofamiliar si se tiene el genotipo W/M para el intrón 6 y de 18 mayor cuando se tiene este genotipo para el intrón 3.

Para este último genotipo es conveniente en estudios posteriores hacer los ajustes pertinentes para tener una población que esté en equilibrio de Hardy-Weinberg para establecer con mayor confiabilidad el riesgo relativo. El genotipo M/M no mostró asociación con cáncer para ninguno de los dos intrones, contrariamente a lo indicado en la literatura (Barbone y cols., 1996; Dunning y cols., 1999; Sjalander y cols., 1996; Suspitsin y cols., 2003).

Las frecuencias alélicas para el intrón 3 en los casos de cáncer de seno heredofamiliar fueron de 94,6% para el alelo silvestre (W) y 5,4% para el alelo mutante (M); otras investigaciones han mostrado que la frecuencia del alelo W era más baja y por lo tanto la frecuencia del alelo M más alta; así el alelo W presentó frecuencias entre 76-87% y el alelo M entre 19 y 13% en otros estudios (Khaliq y cols., 2000; Mahasneh y Abdel-Hafiz, 2004; Sjalander y cols., 1996; Suspitsin y cols., 2003; Wang-Gohrke y cols., 2002).

Estos estudios fueron realizados en individuos con cáncer mamario esporádico, por lo tanto la información referida de las frecuencias alélicas del presente trabajo cobra mayor valor por tratarse exclusivamente de cáncer de seno heredofamiliar. Las frecuencias alélicas W y M del intrón 3 para los controles fueron 99,2 y 0,08% respectivamente. En general, se ha visto que las frecuencias alélicas varían de población a población por sus características étnicas, de ahí que los valores encontrados para la población control colombiana puedan variar con respecto a otras poblaciones como se refiere en la literatura donde los rangos están entre 77 y 90% para el alelo W y del 23 y 6% para el alelo M. (Khaliq y cols., 2000; Mahasneh y Abdel-Hafiz, 2004; Sjalander y cols., 1996; Suspitsin y cols., 2003; Wang-Gohrke y cols., 2002). A partir del análisis de las frecuencias alélicas, se obtuvo que el genotipo W/M del intrón 3 está presente en 16 casos (8,6%) mientras que en los controles se encontró en un solo caso (0,5%).

Esto podría indicar que el riesgo de desarrollar cáncer mamario con antecedentes familiares aumenta cuando los individuos tienen el genotipo W/ M del intrón 3.

Las frecuencias alélicas W y M del intrón 6 en este estudio fueron 87,4 y 12,6% para los casos y de 90,1% (W) y 9,9% (M) para la población control. Los valores de la población caso son cercanos a los encontrados en otros estudios de cáncer de seno no heredofamiliar como en la población suiza, alemana, rusa y jordana donde el rango osciló entre 83-90% para el alelo W y 7-10% para el alelo M. (Khaliq y cols., 2000; Mahasneh y Abdel- Hafiz, 2004; Sjalander y cols., 1996; Suspitsin y cols., 2003; Wang-Gohrke y cols., 2002). Esto muestra que no hay diferencia entre las frecuencias alélicas W y M del intrón 6 entre los casos y controles de los estudios citados que han sido realizados en individuos con cáncer de seno familiar y esporádico.

Para el genotipo heterocigoto W/M, en el estudio realizado por Wang-Gohrke al comparar el polimorfismo del intrón 6 en mujeres con antecedentes familiares en primer grado halló una asociación aunque no significativa (OR=3,8 IC95% [0,8-19,3]) de este genotipo con la enfermedad (Wang-Gohrke y cols., 2002). En nuestro estudio los resultados fueron similares con un OR=1,53 IC95% (0,89-2,82), indicando que para la población colombiana el genotipo heterocigoto tiene asociación aunque no significativa con el riesgo de desarrollar cáncer de seno heredofamiliar. El análisis de la asociación entre las características clinicopatológicas con los diferentes genotipos tanto del intrón 3 como del intrón 6 no mostró diferencias significativas.

Dado que en Colombia no se ha realizado ningún estudio en cáncer de seno heredofamiliar que analice los polimorfismos del gen p53 como factores de riesgo asociados con este tipo de enfermedad, el análisis y la información obtenida de los polimorfismos del codón 72 e intrón 3 y 6, se convierte en el primer registro de la relación de la frecuencia de dichas variantes en pacientes con cáncer de seno heredofamiliar colombianos.

Agradecimientos

A los doctores José Joaquín Caicedo, MD, José Fernando Robledo, MD, cirujanos de la Unidad Oncológica de la Clínica del Country; Fabio Torres, MD, cirujano de la Fundación Santa Fe de Bogotá; Alfredo Ballén, MD, cirujano del Hospital Militar Central y Gabriel Bernal, MD, de la Clínica San Pedro Claver por su apoyo en la obtención de las pacientes incluidas en el estudio. Igualmente a los doctores Ignacio Briceño, MD, PhD y Diana Torres, PhD, de la Pontificia Universidad Javeriana por su ayuda en el planteamiento inicial del estudio y su desarrollo y a la doctora Victoria Villegas, MSc, por su colaboración en el desarrollo experimental.

Asimismo, a la Fundación ONES por facilitar el contacto con los pacientes y a todas y cada una de estas personas quienes amablemente participaron y colaboraron en el desarrollo de la investigación.

Polymorphism of the P53 Gen in Familial Beast Cancer in a Colombian Population Study Group

Abstract

Introduction: Gen p53 codifies a 53 KD protein, an important regulator of cell processes such as proliferation, cellular death (apoptosis), and the preservation of the genetic material. It is known as the “guardian of the genoma” and is frequently encountered in a mutated stated in as much as 50% of the human carcinomas. Variants in its sequence, or genetic polymorphism (in various regions of the gen), have been identified, and diverse studies have shown an association of the risk of developing breast cancer with the presence of such variants. The purpose of this cases-controls study was to analyze the association of the genotypes and the allelic frequencies of three of the polymorphisms of gen p53 with the risk of developing familial mammary cancer in a population group in Colombia. Polymorphisms studied were: in the gen´s exon 4, corresponding to codon 72 of the protein, where there may be an aginine or a proline (Arg72Pro); in the intron 3 (duplication of 16pb); and in the intron 6, where there could be found a guanine or an adenine (G/A).

Materials and methods: 186 patients with familial breast cancer were studied, with 186 subjects as controls, determining the allelic and genotype frequencies by RFLPS analyses and measurement the force of association by the Odds Ratio (OR), with a significance of the association utilizing a Confidence Interval (CI) of 95% and the statistical program SPSS 11.5.

Results. The genotype frequencies of codon 72 in the study population were: 61.3% for Arg/Arg, 32.3% for Pro/Arg, and 6.5% for Pro/Pro in the cases studied, and 44.1%, 45.7% and 10.2%, respectively, for the control subjects. The allelic frequency obtained for arginine in the cases studied were 77.4%, and 67.0% in the control subjects (P=0.004). An OR=2.19 with a 95% CI (1.33-3.63) was observed. The frequency of the genotypes of intron 6 were between the cases and the W/W controls (75.3% versus 82.3%), W/M (24.2% versus 15.6%), and M/M (0.5% versus 2.2%), while the values of the genotype intron 3 frequencies in the cases were: 90.3% for W/W, 8.6% for W/M, and 1.1% for M/M, and in the controls: 98.9% for W/W and 0.5% for W/M and M/M. The allelic frequencies for the silvester allelo (W) were 94.6% in the cases and 99.2% in the controls. An OR=17.86 with a 95% CI (2.25-141.84) was achieved.

Conclusions: Our results in the Colombian population group studied show an important association of the Arg/Arg genotype of codon 72 (2 x) and the W/M intron 3 genotype (18 x) of gen p53 with the risk of developing familial mammary cancer.

Key words: breast neoplasms, genetic polymorphism, gene p53, hereditary neoplastic syndromes.

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Correspondencia:
SANDRA ROCÍO RAMÍREZ CLAVIJO, MSc, PhD
Correo electrónico: sramire@urosario.edu.co
Bogotá, D.C. Colombia