Inflamación Biliopancreática por Cristales Biliares

De la Colecistitis a la “Wirsungitis” y “Canaliculitis” pasando por la Odditis

STEVENSON MARULANDA PLATA *

A pesar de las grandes transformaciones políticas, económicas, sociales y tecnológicas de hoy, el juicio clínico y
el criterio ético deberán seguir siendo los faros que iluminen nuestra profesión.

S. Marulanda

Resumen

Es un trabajo observacional retrospectivo tipo serie de casos, donde se estudiaron 19 pacientes con pancreatitis aguda en quienes se documentó la presencia cristales en el examen microscópico de su bilis. Se excluyeron los pacientes con colelitiasis y/o coledocolitiasis.

Se hace énfasis en la fisiología y la fisiopatología de la inflamación, sobre todo en la fagocitosis de cristales. Se plantea la hipótesis de que la fagocitosis de cristales biliares dentro del sistema canalicular pancreático sea la causa de la pancreatitis aguda biliar en un porcentaje importante de casos, lo mismo que de la inflamación de la vesícula biliar, del cístico del coledoco y de la papila.

Proponemos nuevos conceptos que conduzcan a un entendimiento más real de la inflamación pancreática.

Introducción

“En un perro de mediano tamaño inyecté, por el canal pancreático principal, 15 cc de una mezcla de aceite y bilis (una parte de aceite y dos partes de bilis). En el momento de la inyección el animal pareció sentir nada, y el abdomen fue suturado en la forma usual. Pero al día siguiente (18 horas después) el animal estaba muerto. La autopsia mostró peritonitis marcada; el tejido pancreático, que aparecía inflamado, presentaba muchas equimosis y hemorragia”. Claude Bernard 1856. Citado por Patiño1.

“Los aceites minerales, que son relativamente inertes, no pueden hidrolizarse en el cuerpo y provocan una reacción inflamatoria crónica que a veces no se manifiesta en la clínica sino hasta años después. La grasa se emulsifica en espacios alveolares, donde se acumulan macrófagos y la fagocitan. Algunos macrófagos se desintegran y liberan sus enzimas lisosómicas y grasa. Los tabiques alveolares se hacen más gruesos y edematosos, contienen linfocitos y macrófagos cargados de lípido. Después aparece fibrosis y se borra la arquitectura pulmonar”. “El único hallazgo de laboratorio específico es la existencia en esputo, de macrófagos cargados de vacuolas de 5 a 60 micras de diámetro. Esto confirma el diagnóstico”. El fundamento lógico es que la reacción celular, antes que el aceite mismo, es el “factor destructivo”2. (Comentario que hace referencia a la neumonía lipoidea por aspiración de aceites minerales).

Es imposible pretender entender la intimidad de la inflamación pancreática de origen biliar, sin antes entender la intimidad del fenómeno de la inflamación en general y de la inflamación biliar en particular.

Los cálculos biliares han sido un fenómeno fácilmente apreciable a simple vista a lo largo de la historia de la humanidad. Fueron encontrados en la vesícula de la momia de una sacerdotisa de Amenen perteneciente a la 21ª dinastía del antiguo Egipto (1.500 años antes de Cristo)3.

Desde tiempos tan remotos, los cálculos han sido relacionados con problemas clínicos y/o cambios morfológicos biliopancreáticos.

En la colecistitis, por ejemplo, tanto la sintomatología como los cambios morfológicos de las paredes de la vesícula son atribuidos a un fenómeno, mecánico-obstructivo dado por la impactación de un cálculo en el tracto de salida de la vesícula4.

Esta hipótesis básicamente dice que, tanto el proceso inflamatorio como el clínico, son derivados de la impactación de un cálculo en el tracto de salida de la vesícula y que esta impactación produce daño físico en su epitelio, entonces el epitelio traumatizado deja escapar a la luz vesicular la fosfolipasa A2 contenida en sus lisosomas intracitoplasmáticos. Luego, la fosfolipasa A2 (no explica cómo se activa) libre en la bilis, convierte la lecitina (componente normal de la bilis) en lisolecitina. Ésta última es la responsable de la inflamación aguda de la vesícula debido a sus propiedades de inducir cambios estructurales en la membranas biológicas. De esa manera causa daño celular y la consiguiente respuesta inflamatoria. La lisolecitina es un poderoso detergente.

Sin embargo, esta teoría, hoy parece muy simplista y mecanicista, debido a las siguientes consideraciones:

I. Es enorme el avance logrado en las últimas tres décadas en la comprensión de la inflamación como proceso molecular. Hoy se sabe, por ejemplo, que la inflamación es un fenómeno estereotipado, donde participan irremediablemente en forma secuencial los mismos actores, independiente del escenario tisular comprometido. Se sabe que estos actores son: las células blancas (fijas y circulantes), las plaquetas, los fibroblastos, los endotelios, el complemento, las cininas, las proteínas de la coagulación y una gran cantidad de moléculas producidas por estos componentes que actúan como mediadores o efectores de la inflamación. Entre los primeros tenemos a las interleucinas, el factor de necrosis tumoral, diversos factores de crecimiento, los interferones, etc. Entre los últimos tenemos las moléculas de adhesión (integrinas y selectinas), el óxido nítrico, radicales libres y los derivados del ácido araquidónico, entre otros4A.

II. También recientemente, en 1998, se estudió el efecto inflamatorio de los cristales de colesterol in vivo en modelos animales5.

Los autores determinaron la concentración de interleucina 1, mieloperoxidasa, y algunas prostaglandinas. La conclusión fue la siguiente:

“Los cristales de colesterol tienen un efecto inflamatorio dosis dependiente in vivo en vesículas de ratones, el cual no es debido simplemente a irritación mecánica de la pared de la vesícula por las partículas cristalinas. Los cristales en la vesícula biliar podrían tener un papel etiológico en la colecistitis”.

También se ha comprobado la capacidad flogística per se de los cristales de colesterol. Experimentalmente se ha demostrado que al inyectarlos en la piel, tejidos celular subcutáneo y rodilla de conejos inducen una moderada reacción inflamatoria aguda y crónica6-8. Los cristales de colesterol también activan el complemento9.

III. El análisis de estudios de conocidas enfermedades causadas por depósito de cristales, como la gota, la neumoconiosis y la arteriosclerosis, nos ha hecho comprender que son muy similares a la colecistitis, en el sentido de que la inflamación es el resultado de la interacción célula blanca-cristal y en ningún momento se trata de un fenómeno mecánico-obstructivo de conducto alguno. Por ejemplo, los tofos no producen la inflamación aguda y dolorosa de la gota.

En la gota hay mucha evidencia que demuestra que los cristales de urato monosódico (cums) activan el complemento in vitro e in vivo10-11, activan el factor XII de la coagulación12, activan los neutrófilos cuando son fago-citados liberando proteasas lisosomales13, superóxido14, interlucinas 1,6,8, tnf15,16, productos del ácido araquidó-nico17 y factor quimiotáctico inducido por cristales (ccf) 18, el cual causa infiltración de neutrófilos y sinovitis in vivo.

Además, los cristales de urato monosódico desestabilizan las membranas de sus fagocitos, produciendo la muerte de ellos, con liberación de enzimas lisosomales al microambiente, aumentando así la inflamación19-21. Los cums usados experimentalmente reproducen la inflamación clínica22-24.

En la neumoconiosis los mecanismos de la lesión tisular están focalizados en la interacción del macrófago alveolar con los cristales. El daño de las membranas lisosomales de los macrófagos conduce a lesión de la célula y muerte25. El macrófago muerto o lesionado libera también enzimas lisosomales. En el pulmón normal hay cerca de 80 células inflamatorias por alvéolo, el 90% son macrófagos. La producción de metabolitos activos derivados del oxígeno podrían también ser un mecanismo de lesión tisular26,27.

Los macrófagos activados, al ingerir los cristales, también producen interleucina 1 y factor de crecimiento derivado de las plaquetas (pdfg)28. Los macrófagos que ingieren sílice también producen eicosanoides, incluyendo pge2, txa2 y ltb429. El factor de necrosis tumoral (tnf) también es sintetizado por los macrófagos en respuesta a la ingestión de sílice y asbesto. El ltb4 puede modular la producción de tnf30.

Teóricamente, cualquier partícula que alcance el alvéolo pulmonar e interactúe con el macrófago alveolar puede producir su respectiva neumoconiosis, así por ejemplo, la inhalación del talco (silicato de magnesio) podría resultar en talcosis25.

La aterogénesis es un proceso inflamatorio crónico en el cual participan el endotelio, los monocitos-macrófagos, las células musculares lisas y los fibroblastos; inicialmente las células endoteliales y blancas exhiben en su superficie moléculas de adhesión que favorecen la agregación y migración de monocitos, los cuales quedan atrapados en la subíntima de la arteria; las placas de ateroma comienzan a formarse cuando el colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (ldl) penetra la capa subendotelial y sufre fenómenos de oxidación. La fagocitosis de las ldl oxidadas es el evento central en la aterogénesis, ya que el macrófago al ser activado produce mediadores inflamatorios. En placas histológicas de pacientes con arteriosclerosis se observan en la subíntima las llamadas células espumosas (iguales a las de la vesícula), que no son más que macrófagos cargados de colesterol. Dentro de estos mediadores producidos por el macrófago activado se encuentra el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (pdfg), la interleucina 1, el factor de necrosis tumoral (tnf) y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)31.

La neumonía lipoidea, la embolia grasa, las bridas y adherencias pleurales y peritoneales también son modelos de inflamación por depósitos de cristales.

Algunas características del síndrome de embolia grasa inducen a pensar que los eventos fisiopatológicos que lo producen son de índole inflamatoria, así:

1. Aunque la grasa podría embolizar inmediatamente después del trauma, el síndrome del embolismo graso tiende a ocurrir después de un período latente de dos a tres días. El inicio de los síntomas coincide con la degradación de los émbolos por la lipoproteína lipasa en ácidos grasos libres. Se piensa que son éstos los que inician el síndrome de dificultad respiratoria del adulto que ocurre en estos casos32.

2. Siempre va acompañado de febrícula (liberación de citocinas)32.

3. Los exámenes histológicos del pulmón muestran edema, congestión, hemorragia masiva e infarto en el espacio alveolointersticial. Las células endoteliales de los capilares alveolares se engruesan y se encuentra un infiltrado de neutrófilos, linfocitos y macrófagos33.

4. Más interesante aún, al microscopio electrónico se ha observado la fagocitosis de gotas de grasa por los macrófagos33.

IV. En el largo proceso de la litogénesis, antes de que aparezca el primer cálculo ya han ocurrido importantes cambios morfológicos inflamatorios en la pared de la vesícula34-36.

V. ¿Cómo explica el modelo mecánico la inflamación crónica de la vesícula cuando no hay cálculos, pero sí cristales? (colecistitis acalculosa crónica, barro biliar).

VI. ¿Cómo se explica la inflamación cuando no hay cálculos impactados, ni potencial de impactación? (cálculos muy grandes vs. císticos estrechos o cálculos muy pequeños vs. císticos muy amplios).

VII. ¿Cómo un proceso agudo obstructivo mecánico va a explicar un proceso inflamatorio crónico?

VIII. ¿Las estenosis biliares distales al conducto cístico ocasionadas por tumores biliares periampulares también evitan que la vesícula vacie su contenido; este bloqueo, aunque más distal, en la práctica equivale a un bloqueo del cístico. ¿Por qué en estos casos no se produce colecistitis aguda? La vesícula de Courvoisier Terrier no duele37 (porque no hay inflamación de la vesícula).

Hay un vestigio histológico que nos hace pensar que la activación del macrófago debida a fagocitosis de cristales en la mucosa de la vesícula es el mecanismo central en la génesis de la colecistitis.

Recordemos que en el líquido sinovial de los pacientes gotosos se ven los cristales de urato monosódico dentro del fagocito; también en las placas de ateroma se ven macrófagos cargados de lípidos (células espumosas), e igualmente se ven las células espumosas en las neumonías lipoideas y en las neumocomiosis se ve el macrófago alveolar cargado de pigmento. En la colecistitis el fenómeno histológico es exactamente el mismo: macrófago repleto de grasa al que los patólogos casualmente también la llaman célula espumosa o histiocito espumoso.

A la luz de los conocimientos actuales parecería más razonable, entonces, especular que en la enfermedad litiásica, la inflamación de la vesícula biliar es debida a la activación de la cascada inflamatoria producto de la interacción del cristal con el fagocito. Esta interacción produciría los eventos leucocitarios propio de la fagocitosis, como la secreción de una nube de mediadores, que a través de la quimiotaxis y la activación de nuevos precursores y la subsecuente producción de efectores, magnificarían la respuesta inflamatoria. Por otro lado, el origen de la fosfolipasa A2 sería producto también de la activación leucocitaria, y no la simple y mecánica irritación que produciría un cálculo (dos años más tarde) sobre la mucosa. A nuestro modo de ver, pensar que si no hay cálculo no hay enfermedad, es erróneo.

Recordemos que la fosfolipasa A2 se encuentra en el citoplasma de los fagocitos, y que cuando éstos son activados se adhieren firmemente al endotelio capilar por medio de las moléculas de adhesión; el fagocito produce radicales libres, y son estos metabolitos del oxígeno los que activan intracitoplasmáticamente la fosfolipasa A2. Esta enzima activada destruye las membranas produciendo derivados inflamatorios del ácido araquidónico y liberando las enzimas contenidas en lisosomas.

Si en la gota, en la neumoconiosis y en la arteriosclerosis ya está claro que el evento central de la inflamación es la fagocitosis de partículas, ¿por qué habría de ser distinto en la colecistitis?

La pregunta interesante en la colecistitis sería: ¿cuál o cuáles son los precursores que se activan? y ¿cuál o cuáles son los mediadores y efectores que se producen?

La inflamación de la vesícula es un proceso lento que toma años, igual que la arteriosclerosis o la neumocomiosis. Recordemos que los cristales de colesterol tienen bajo potencial flogístico. Los cambios histológicos en la mucosa van sucediendo gradualmente con el paso de los años, mucho antes de que aparezcan los cálculos34-36.

La concepción de la inflamación pancreática biliar también es mecanicista. Veamos: Prince en 188238 estableció la asociación entre cálculos biliares y pancreatitis aguda. En la autopsia de un paciente que falleció por pancreatitis aguda, él notó la impactación de un cálculo en el colédoco distal, más allá del punto de entrada del conducto pancreático. Desde ese momento se fue desarrollando el concepto (puramente mecanicista) de que la pancreatitis aguda es debida a un fenómeno mecánico-hipertensivo derivado del bloqueo del tracto de salida del conducto biliopancreático (terminación común) obstruido por un cálculo impactado en la papila, lo que favorece el reflujo de bilis hacia el canal pancreático. Nueve años más tarde, Eugene Opie39, comenzando el siglo XX, en 1901, encontró el mismo hallazgo de Prince en el Johns Hopkins Hospital en un paciente muerto de pancreatitis aguda y operado 24 horas antes por William Halsted. Opie propuso que el cálculo impactado había causado un vigoroso reflujo de bilis hacia el conducto pancreático a través de un canal común, y que este reflujo había iniciado la pancreatitis.

El modelo conceptual mecánico-hipertensivo de Prince y de Opie no resistió el paso del tiempo, debido a que no puede explicar la inmensa mayoría de episodios de pancreatitis aguda con cálculos. Los siguientes argumentos debilitan poderosamente esta teoría:

• Estudios de autopsia en paciente fallecidos por pancreatitis aguda biliar no han podido demostrar una frecuencia alta de cálculos impactados distalmente. Kelly40 encontró menos del 10%.
• Un porcentaje importante de pacientes con pancreatitis aguda y enfermedad biliar no presentan signos de obstrucción biliar41.
• La inyección de bilis normal a presión fisiológica en el Wirsung no causa pancreatitis1.
• El reflujo de bilis normal no es capaz de activar las proteasas pancreáticas1.
• Los cánceres de la cabeza del páncreas también obstruyen la terminación biliopancreatica, hasta el punto de dilatar enormemente estos conductos, y la pancreatitis aguda no es la regla sino la excepción en estos casos.

A mediados de la segunda mitad del siglo XX, un cirujano de Rosario (Argentina), Juan Miguel Acosta, en 1974, siguiendo la concepción mecanicista de Prince y de Opie, pero entendiendo la debilidad conceptual y probatoria de sus antecesores, propone que los cálculos no es que se impacten permanentemente en la papila, sino que al pasar transitoriamente por ella la inflaman, y esta inflamación (odditis) inicia la inflamación pancreática42.

La teoría de Acosta también tiene algunas dificultades como:

• Muchos pacientes tampoco presentan signos de obstrucción biliar.
• Hay muchos pacientes con pancreatitis aguda asociada a enfermedades biliares diferentes a litiasis (barro biliar, colecistitis crónica acalculosa, colesterolosis, quiste de colédoco).
• Muchos pacientes no tienen, ni tuvieron, coledocolitiasis, durante ni después de un episodio de pancreatitis aguda.

En 1991, Oría y colaboradores41, en Buenos Aires, utilizando la misma técnica de filtración fecal que utilizó Acosta, concluyeron que además de la obstrucción de la papila por cálculos y de la migración de los mismos a través de ella, debe haber otro “factor biliar” que explique la pancreatitis aguda asociada a cálculos. En su estudio solamente el 29% de las pancreatitis agudas se pudo explicar por la migración transpapilar de cálculos.

Como el tamaño de los poros de los filtros con que se

tamiza la materia fecal es de 1 mm2, se podría argüir que los cálculos menores de este tamaño son los responsables de la obstrucción o de la inflamación de la papila, pero teniendo en cuenta que el diámetro del canal común es de 2 mm ± 143, la posibilidad de que un cálculo menor de 1 mm de diámetro se impacte es remota.

La explicación convencional y facilista de que la ausencia de coledocolitiasis o de impactación en la papila en casos de pancreatitis aguda biliar es debida a que ya ha ocurrido la migración a través de la papila es inaplicable, según los datos de Oría, en el 61% de los casos. En la práctica clínica cotidiana es muy frecuente explicar la ausencia de cálculos coledocianos o impactados con este sofisma. En la colecistitis, igualmente este concepto puramente mecanicista ha sido reforzado por algunos diciendo:

“el hecho de que no se encuentre un cálculo obstructor en el cístico en el momento de la intervención o en la autopsia no anula el concepto de que la colecistitis aguda es una colecistopatía obstructiva. Es posible que haya habido un cálculo que obstruyera el paso, pero que haya sido desalojado y haya retornado a la vesícula o haya sido expulsado al colédoco en algún momento entre el comienzo de los síntomas y el de la intervención o necropsia” 44.

Consecuente con la información que tenemos hasta ahora, las pancreatitis biliares tienen explicación teórica en un 39%. La teoría de la impactación de Opie explicaría máximo un 10%, Kelly40 y la teoría de la migración de Acosta lo haría en un 29%, según Oría41. La gran mayoría, el 61%, según estas dos hipótesis se quedaría sin explicación: aun cuando los cálculos existan, éstos no tienen la posibilidad real de interactuar con la papila en el 100% de los casos de pancreatitis aguda.

De acuerdo con Oría, ese otro factor biliar deben ser los cristales. En efecto, desde hace mucho tiempo se sabe que los pacientes con cálculos en la vesícula secretan a través de la papila una bilis rica en cristales.

En 1919 Vincent Lyon populariza el método de recolección de bilis vesicular mediante la colocación de una sonda nasoduodenal e instilación de sulfato de magnesio41A. Este método pasó a la posterioridad con el nombre de prueba de Meltze-Lyon. Fue muy utilizado para el diagnóstico prequirúrgico de litiasis biliar mediante el análisis microscópico de la bilis recolectada. La prueba era positiva para cálculos vesiculares si se encontraban los respectivos cristales en la muestra.

En 1988 Neoptolemos44, utilizando el endoscopio de fibra óptica y un bolo de colecistoquinina resucita y moderniza este procedimiento. Neoptolemos utilizó este método para correlacionar la presencia de cristales biliares con la presencia de cálculos vesiculares. Este estudio dio una sensibilidad de 65%.

Hoy se sabe que la bilis obtenida por punción directa de la vesícula exhibe cristales de colesterol en el 92 al 100% de los casos cuando estas vesículas tienen cálculos de colesterol45-47.

Las anteriores reflexiones no dejan duda de que los pacientes con cálculos vesiculares están sometiendo a la papila a un baño permanente con bilis llena de cristales. Existen además evidencias de que este baño de cristales inflama la papila, de la misma manera que inflaman la vesícula.

Así48, se han reportado datos que apoyan que la papilitis, el espasmo de la papila y aún la estenosis de la papila se debe a un efecto inflamatorio primario de los cristales al pasar a través de la papila.

También se ha informado la colesterolosis de la papila, la cual es una reacción inflamatoria intensa de la papila, la apariencia endoscopia típica es la de una fresa y en los cortes histológicos se observan también los macrófagos llenos de lípidos49.

Existe un considerable cuerpo de evidencia que sugiere que los cristales vesiculares están involucrados en la pancreatitis idiopática44,50,51.

Goldstein y colaboradores52 describieron pacientes con pancreatitis aguda recidivante y vesículas de aspecto normal en la colecistografía oral, en quienes el sondeo biliar duodenal describió agregados de pigmento de bilirrubinato cálcico. Se practicó colecistectomía en ocho de los 10 enfermos que luego fueron seguidos durante dos años; en ninguno aparecieron episodios de pancreatitis aguda en el período de seguimiento.

Lee y colaboradores51 encontraron que el 68% de sus pancreatitis “idiopáticas” estaban relacionadas con cristales. Ros y colaboradores53, en Barcelona, hicieron similares observaciones. En su estudio, el barro biliar explicó aproximadamente el 67% de todos los casos de pancreatitis aguda idiopática. Neoptolemos44 encontró una asociación del 30% entre pancreatitis aguda idiopática y cristales vesiculares.

Muestras de bilis obtenidas durante la colecistectomía en pacientes con pancreatitis aguda idiopática contienen precipitados de cristales en aproximadamente el 60% de casos54,55.

Es importante señalar que en todas las series anteriores, los autores coinciden en que la colecistectomía en portadores de cristales biliares eliminó virtualmente subsecuentes ataques de pancreatitis aguda en períodos de seguimiento desde meses hasta varios años.

Parece entonces que la pancreatitis aguda, como la colecistitis y la odditis, no son debidas al efecto mecánico del cálculo, sino al efecto inflamatorio de los cristales.

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* STEVENSON MARULANDA PLATA. Profesor Asociado de la Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Cirugía. Jefe Departamento de Cirugía. Hospital Universitario de la Samaritana. Bogotá, Colombia.