Miastenia Gravis: Segunda Parte

Origen de la Respuesta Auto Inmune en la Miastenia Gravis

J. DE LA HOZ,

Uno de los problemas no resueltos en la miastenia gravis (MG), como en las otras enfermedades autoinmunes, se refiere al origen de la respuesta autoinmune ¿Qué dispara esta respuesta? Se desconoce. Su iniciación se ha asociado al embarazo, período premenstrual, intervenciones quirúricas, enfermedades febriles, estrés y a cambios hormonales. El timo ha sido implicado como un sitio posible de origen, ya que aproximadamente el 75% de los pacientes tienen anormalidades tímicas. De éstas, el 85% son hiperplasia (formación de centros germinales) y un 15% muestra timomas.

Embriológicamente el timo deriva del tercer par de bolsas faríngeas; en forma inconstante, el cuarto par también contribuye a la formación de esta glándula. Como a partir del tercer par también se forman las paratiroides inferiores, puede aparecer tejido paratiroideo en el mediastino cerca del timo o dentro de él, y también tejido tímico en el cuello.

El timo tiene forma piramidal irregular de base inferior, con sus dos lóbulos fusionados en la línea media. Su cápsula fibrosa penetra en el parénquima, formando tabiques que delimitan lobulillos. El timo es más grande con relación al peso y al tamaño corporal en el momento de nacer, pues pesa unos 25 g, Ysigue creciendo hasta la pubertad, cuando puede pesar 45 g. Cada lobulillo posee una corteza periférica oscura, que contiene, sobre todo, células linfoides. La médula central pálida, incluye el componente ~pitelial. En la zona medular hay aglomeraciones concéntricas de células epiteliales con queratinización focal; estas estructuras se denominan corpúsculos de Hassal.

El timo es un órgano complejo, que tiene un componente Iinfoide y epitelial. Tradicionalmente se le clasificaba como un órgano endocrino, aunque por mucho tiempo no se conocía con exactitud su fuinción. En época reciente, el timo ha surgido como el sitio clave de la diferenciación de los linfocitos T. Las proteínas superficiales de los linfocitos “no predestinados”, se reordenan o se modifican de otras maneras merced a su interacción con las células epiteliales del timo. Parece ser que para el procesamiento de linfocitos, se requiere el contacto intracelular y la secreción de “factores Iinfopoyéticos tímicos”. Se han descrito diversos polipéptidos de origen tímico, como timosina, timopoyetina y timina.

Aunque todavía no se sabe bien si estas sustancias son distintas de verdad, o variantes de un solo factor indispensable, es evidente que los productos secretorios del timo resultan imprescindibles para desarrollar y mantener un sistema de linfocitos T inmunológicamente competente. En forma menos protuberante, el timo también interviene en la inmunovigilancia y en la tolerancia inmunológica.

Como las sustancias linfopoyéticas se secretan hacia el torrente sanguíneo y actúan como hormonas verdaderas cumpliendo su función a distancia del sitio donde se producen, el timo es un órgano endocrino en el sentido tradicional. Además, también posee una pequeña población de células neuroendocrinas cuyo papel fisiológico no se ha establecido, aunque contribuyen a explicar el desarrollo de tumores neuroendocrinos en este órgano.

La timectomía en la MG resulta en mejoría en la mayoría de los pacientes; tanto las células T como las células B del timo de pacientes con MG, responden más a los receptores de acetilcolina (AChR), que las células T y B de la sangre periférica. Además de los linfocitos, los timos normales y miasténicos, contienen células de tipo muscular (mioides) son probablemente la fuente de receptores de acetilcolina y de mRNA para la subunidad alfa de los receptores que han sido encontrados en los extractos tímicos. Debido a su estratégica localización en el timo, rodeadas por células que presentan antígeno y células T ayudadoras, las células mioides que portan AChR, pueden ser particularmente vulnerables al ataque inmune. Algunas alteraciones de las células mioides o de los linfocitos, o una violación de la regulación inmune, pueden interferir con la tolerancia y llevar a la respuesta autoinmune (6, 51).

La hipótesis de que la miastenia gravis pueda ser precipitada por imitación o mimetismo molecular, esto es por una respuesta inmune a un agente infeccioso que recuerda al receptor de acetilconila, ha adquirido recientemente, algún apoyo por los anticuerpos obtenidos en 6 de 40 pacientes con MG, unidos a una secuencias de péptidos de virus del herpes simple, que es homólogo a la secuencia de la subunidad alfa del receptor de acetilcolina. Se han informado sobre la re actividad cruzada entre el receptor de acetilcolina y la bacteria (6, 88).

Factores genéricos y anormalidades de regulación inmune, pueden incrementar la probabilidad de miastenia gravis. Una amplia variedad de otras enfermedades autoinmunes (Nomenclatura 1) ocurren en pacientes con MG, lo que señala un defecto en la regulación inmune como una causa posible, y sugiere que la predisposición puede ser hereditaria.

Tratamiento

El panorama de los pacientes con miastenia gravis, ha mejorado notoriamente en años recientes. Antes de 1958, la tasa de mortalidad en la MG generalizada fue del 31% (42). Ahora con cuidados óptimos, la mortalidad esencialmente es de tero y la gran mayoría de los pacientes lleva una vida normal. La meta de la terapia es lograr la remisión; ésta significa que el paciente no tiene síntomas y es capaz de funcionar normalmente sin tomar drogas. Un alto porcentaje, sin embargo, alcanza remisiones farmacológicas, lo que quiere decir, que no tienen síntomas pero pueden necesitar dosis bajas de inmunosupresores (ej: 5 mg de prednisona al día). Si un paciente necesita un inhibidor de la colinesterasa para mantener su fuerza, la enfermedad no está en remisión.

En general, cuatro métodos de tratamiento están corrientemente en uso: estimular la transmisión neuromuscular con agentes antitransferasa, inmunosupresión, inmunoterapia por corto tiempo, las cuales incluyen las plasmaféresis y la globulina inmune intravenosa y, finalmente, una cuarta modalidad, la timectomía (Nomenclatura 6).

La selección de la terapia debe basarse en las necesidades del paciente y la severidad de la enfermedad. No todos los músculos responden en la misma forma. La MG es una enfermedad crónica con tluctuaciones entre exacerbaciones y mejorías durante su evolución. El estrés. el embarazo, las infecciones, intervenciones quirúrgicas, medicamentos y el calor excesivo, pueden causar exacerbaciones. El tratamiento de una infección subyacente, con frecuencia mejora la fuerza del paciente, sin que sea necesario incrementar la dosis de inhibidores de colinesterasa o de drogas inmunosupresoras.

Inhibidores de la Colinesterasa

Los agentes contra la colinesterasa, continúan siendo usados como drogas de primera línea en la terapia de la MG. Su uso busca controlar los síntomas (fatiga, debilidad) y no tienen efectos en la patología de la función inmune.

La piridostigmina (Mestinon), es el anticolinesterásico más ampliamente usado. Sus efectos comienzan a los 30 minutos, su pico de acción se observa a las 2 horas y gradualmente declina. La dosis y el esquema de adminsitración se basan en las necesidades del paciente. Su dosis máxima rara vez excede los 120 mg. Dosis muy altas, pueden incrementar la debilidad. Una preparación de liberación sostenida está disponible, pero debe ser usada sólo con el paciente en cama, para tratar, si es necesario, la debilidad que pueda ocurrir durante la noche o muy temprano en la mañana. Si el problema de deglución es muy severo, la medicación puede ser administrada por sonda nasogástrica. Cuando ocurren efectos colaterales (calambres abdominales, diarrea), se controlará con drogas anticolinérgicas (dosis bajas) o ajustando la dosificación de las anticolinesterasas.

Aunque las drogas anticolinesterásicas, benefician a la mayoría de los pacientes, la mejoría no es completa y con frecuencia disminuye después de semanas o meses de tratamiento. Los paciente con MG ocular, pueden ser tratados con solo un inhibidor de la colinesterasa, pero la mayoría de los pacientes con MG generalizada necesitan inmunoterapia.

Timectomía

La timectomía está indicada por sus efectos terapéuticos o para prevenir la extensión de un timoma. La meta de la timectomía, como tratamiento de la miastenia gravis, es inducir a la remisión o, al menos, lograr una gran mejoría, al permitir una disminución en la medicación inmunosupresora. Existe un amplio consenso en que el paciente con miastenia gravis generalizada, que está entre la pubertad y los 60 años, debe ser sometido a una timectomía. Aunque no han sido informados efectos adversos, como consecuencia de una timectomía, en niños es preferible demorarla hasta la pubertad, si es posible, debido a la capacidad que tiene la función del timo en la estabilización y desarrollo del sistema inmune (83). La timectomía ha sido indicada en pacientes ancianos (73) con MG, pero existe incertidumbre acerca de la persistencia de la glándula en tales pacientes, después de los 60 años. la timectomía, también se ha efectuado en pacienes con MG ocular, con informes de buenos resultados (82). Los tumores tímicos deben ser resecados quirúrgicamente, ya que ellos pueden difundirse a los órganos vecinos y convertirse en invasores, aunque rara vez hacen metástasis.

Los beneficios de la timectomía en la MG, se observan, muchas veces, después de meses o años de la operación. Sus efectos benéficos, se explican por la remoción de una fuente de antígenos para la producción de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina y de células tímicas B.

Indicaciones para la timectomía

A) Miastenia no timomatosa

l. Si los síntomas están completamente o casi completamente controlados con drogas anticolinesterasa y los pacientes funcionan normalmente o si los síntomas son puramente oculares, la cirugía puede ser diferida.
2. Los pacientes con historia clínica corta, no sólo mujeres jóvenes sino también hombres de edad, son candidatos para timectornía, debido a la alta incidencia de remisiones quirúrgicas inducidas.
3. Si las modalidades adicionales de tetapia, como corticosteroides, drogas inmunosupresoras y plasmaféresis, se requieren para controlar los síntomas, la timectomía temprana está indicada para intentar obtener una remisión y prevenir el uso por mucho tiempo, de tales formas terapéuticas con sus efectos colaterales deletéreos inherentes.
4. No existe una edad superior límite para la cirugía que indique que el paciente reúne los requerimientos fisiológicos para la operación.
5. Los pacientes más jóvenes, adolescentes, aunque pocos, son candidatos para la cirugía, especialmente si requiere la terapia adicional (ver numeral 3).
6. La timectomía no se debe efectuar en circunstancias de urgencia. Sin embargo, en momentos de enfermedad incontrolable, puede estar indicada en casos individuales.
7. Con las técnicas modernas de imágenes, es raro encontrar en la cirugía un timoma oculto.

B) Miastenia timomatosa

1 Todos los pacientes con timo mas, son candidatos quirúrgicos tan pronco como puedan ser controlados los síntomas. Los corticosteroides, las drogas inmunosupresoras y la reciente plasmaféresis, no contraindican la operación.
2. Tres aspectos de la MG timomatosa se deben tener en cuenta: a) La miastenia, es más difícil de controlar postoperatoriamente. Por tanto, debe reconocerse la necesidad de soporte ventilatorio prolongado (intubación endotraqueal) y, ocasionalmente, la traqueostomía. b) La miastenia leve puede exacerbarse después de la resección del timoma. c) El tamaño y la extensión del timoma puede requerir técnicas de resección extendidas.
3. Independientemente de qué tan pequeño o localizado sea el timoma, siempre debe hacerse una timectomía total, con el fin de no dejar pasar por alto múltiples tumores y resecar todo tejido tímico hiperplásico (Figura 6).

La preparación preoperatoria, debe optimizar las fuerzas del paciente y especialmente la función respiratoria, pero deben ser evitados los agentes inmunosupresores, si es posible, ya que ellos pueden incrementar el riesgo de infección. Si la capacidad vital está por debajo de 2 litros, se debe efectuar la plamaféresis antes de la cirugía, para lograr una respiración satisfactoria en el postoperatorio.

Las vías de acceso quirúrgico preferidas para la timectomía son la transcervical y la transesternal. Hay situaciones en que se requieren las dos vías de acceso combinadas. Una de las críticas que se han hecho a la vía transcervical, es que la timectomía total es un reto difícil de ser logrado, dadas las observaciones operatorias de casos fallidos en que sustanciales cantidades de tejido tímico han sido pasadas por alto, incluyendo timomas. Por tanto, nunca se debe usar para timoma. La palabra transesternal incluye esternotomía transversa. Puede efectuarse o no una amplia entrada pleural. El grado de timectomía se designa como “simple” o “extendida”. La timectomía simple implica extirpación de la glándula propia, delineada por una cápsula propia con apariencia bilobulada. La extendida significa una amplia apertura pleural con la búsqueda de los lóbulos supernumerarios y de nódulos separados de tejido tíico, así como la extirpación de la grasa mediastinal anterior desde los ángulos pericardiofrénicos en la parte inferior, hasta la región cervical, y lateralmente desde el nervio frénico derecho hasta el izquierdo.

En general, los niveles de anticuerpos contra receptores de acetilcolina, caen después de la timectomía. En el postoperatorio inmediato, el control del dolor con métodos como morfina intratecal o drogas epidurales, son bien toleradas. Las drogas anticolinesterasa son descontinuadas el día de la operación y reanudadas, sólo por demanda postoperatoria, y son innecesarias intraoperatoriamente. La dosis de estrés de esteroides son necesarias pero reducidas a niveles preoperatorios, pocos días después de la cirugía. La plasmaféresis puede ser instituida postoperatoriamente si la miastenia empeora, como es frecuente en los casos de timomas; es una modalidad efectiva para preparar pacientes severamente miasténicos para una operación temprana y no tiene efectos deletéreos a largo plazo.

Resultados

La timectomía es un tratamiento efetivo para la miastenia gravis.

Numerosos factores determinan el grado de mejoría.

l. Edad: En adultos jóvenes el resultado es mejor
2. Sexo: En mujeres el resultado es mejor
3. Duración preoperatoria de los síntomas: Cuanto más corta, el resultado es mejor

4. Patología tímica:

a) Hiperplasia, mejor que atrofia
b) Hiperplasia mejor que timoma

5. Terapia médica previa: Cuanto menos uso de adyuvantes (ej. esteroides), mejor

6. Tipo de timectomía:

a) Transcervical, resultados muy pobres
b) Transesternal simple, mejores que el anterior
c) Transesternal extendida, aún mejor

7. Tiempo de seguimiento postoperatorio: Mejoría con el tiempo, incluso 5 años o más

8. Mortalidad quirúrgica: Prácticamente, cero

9. Morbilidad quirúrgica: Muy baja

De acuerdo con la experiencia general obtenida en centros de referencia, la expectativa después de la timectomía, es:

1. Remisión 25%-50%

a. Completa libre de drogas 19% – 20%
b. Completa, con drogas 15% – 30%

2. Mejoría 35% – 50%

3. Sin cambio 10%

4. Empeoramiento Pocos

5. Recurrencia después de la mejoría Pocos

La timectomía es, en verdad, sólo una incidencia en el tratamiento global de la miastenia gravis. Varios programas de tratamiento en diferentes clínicas a lo largo del mundo, hacen más difícil llegar completamente a incontrovertibles conclusiones. Los datos anteriores, son meros rangos y varían de una clínica a otra. La MG es una enfermedad importante en la vida del paciente y su vigilancia constante es esencial en forma indefinida.

Tratamiento inmunosupresivo

La terapia inmunosupresiva está indicada cuando la debilidad muscular no es satisfactoriamente controlada por drogas anticolinesterasa y, sobre todo, cuando es incapacitante y pesa más que el riesgo de posibles efectos colaterales de las drogas inmunosupresoras. La prednisona, la azatioprina y la ciclosporina, son los agentes usados en la actualidad para inmunosupresión a largo plazo en la miastenia gravis. Estas drogas son comparadas en la Nomenclatura 7. En general, el tratamiento debe ser continuado por un período prolongado, más frecuentemente en forma permanente. Debido al riesgo inherente a un tratamiento por largo tiempo con inmunosupresores, es esencial para un seguro y efectivo manejo de éstos, una concienciación médica y una completa aceptación de la terapia por parte del paciente.

Corticosteroides

La mayoría de los pacientes con MG necesitan terapia esteroide en algún momento de su evolución. La acción de los esteroides en la MG no está clara, pero varios mecanismos han sido sugeridos. Primero, ellos reducen los títulos de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina (93). Segundo, ellos pueden mejorar la transmisión neuromuscular (95). Tercero, pueden tener un papel en la producción de receptores de acetilcolina y estabilizar la membrana postsináptica y reducir la respuesta inflamatoria (8).

Las ventajas del uso de los esteroides son la rápida y predecible mejoría de aproximadamente 70% de los pacientes. Las principales desventajas son los efectos colaterales indeseables como la obesidad, fácil contusión, acné, hirsutismo, osteoporosis, cataratas, hipertensión, hiperglicemia, fracturas conprensivas de las vétebras, etc.

La predinosona es el corticoide más frecuentemente usado. El riesgo de exacerbación, se minimiza incrementando la dosis gradualmente, empezando con 15 a 20 mg diarios de prednisona e incrementándola en 5 mg cada 2 o 3 días hasta llegar a un punto final de respuesta clínica satisfactoria o a una dosis de 50 a 60 mg al día. La mejoría generalmente se observa de la segunda a la cuarta semana, con máximos beneficios a los 6 o 12 meses. Después de 3 meses de recibir dosis diarias altas de tratamiento, el esquema es gradualmente modificado a un régimen de días alternos, para minimizar los efectos colaterales. La dosis total es entonces reducida muy lentamente, pero puede requerirse meses o años para determinar la dosis mínima efectiva. Pocos pacientes son capaces de permanecer completamente sin prednisona.

Azatioprina

Es la droga inmunosupresora que con más frecuencia se usa en la terapia de MG. Generalmente se administra para reducir los efectos colaterales indeseables, cuando la respuesta a la prednisona es inadecuada y cuando los pacientes muestran una exacerbación durante la reducción de las dosis de prednisona. Su acción predominante es sobre las células T (38), Y su efectividad en la miastenia gravis, puede ser debida al hecho de que la producción de anticuerpos antirreceptores de acetilcolina sea células T dependientes. El tratamiento se inicia con una dosis de prueba de 50 mg (1 tableta) diaria por una semana. Si se tolera bien esta dosis, se incrementa gradualmente en 2 o 3 mg kg/día.

Ciclosporina

Se usa cuando un paciente es incapaz de tomar azatioprina o no responde adecuadamente a una combinación de azatioprina y prednisona. La droga inhibe la producción de i nterteuquina 2 (37) a partir de las células T ayudadoras. Su acción es similar a la azatioprina, pero lo hae en forma más rápida, en 1 o 2 meses. Sus efectos colaterales incluyen nefrotoxicidad e hipertensión. Los niveles sanguíneos de la droga, se deben verificar constantemente, para mantenerlos en 100 a 150 mg/I, lo mismo que los datos de creatinina. La dosis usual es de 3 a 6 mg/kg/día, en dosis dividida, cada 12 horas.

Inmunoterapia por corto tiempo

Plasmaféresis. La plasmaféresis remueve los anticuerpos de la circulación y produce mejoría clínica por corto tiempo en pacientes con miastenia gravis (47, 75). Se usa primariamente para estabilizar la condición del paciente en las crisis miasténicas o en el tratamiento a corto plazo de pacientes a quienes se practica timectomía. Típicamente, cinco tratamientos de intercambio de 3 a 4 litros cada vez, se efectúan en el curso de 2 semanas. El efecto de la plasmaféresis es rápido.

Después de cada sesión los niveles de anticuerpos caen, pero generalmente suben después de que la plasmaféresis es descontinuada (rebote), pero incluso pacientes miasténicos con anticuerpos negativos, pueden mejorar con la plasmaféresiso El número de plasmaféresis está basado en la severidad de la debilidad y en la salud general del paciente. La respuesta al procedimiento generalmente se observa al segundo o tercer intercambio. Los inconvenientes de las plasmaféresis son problemas con el acceso venoso, riesgo de infección en el catéter permanente, hipotensión, embolismo pulmonar. La principal desventaja, son los altos cosos.

Globulina inmune intravenosa. La administración de globulina inmune intravenosa, es una alternativa a la plasmaféresiso Sus indicaciones son similares. Sus ventajas radican en que está rápidamente disponible, no son necesarios equipos especiales o personal adiestrado y se puede administrar en pacientes ambulatorios. La dosis usual de globulina inmune es de 400 mg/kg/día, por 5 días consecutivos. El índice de mejoría después del tratamiento, es de 73% (7). La respuesta favorable se observa a partir del cuarto o quinto día. El efecto es temporal pero puede ser sostenido por semanas o meses, lográndose terapia intermitente a largo plazo en pacientes, por otra parte, con enfermedad refractaria. Su mecanismo de acción es desconocida. Antes de ser administrada, se deben determinar los niveles de inmunoglobulina A, porque en presencia de insuficiencia de esta inmunoglobulina, la reacción anafiláctica ocurre. Son efectos colaterales de cefalea, rash, dolor torácico, hipertensión, meningitis aséptica y un síndrome parecido a un accidente cerebrovascular. La insuficiencia renal generalmente ocurre en las personas de edad o en pacientes con enfermedad renal previa (91).