Carcinoma Medular del Tiroides: Tratamiento Quirúrgico

El tratamiento primario del CMT, en todas sus presentaciones clínicas, consiste en la tiroidectomía total con disección de los ganglios centrales. En pacientes con enfermedad familiar, el CMT es casi siempre multicéntrico y bilateral. En aquellos con formas aparentemente esporádicas de la enfermedad, la incidencia de bilateralidad es del 5 al 30% (12, 56, 5). El potencial para la bilateralidad de la enfermedad, unida a la dificultad de excluir la enfermedad familiar en muchos pacientes, son argumentos para que todos los enfermos con CMT, deban tener una tiroidectomía total. En pacientes sin aparente enfermedad extratiroidea o cuando sólo es detectada bioquímicamente, la incidencia de metástasis ganglionares es del 15% o menos (54, 78); por lo tanto, se recomienda la disección profiláctica de los ganglios linfáticos en la zona central del cuello. La disección incluye ganglios localizados entre el hueso hioides hacia arriba, la vena innominada hacia abajo y las venas yugulares internas hacia los lados. Cuando los ganglios laterales del cuello están comprometidos, el paciente debe ser sometido a una disección modificada del cuello. Dos semanas después de la operación, deben ser determinados los niveles plasmáticos basales o estimulados de calcitonina para detectar enfermedad residual. Es probable que no se pueda efectuar la tiroidectomía y la disección ganglionar adecuada sin extirpar también las paratiroides; éstas se encuentran colocadas muy cerca de los ganglios peritiroideos, y la preservación de ellas supone el riesgo de dejar metástasis ganglionares. Además, preocupa el riesgo sanguíneo de la paratiroides que se ha disecado y preservado. Por tal razón, se deben retirar todas estas glándulas en el momento de la tiroidectomía por CMT, y efectuar autotransplante en el músculo del antebrazo no dominante, en un paciente con MEN 2 A, o en el esternocleidomastoideo en sujetos con CMT esporádico MEN 2 B Y CMT familiar no MEN. El autotrasplante comienza a funcionar al término de 4 a 6 semanas, momento en el cual es posible suspender el suplemento de calcio. El remplazo con hormona tiroidea debe ser iniciado con L-tiroxina, 100 a 200 mcg/día. La cirugía es la forma definitiva de terapia para el CMT. El yodo radiactivo, la quimioterapia y la radioterapia externa, son inefectivas (16,62).

Debido a la edad temprana en que el paciente con “historia familiar de MEN 2 B puede desarrollar CMT, ya es posible efectuar tamizaciones en los primeros años antes de que se desarrolle el CMT. En razón a la presentación temprana y a la agresividad del CMT en estos pacientes, la tiroidectomía total está recomendada tan temprano como sea posible en neonatos que presenten el típico fenotipo del MEN 2 B (Fig. 3).

Es importante discutir estos aspectos, sábiendo que las técnicas genéticas disponibles basadas en el DNA permitirán un diagnóstico con 100% de certeza. Si se sabe que un niño es portador del gen, debemos esperar hasta cuando las pruebas provocativas se tornen positivas para efectuar la tiroidectomía? Si se tiene conocimiento que más del 90% de los pacientes con herencia del gen MEN 2 A desarrollarán CMT, puede ser prudente considerar una tiroidectomía en todos los portadores del gen. En el lado positivo, una tiroidectomía suministrará a los parientes y al clínico, la seguridad de que todas las etapas han sido cubiertas para prevenir la enfermedad metastásica. Existen aún controversias sobre el momento de la tiroidectomía en niños conocidos como portadores del gen, pero el clínico que tome esta decisión se debe guiar a sabiendas de que cualquier incremento en la morbimortalidad relacionado con la anestesia, probablemente transcurre sin consecuencias si el procedimiento se efectúa en un hospital pediátrica. Igualmente, la incidencia de complicaciones relacionadas con la cirugía como el hiperparatiroidismo, no es más alta que la observada en adultos. La edad máxima en la cual se puede diferir la tiroidectomía es a los 6 años, porque se sabe de informes de metástasis después de esta edad.

Un problema que se encuentra con relativa frecuencia en pacientes con CMT, consiste en las concentracioens altas de calcitonina de manera persistente después de la cirugía primaria, lo cual indica CMT residual o recurrente. En casi todos los casos esta elevación persistente de las concentraciones sé ricas de calcitonina (CT), implica la presencia de tumor, aunque se deben considerar otras razones para explicar esa elevación. El primer interrogante que surge es, qué tan adecuada fue la primera intervención ¿El cirujano efectuó una disección de los ganglios centrales?; y los laterales fueron examinados para buscar la presencia de metástasis? Si el procedimiento quirúrgico fue inadecuado, entonces la reoperación con una técnica apropiada está indicada (6, 39). Antes de optar por esta conducta, se debe hacer una evaluación completa para definir la extensión de la enfermedad local y de las metástasis a distancia. Parece razonable intentar localizar tumor residual cuando en fama temprana en el postoperatorio, los niveles de calcitonina son altos, y efectuar la resección meticulosa de los ganglios cervicales y mediastinales superiores cuando la enfermedad está confinada al cuello. En un estudio de la Clínica Mayo (73), se sometieron a reoperación por hipercalcitonemia persistente, 11 pacientes después de la demostración de enfermedad recurrente desde el punto de vista clínico y de imágenes. Se efectuaron diversos procedimientos quirúrgicos. La concentración de calcitonina no se normalizó en ninguno de los pacientes. Sin embargo, se observó que a menudo evoiucionaban bastante bien con tasa de supervivencia a 5 y 10 años de 90 a H6%, respectivamente.

Block y col (6), encontraron que dichas concen traciones se conservaban estables hasta durante 6 años y recomendaron la observación en ausencia de enfermedad clínica manifiesta. Otros grupos han brindado apoyo a este criterio (73, 67). El final variable de los pacientes con ganglios positivos, se explica con base en las diferencias de la virulencia biológica del tumor, la extensión a la cual se ha diseminado el padecimiento en el momento del tratamiento y la suficiencia de la extirpación quirúrgica.

La decisión de efectuar adrenalectomía bilateral en un paciente con MEN 2 que tiene catecolaminas urinarias elevadas y agrandamiento bilateral adrenal en la tomografía computarizada, es demasiado fácil; sin embargo, en el escenario clínico raramente es tan simple. Las catecolaminas y metanefrina son medidas anuales en asintomúticos potenciales o probados que son portadores del gen MEN 2, Y si son anormales, se efectúa una TAC abdominal. La cirugía va dirigida a la resección de las adrenales anormales demostradas en la TAC. Paciente sintomútico, a pesar de los niveles normales de catecolaminas y metanefrina, se le efectúa la TAC. Si en el estudio se demuestra una masa adrenal, debe ser resecada quirúrgicamente. El paciente presumiblemente sintomútico, con estudios urinarios normales y sin anormalidad en la TAC, presenta un dilema terapéutico difícil. Al efectuar un escintigrama con ¡131 MIBG, puede ser positivo debido a hiperplasia medular adrenal, aun sin estar presente un feocromocitoma. En consecuencia, el paciente estará sujeto a adrenalectomía bilateral. Sólo en el postoperatorio quedarú claro que los síntomas del paciente no eran debidos a la secreción transitoria de catecolaminas (60). Una solución satisfactoria a este problema clínico no es rápidamente obvio. La resección profilúctica de una glándula adrenal cotralateral no está indicada a menos que existan evidencias de exceso de secreción de catecolaminas o una anormalidad visible radiológicamente en la TAC.

La adrenalectomía bilateral para un feocromocitoma unilateral en un portador del gen MEN 2, ha sido sugerida debido a que hay evidencias disponibles que claramente muestran que la enfermedad es bilateral en nivel celular (10,40). Así, la adrenalectomía bilateral podría prevenir el desarrollo de un feocromocitoma contralateral, eliminando el potencial para una crisis catecolamínica o para metástasis a distancia.

La enfermedad de las paratiroides del MEN 2 A, generalmente es de importancia secundaria durante la exploración cervical, ya que la meta primaria es la cura del CMT o de la hiperplasia de las células C. Para el MEN 2 A en pacientes con hipercalcemia, se debe elegir entre una paratiroidectomía subtotal o total con timectomía y trasplante autólogo de paratiroides (22). El tratamiento quirúrgico de las paratiroides en el paciente normocalcémico MEN 2 A, es mús pmblemútico. Si hay una fuerte historia familiar de participación paratiroidea, debe ser adoptada una cirugía más agresiva de las paratiroides (22). Si la historia familiar no está disponible o sólo revela rara hipercalcemia, se pueden elegir estudios preoperatorios de calcio con supresión de secreción de PTH; si hay resistencia a dicha supresión, se debe considerar una cirugía mús agresiva (35).

Alternativamente se puede concluir que cuando una historia familiar es significativamene negativa para hiperparatiroidismo hipercalcémico, la oportunidad estadística de una futura inclusión de las paratiroides en el proceso, es demasiado baja para que un acceso más conservador pueda ser adoptado, con resección selectiva en aquellas glándulas agrandadas (22).

Abstract

Medullar carcinoma of the thyroid (TMC) gland characterizes irself through some hystological properties and the production of calcitonine, a tumoral marker. In well documented pedigrees, medullar carcinoma can develop in 5 to 10% of its members. In these individuals, the cure or prevention becomes effective when aggressive biochemical and genetic screening programs are used among all of the family members known as transmitters of TMC associated or not to other endocrine disorders. The immunohystochemical properties of the carcinomatous cells, along with seric calcitonine level determinations, have identified patients in high risk of developing para-thyroid diffusion and early death after diagnosis. Primary treatment of the disease, either sporadic or familiar, is surgery. Adyuvant therapy for metastasical or residual disease does not seem beneficia!.

Referencias

1. Angrist M. Kauffman E. Slaugenhaupt, S A et al : A gene for Hirsehprung disease (megaeolon) in perieentrometrie region of humao ehromosome 10. Nature Genetics 1993; 4: 351-h
2. Arnstein N B, Juni J E, Sisson J C et al: Reeurrent medullary carcinoma of the thyroid demonstrated hy thallium 201 Scintigraphy. J Nucl Med 198h; 27:
15M-S
3. Baulieu J, Guilleteau D. Delislc M et al: Radioiodinated metaiodohenzy/guanidine uptake in medullary thyroid canceL Cancer 1987; hO: 2189-94
4. Belski J L, Cuelle B. Swanson L W el al: Cushing’s syndrome dueto ectopic production of corticotropin-relcasing factm. J Clin Endocrinol Metah 1985; hO: 496-500
5. Block M A. Jackson C r, Greenawald K A et al: Clinical characterislics distinguishing hereditary from sporadie medullary thyroid earclOoma: Treatment implications. Arch Surg 19S0; 115: 142-8
6. Block M A. Jackson C E. Tashjian A H Jr: Management of occull medullary carcinoma of thyroid. Evidenee only hy serum calcitonin clevations after apparently adeguate neck l)peration. Ann Surg 1975: 113: .’118-72
7. Bozón E. Cavanzo F: Adenomatosis Endocrina Múltiple Tipo II h. Rev Col Cirug 191->6;l’ 9- 12
8. Bussolati G. Pearse A G: ImmUllntluofcsccnt ]ocalizatio!l of caicitonin in the “c” cells of pig and dog thyroid. J Endocrinol 1’ih7: 37: 205-lJ
9 Cance W G. Wells S A Jr: Múltiple endocrine neoplasia Tipe 2A. Curr Prohl Surg IlJS5: 22: I-‘ih
10. Carne v J A. Sizemme G W. Tvce G \1: Bilateral adrenal medullarv hiperplasia In multiplc endocrine neoplasia Type 2
11. Carney J A. Sizemore G W, Haylcs A B: C-cell disease of the thyroid gland in mulliple endocrine neoplasia, typc 28. Canccr 1979; 44: 2173-3
12. Chong G C, Beahrs O H, Sizemore G W, Wollncr L: Medullary carcinoma of the thyroid gland. Cancer 1975; 35: h95- 704
13. Cooper C W, Dcftos L J, Potts J T Jr: Direct measurement of the Secretion of pig thyrocalcitonin hy radioimmunoassay. Endocrinology 1974; 88: 747-54
14. Copp D H, Cameron E C, Cheney B A et al: Evidence for calcitonin a new hmmone from the parathyroid that lowers hlood calcium. Endocrinology 19h2; 70: h38-43
15. Cornish D, Pont A., Miner D et al: Metastatic islet cell tumor in von Hippel- Lindau disease. Am J Med 1984; 77: 147-50
I6. Decker R A, Wells S A Jr: Mulliple endocrine neoplasia. Jpn J Surg 1989; 19: M’i-50
17. De la Hoz J: Feocromocitoma. Rev Col Cirug 1994; 9: 225-38
I8. DeLellis R A, Nunnemachez G, Wolfe H J: C-cell hyperplasia: An ullrastructural analysis. Lah Invest 1977; 3h: 237-48
19. DeLellis R A, Dayal Y. Tischler A S et al: Mulliple endocrine neliplasia (MEN) syndromes: Cellular origins and interelationships. lnt Rev Exp Pathol 1’Jl)6: 2S: 163-215
20. DeLellis R A. Woffc H J. Gagel R E et al: Adrenal medullary hypcrplasia. A mmphometric analysis 10 patients with familial medullary thyroid carcinoma. Am J Pathol 197h; 83: 177-96
21. Donis-Keller H. Chi O et al: Mutations in the RET proto- ongene are associated with MEN 2A and EMTC. Hum Molcc Genet I’J’J,,;
22: S51-h Donovan D T. Gagel R F: Medullary thyroid carcinoma and the multiplc endocrine neoplasia syndrome. In: Falk S A (ed). Thyroid disease: Endocrine, Surgery. Nuclear Medicine, and Radiotherapy: New York, Raven Press, 1990; p. 501
23. Eckert R W, Scheruhl H, Petza1t e et al: Rhythmic oscillations of cytosolic free calcium in rat C-cells. Mol Cell Endocrinol 19S9; h4: 2h7-70
24. Ekhlom M, Valimakin M, Pelkomen R et al: Familial and sporadic Medullary thyroid carcinoma. Clinical and immunohistological findings. Q J Med 1987; 65: 899-‘J1O
25. Easton D F, Ponder M A, Cummings T et al: The c1inical and screening age-atonset distrihution fm the MEN 2 syndrome. Am J Ham Genet 1989; 44 (2): 208-11
26. Fardon J R, Leight G S, Dilley W G et al: Familial medullary thyroid carcinoma without associated endocrinopathies: A distinct c1inical entity. Sr J Surg 1986; 73 (4): 278-S2
27. Gagel R F. Tashjian A H Jr, Cumings T et al: Thc c1inical outcome of prospective screcning for multiple cndocrine neoplasia type 2 A. An 18 year cxperience. N Engl J Med 1985; 318: 478-S4
28. Gagcl R F, Levy M L, Donovan D T el al: Mulliple endocrinc neoplasia type 2 A associatcd with cutaneouslichen amyleidosis. Ann Inkm Med ¡989: 111: S02-6
29. Gooufellow P: Inherited cancers associated with the RET protooncogene. Cun Opin Genet Develop 1’J’J4; 4: 446-51
30. Graver A, Rave 10, Herfarth e el al: Metastasic medllllary thyroid carcinoma tissue in vitro. Calcillm dependent secretion of peptides of the calicium family. Acta Chir Austr 19S8; 20 (suppl): 4S-50
31. Grieco M, Santo ro M, Berlingievi M T et al: PTC is a novel rearrangen form of the ret proto-oncogene and IS frecuently deteced in vivo in human thyroid papillary carcinomas. Cell 1990; 60: 557-60
32. Hazard J, Hawk W, Crile G: Medullary (solid) carcinoma of the thyroid. A c1inico-pathologic entity. J Clin Endocrinol Metab 1959; 19: 152-61
33. Hamilton B P, Landsberg L, Levine R J: Measurement of urinary epinephrine in screening for pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia Type 2. Am J Med 1978; 65: 1027-32
34. Heath H 1Il, Edis A J: Pheochromocytoma associated wilh hypercalcemia and eclopic secretion of calcitonin. Ann Intern Med 1979; 91: 208-10
35. Heath H 1Il, Sizemore G W, Carney J A: Preoperative diagnosis of occult parathyroid hyperplasia by calcium infusion in patients with multiplc endocrine neoplasia, type 2 A. J Clin Endocrinol Metab 1978; 43: 428-33
36. Hern R C Jr: Carcinoma of the thyroid: Description of a distinclive morphological variant and report of 7 cases. Cancer 1951; 4: 697-707
37. Hurtley D L, Tiegs R D, Wahner H W el al: Axial and appendicular bone mineral densily in patients with longterm deficiency or excess of calcitonin. N Eng J Med 1987; 317: 537-41
38. Jackson C E, Norum R A: Genetics of the multiple endocrine neoplasia type 2 B syndrome. Henry Ford Hosp Med J 1992; 40: 323- 37
39. Jackson C E, Talpos G B, Kamhouris A et al: The clinical course afler definitive operation for medullary carcinoma. Surgery 1983; 94: 995- lOO 1
40. Jansson S, Tisell L E Fjalling M et al: Early diagnosis and surgical strategy for adrenal medullary disease In MEN 2 gene carriers. Surgery 1988; 103: 11-15
41. Khairi M R, Dexter R N, Burzynski N J, Johnston C C Jr: Mucosal neuroma. pheoeromocytoma and medullary thyroid carcinoma: Multiple endocrine neoplasia type 3. Medicine 1975; 54: 89-112
42. Lippmann S, Mendensohn G, Trumo D et al: The pronostic and hiological significance of cellular heterogenety in mcdullary thyroid carcinoma: 1\ study of calcitonin. L-dopa, decarhoxylase and histaminase. J Clin Endocrinol Melah 1982: 54: 233-7
43. Lyonnet S, Bolino 1\ et al: 1\ gene for Hirschprung disease maps to the proximal long arme chromosome 10. Nature Genet 1993: 346-50
44. Martuccielle E A: Chromosome 10 deletion In Hirschprung’s disease. Ped Surg Int 1992; 7: 308-10
45. McCook T A, Pulman C E, Dale J K, Wells S A: Review Medullary carcinoma of the thyroid: Radiographin feature of a unique tumor. A J R 1982; 139: 149-55]
46. Melvis K E W, Tashjian A H Jr. Miller H H: Studies in familia (medullary) thyroid carcinoma. Recent Prog Horm Res 1972; 28: 399-470
47. Miyanchi A, Endo K, Ohta H el al: 99 mTc (Y)- dimercaptosuccinic acid scintigraphy for medullary thyroid carcinoma. Word J Surg 1986; 10: 640-5
48. Medigliani Y, Leghaieli M, Taddei 1 et al: I-Mihg uplake in a pelvis metastasic of sporadic thyroid cancer. J Nucl Med Al Sci 1987; 31: 223-8
49. Mulligan L M, Kwok J B J, Healy C S et al: Germline mutations of the RET prolo-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 A (MEN 2 A). Nature 1993; 363: 458-60
50. Numziata Y, Giannattasio R, diGiovanni G et al: Hereditary localized pruritus in affected memhers of a Kindred with multiple endocrine neoplasia type 2 A (Sipple’s syndrome). Clin Endocrinol 1989; 30: 57-60
51. Pacini F, Basolo F, Eliser R et al: Medullary thyroid cancer. An immunohistochemical and humoral study using six separate antigens. Anat Pathol1990; 3: 300-5
52. Ponder B A, Ponder M A, Coffey R et al: Risk estimalion and screening in families of patients with medullary thyroid carcinoma. Lancel 1988; 1: 397-403
53. Rave F, Kotzerke J, Reiwen D et al: Prognostic factors In medullary thyroid carcinoma. Evaluation of 741 patiens from de German medullary thyroid carcinoma register. Clin Invest 1993; 71: 7-11
54. Rees B 1\, Parthemore J G, Lec J C et al: Calcitonin heterogenety: in vivo and in vitro studies. Calcif Tissue Res 1977: 22 (suppl): 298-302
55. Rusell C F, van Haarden J A, Sizemore G W et al: The surgical management of medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1983; J97: 42-8
56. Saad M F, Ordúñez M G, Rashid R K et al: Medullary carcinoma of the thyroid: A study of thc clinical fcatures and prognostic factors in 161 patiens. Medicine 1984; 63: 319-42
57. Schwerk W B, (Jrun R, Wahl R: Ultrasound diagnosis of C-ccll carcinoma of lhe thyroid. Canccr 1961: 55: 624-30
58. Simpson N E. Kid K K, Goodfellons P J et al: I\ssignmcnt of multiple cndocrine ncoplasia typc 2 1\ to chromosome 10 hy linkage. Naturc 1987: 328: 528-32
59. Sipplc J 11: The association of pheochromocyloma with carcinoma of the thyroid gland. Am J Med 1961; 31: 163-6
60. Sisson J C, Schapiro B, Beier Waltes W H: Scintigraphy with 1-131-MIBG as an aid lo the lreatment of pheochromocytoma in patients with the multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome. Henry Ford Hosp Med J 1984; 32: 254-7
61. Sisemore G W, Carney J A, Heath H 1: Epidemiology of medullary carcinoma of the thyroid gland: A 5-years experience. Surg Clin North Am 1977; 57: 633-8
62. Sizemore G W, Health H 1Il, Carney J A: Multiple endocrine neoplasia type 2. Clin Endoerinol Metab 1980; 9: 299-306
63. Sederstroom N, Telenius-Beig M, Akerman M: Diagnosis of Medullary carcinoma of the thyroid by fine needle aspiration biopsy. Acta Med Scand 1975; 197: 71-6
64. Steinfeld C M, Moortel C G, Woolmer L B: Diarrhea and medullary carcinoma of the thyroid. Cancer 1973; 31: 1237-9
65. Steiner A L, Goodman A D, Powers S R: Study of a Kindred with pheochromocitoma, medullary carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s discase: Multiplc endocrine neoplasia, type 2. Medicine 1968; 47: 371-409
66. Steffel E: Lokales amyloid der Schilddruse. Yirchow Arch (Pathol Anat) 1910; 201: 245-8
67. Stepanas A, Saaman N, Hill C el al: Medullary thyroid carcinoma: Importance of serial serum calcitonin measurement. Cancer 1979; 43: 825-30
68. Talpos G B, Jackson C E, Froelich J W et al: Localization of residual medullary thyroid cancer hy thallium/technetium scintigraphy. Surgery 1985; 98: 1189-96
69. Tashjian A H Jr, Howland B G, Mclvis K E W, Hill C S Jr: lmmunoassay of human calcitonin: Clinical measurement rclation lo serum calcium and studics in patients with medullary carcinoma. N Engl J Med 1970; 283: 890-5
70. Tclandcr R L, Zimmermann D, Sizemore G W et al: Medullary carcinoma in children Arch Surg 1989: 124: 841-6
71. Telandcr R L, Zimmermann D, Sizemore G W ct al: Results of early thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma in children with multiple endocrine ncoplasia type 2. J Pediatr Surg 1986: 21: 1190-5
72. Undclsman R. Mojoniniy I O. Soper el al: Medullary cancer of thyroid. Management of persistent hypercalcitoninemia utilizing 99mTc (Y) dimercaptosuccinic acid scinligraphy. Br J Surg 1989: 76: 1278-84
73. Van Heerden J, Grant C, Garib H et al: Long-term course of patients with persistent hypcrcalcitoninemia after apparent curativc primary Surgery for medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1990; 212: 395-402
74. vasen H F A, Van der Feltz M, Rave F et al: The natural course of multiple cndocrine neoplasia type 2 B. Arch Intem Med 1992; 152: 1250-6
75. Wallace S, Hill C S, Paulus D D Jr et al: The radiologic aspects of medullary (sol id) thyroid carcinoma. Radiol Clin North Am 1970; 8: 463-74
76. Walls S, Baylin S, Leigh G et al: The importance of carly diagnosis in patients with hereditary medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1982; 195: 595-602
77. Wells S, Haagcnsen D, Linehan W et al: The detection of elevated plasma levels of carcinoembryonic antigen in patients with suspected or establinshed medullary thyroid carcinoma. Cancer 1978; 42: 1498-1504
78. Wells S A Jr, Baylin S B, Gann D S et al: Medullary thyroid carcinoma: Relationship of method of diagnosis to pathologic staging. Ann Surg 1978; 188: 377- 83
79. Wermer P: Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. Am J Med 1954; 16: 363-71
80. Williams E D: Histogenesis of the thyroid. J Clin Pathol 1966; 19: 115-8
81. Williams E D, Pollack D J: Multiple mucosal neuromata with endocrine tumours. A syndrome allied to von Recklinghausen’ s disease J Pathol Bacteriol 1966; 91: 71-80
82. Wolfe J H J, Melvis K E V, Cervi-Skiner S J et al: C-cell hyperplasia preceding medullary thyroid carcinoma. N Eng J Med 1973; 289: 437-41
83. Zaatari G S, Saigo P E, Huvos A G: Mucin production in medullary carcinoma of the thyroid. Arch Pathol Lab Med 1983; 107: 70-4
84. Zabel M., Biela-Jacek T, Surdyk J et al: Studies on localization of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in the thyroid parathyroid complexo virchow Arch 1987; 411: 569-73
85. Ziegler R, Deutschle U, Rave F: Calcitonin in human pathophysiology. Horro Res 1984; 20: 65-73

Doctor Jaime A. De la Hoz, Prof Emérito de la Fac. de Medicina de la Univ. Nal. de Colombia; Expresidente de la Sociedad Colombiana de Cirugía, Santafé de Bogotá, D. c., Colombia.