Carcinoma Medular del Tiroides: Presentación Clínica

Carcinoma Medular Esporádico

La mayoría de los casos de CMT informados en la literatura, son esporádicos (75 a 95%) y su presentación clínica más frecuente es un simple nódulo o una masa tiroidea encontrada incidentalmente durante un examen de rutina (SS). Esta presentación no difiere de aquella observada en el carcinoma papilar o folicular. Las metástasis a los ganglios linfáticos cervicales o mediastinales, se encuentran en el 50% de los pacientes, y los ganglios palpables pueden ser evidentes desde el principio de la enfermedad.

Las metástasis distantes al pulmón, hígado, huesos y adrenales, ocurren más tarde en el curso de la evolución de la entidad patológica. Los signos y síntomas de crecimiento maligno del tumor, como fijación a la tráquea, ronquera y obstrucción traqueal con disnea, ocurren en un período tardío. La diarrea es el cuadro clínico más prominente mediado por hormonas; es suelta, acuosa y moderada, en ocasiones es de suma urgencia. La esteatorrea y la mala absorción son raras. Steinfeld y asociados (64), encontraron que el SO% de los pacientes con CMT y diarrea, tenían evidencia de nódulos linfáticos regionales o de metástasis a distancia. El factor humoral causante de la diarrea no ha sido identificado. Los candidatos dignos de considerar son: prostaglandinas, 5-hidroxitriptamina, quininas, calcitonina, péptido intestinal vasoactivo. La tintura de opio, codeína o loperamida, son efectivos para controlar la diarrea.

El síndrome de Cushing es otra complicación rara mediada hormonal mente en el CMT. Es causado por la producción ectópica de la hormona adenocorticotrópica (ACTH), por secreción de hormona liberadora corticotrópica (CRH) o por combinación de ACTH y CRH por el mismo tumor (4). También puede ser incluido en el bombesín, el cual puede estimular la liberación de CRH. La remoción del carcinoma del tiroides, conduce a la regresión del síndrome de Cushing.

La depresión no es rara en pacientes con una masa considerable del tumor. Experiencias muy limitadas sugieren que estos pacientes pueden responder a terapia antidepresiva con drogas tricíclicas.

Aunque la el es producida en grandes cantidades por el CMT y tiene efectos biológicos profundos cuando se administra en forma aguda (hipocalcemia e inhibición de la resorción ósea), parece no existir efectos biológicos en la exposición crónica en los órganos blancos usuales (hueso y riñón) (37).

Existen dos razones primarías para medir las concentraciones séricas de calcítonina en un caso aparente de carcinoma medular esporádico. La primera es que la determinación de los niveles séricos de CT, puede clarificar el diagnóstico en un paciente en quien la citología es sugestiva, pero no diagnóstica de CMT. En presencia de un nódulo tiroideo palpable, las concentraciones basales generalmente serán más grandes de 1.000 pg/mL. Además, es importante obtener las concentraciones séricas de CT (y efectuar una prueba de pentagastrina) antes de la cirugía para poderla comparar en el príodo postoperatorio y determinar así lo adecuado de la cirugía.

Se desconoce la causa de las formas esporádicas del CMT. Estímulos como la hipervitaminosis A y D, irradiación e hipercalcemia experimental, se han asociado, en animales, con aumento del carcinoma medular.

Carcinoma Medular Hereditario

El síndrome MEN 2 es hereditario, con un patrón de transmisión autosómico dominante; por lo tanto, hombres y mujeres serán afectados por igual. Aunque la penetración del MEN 2 gen es casi completa, la expresión clínica en cada componente individual del síndrome en familias afectadas, es variable (25). Los cambios particulares en las glándulas, parecen ser causal y temporalmente independientes uno de otro. Los pacientes afectados no desarrollarán todos los componentes del síndrome y el intervalo de los diferentes componentes puede variar. No sólo están incluidas múltiples glándulas, sino que las lesiones son multicéntricas dentro de estas glándulas. Un espectro de cambios patológicos existen en las glándulas afectadas que van desde la hiperplasia inicial hasta el carcinoma subsecuente. Además, como la enfermedad es casi siempre multicéntrica, es común la enfermedad bilateral del tiroides paratiroides y glándulas adrenales. ‘

Existen importantes consecuencias clínicas de las características biológicas del MEN 2 (Tabla 3). La presencia de un tumor endoocrino conocido, asociado con MEN 2, debe estimular la búsqueda de otros tumores en ese paciente, así como también en sus familiares. Si se diagnostica temprano, todos los aspectos serios del MEN 2 son tratables y aun curables.

Hace aproximadamente tres décadas (S9), fue establecido como un síndrome clínico el MEN 2 A. En ese lapso se fueron definiendo las características clínicas del mismo, las cuales incluyen la coexistencia del CMT (> 90%), feocromocitoma uni o bilateral (SO%) e hiperparatiroidismo (10 a 20%) (6S). El desarrollo de radioinmunoensayo especíico para calcitonina y la observación de que el CMT produce grandes cantidades de este péptido, condujo al descubrimiento de que el CMT hereditario puede ser detectado antes de su aparición clínica (4S) o en un estado en el cual la sola anormalidad detectable es la hiperplasia de las células C.

Existen dos tipos de células C; en el primero, estas células son redondas o poligonales, y en el segundo, son más espiculadas y más comunes en sujetos adultos. Las células C son numerosas en el CMT. Se ha demostrado degranulación de células C en respuesta a hipercalcemia aguda. La calcitonina actúa sobre el calcio en sentido opuesto a la hormona paratiroidea. Disminuye la concentración sanguínea de calcio, mediante tres mecanismos: disminuyendo la actividad de los osteoclastos, aumentando la actividad osteoblástica y previniendo la formación de nuevos osteoclastos a partir de las células osteoprogenitoras.

La más común manifestación y, en realidad, el sello del MEN 2 A, es la hiperplasia de las células C del tiroides, la cual progresa a través de varios estados intermedios hasta finalmente desarrollar un CMT. Deben investigarse incluso los pacietnes en quienes se sospecha CMT esporádico, porque el 20% o más de estos casos “esporádicos” acaban por tener MEN 2 A.

Una historia familiar es con frecuencia inadecuada para establecer enfermedad familiar, y una evaluación más completa por tamización bioquímica y genérica puede revelar un patrón familiar en un paciente diagnosticado originalmente con enfermedad esporádica (SI). En la Clínica Mayo, después de que se esableció la prueba del “tamizaje” para el CMT familiar hereditario, la frecuencia de éste se incrementó de un promedio del 7 al 21% anual (61 ).

En el CMT hereditario pueden ser detectados macroscópicamente múltiples tumores pequeños, y la bilateralidad casi siempre puede ser documentada (12, S6). Entre las varias formas de CMT familliar, la del MEN 2 A es la más frecuente, seguida por la familiar sola. Una rara minoría sufren del síndrome MEN 2 B.

Los feocromocitomas asociados al MEN 2 A, son frecuentemente bilaterales (SO%) y tienen un característico patrón de secreción de catecolaminas. La lesión histológica en la médula adrenal, como en las células C del tiroides, se produce a través de un estado de hiperplasia antes que se desarrollen los feocromocitomas multicéntricos (10, 20). Los síntomas de feocromocitoma y las anormalidades en las catecolaminas, se encuentran con menos frecuencia en el estado de hiperplasia medular adrenal (27). Los signos y síntomas de feocromocitoma (palpitaciones, nerviosismo, sudoración y cefalea) generalmente se desarrollan con la iniciación de anormalidades detectables de catecolaminas; anormalidades que se asocian a un patrón predecible de un mayor incremento relativo en la producción de epinefrina que de norepinefrina (27, 33). La hipertensión y las crisis hipertensivas están más comúnmente asociadas con grandes tumores y rara vez ocurren antes de que se establezca el diagnóstico de CMT por técnicas de tamización prospectivas.

El hiperparatiroidismo primario (pHPT) con hipercalcemia y elevados niveles de hormona paratiroidea en el suero (PTH), ocurre entre un 10 y un 2S% de los individuos con formas maduras de MEN 2 A. En estos casos las características clínicas no difieren de aquellos pacientes con hiperparatiroidismo primario esporádico. La hiperplasia de las paratiroides es la anormalidad histológica más frecuente, aunque ocurren cambios adenomatosos en un pequeño porcentaje de pacientes (9).

El cuadro clínico incluye urolitiasis, calambres abdominales y osteopenia, es decir, los mismos que se observan en el hiperparatiroidismo espontáneo..

Es muy raro que la hipercalcemia sea de tal grado que cause cambios en el estado mental u ocasione debilidad generalizada secundaria a miopatía paratiroidea. El diagnóstico se confirma midiendo los niveles de calcio sérico elevados con una inapropiada elevación en el suero de la hormona paratiroidea. En algunos pacientes con MEN 2 A, la incidencia de hiperparatiroidismo es mínima (27), pero la presentación en otros excede el 2S% (6S). No se sabe si la desigual presentación resulta de diferentes mutaciones del alelo MEN 2, de modificaciones coincidentes de factores genéticos o de diferentes modalidades de la enfermedad tiroidea. La hiperfunción paratiroidea parece desarrollarse muy pocas veces en sujetos afectados que son sometidos a tiroidectomía en un estado temprano después de que la hiperfunción de las células C ha sido detectada durante una tamización familiar (27). Esto puede sugerir que la extirpación de las glándulas paratiroides normales durante la tiroidectomía total, reduce la incidencia de enfermedad paratiroidea, simplemente por reducción del número de glándulas paratiroides en riesgo (27) o por la reducción de las células C que ha eliminado un estímulo para el crecimiento de las paratiroides.

La vía por la cual las células C pueden afectar las glándulas paratiroides, es incierta. La calcitonina probablemente no es la responsable, debido a que no se observa hipocalcemia en MEN 2 después de cirugía en el cuello y porque las glándulas paratiroides normales no expresan receptores de calcitonina. El hiperparatiroidismo no se ha visto en CMTesporádico. Se podría entonces pensar, en la hipótesis de que el péptido producido por el CMT para generar calcitonina puede servir como un estímulo paratiroideo.

Las glándulas paratiroides contienen fibras nerviosas que terminan en las células parenquimatosas, y el péptido producido por el CMT para generar calcitonina, ha sido identificado por inmunohistoquímica en estas fibras (84). Tal vez este péptido es un neurotransmisor normal que media los efectos autónomos sobre las paratiroides, y altos niveles del mismo a partir del CMT, pueden servir como estímulos crónicos para el crecimiento paratiroideo. Cinco familias fueron descritas recientemente en las cuales el MEN 2 A estuvo asociado con una forma hereditaria de amiloidosis cutánea (liquen cutáneo con amiloidosis), con prurito localizado, uni o bilateralmente en la porción superior de la espalda y, con frecuencia, de aparición antes de que se desarrolle el CMT (28, 49). Esto, por lo tanto, puede servir como un marcador, fenotípico de MEN 2 A. Las biopsias de piel, en las familias afectadas, mostraron depósitos de amiloide en la interfase dermis-epidermis. No está claro el mecanismo de estos depósitos (28).

En 1966 Williams y colaboradores (81) describieron un síndrome clínico que incluía carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma y ganglioneuromatosis. Este síndrome ha sido llamado MEN 2 B. Se caracteriza por la presencia de neuromas mucosos localizados en la lengua distal (Fig. 1) Y áreas subconjuntivales, engrosamiento de los labios (Fig. 2) Y hábito marfanoide (Fig. 3) con extremidades largas y finas, una relación alterada cuerpo superior/ cuerpo inferior, deslizamiento de la epífisis femoral y pectus excavatum (81, 11), además de gangl ioneuromatosis a todo lo largo del tubo digestvo. El hiperparatiroidismo casi nunca se observa. La presentación clínica de este síndrome en niños se manifiesta por cólicos gastrointestinales, obstrucción o diarrea.

Pero lo que hace posible en diagnóstico son los signos patognomónicos al identificar el fenotipo (Fig. 3). El CMT asociado aMEN 2 B, es generalmente más agresivo que el encontrado en MEN 2 A Y se desarrolla más tempranamente que en las otras formas (11), pero estudios recientes sugieren que el curso natural del CMT en MEN 2 B es comparable al que se ve en MEN 2 A (52, 74).

Diagnóstico

Actualmente las estrategias para identificar y establecer el estado del CMT, son requeridas para dos grupos diferentes de pacientes. El primero tiene que ver con síntomas y signos de carcinoma del tiroides, pero con una cuestionable o ausente historia de enfermedad familiar o MEN. El segundo está compuesto por individuos en primero o segundo grado de consaguinidad de un paciente con carcinoma medular del tiroides y que puede albergar enfermedad familiar.

Como ya se ha descrito la presentación clínica, se enumeran en esta sección las modalidades diagnósticas que están disponibles para el CMT, algunas de las cuales pueden sugerirlo. Una placa simple del cuello y del tórax pueden demostrar evidencia de una masa tiroidea y posible compresión de estructurras adyacentes. Pueden ser vistas calcificaciones irregulares dentro del tumor primario o en depósitos metastásicos en ganglios linfáticos en el cuello o el mediastino o en el pulmón o el hígado. Tales calcificaciones ocurren en el 10% de los pacientes con síntomas (75), y son diferentes de las borrosas y homogéneas descritas en otros tumores tiroideos (44). En resumen, la radiografía del cuello no es útil para detectar lesiones tempranas.

La escintigrafía del tiroides usando pertecnetato o yodo radiactivo, no es demasiado sensible para identificar lesiones tempranas. El CMT no concentra el Tc lJl)m ni el yodo radiactivo, por lo que aparece en la escintigrafía como nódulo hipocaptante. La escintigrafía puede que no sea muy recomendada en el dignóstico de rutina para la evaluación de un sospechado carcinoma medular del tiroides, pero los hallazgos de nódulos fríos bilaterales o múltiples puede despertar la inquietud de una enfermedad familiar.

Las técnicas escintigráficas, se aplican, quizá más efectivamente para localizar enfermedad residual en pacientes que han sido sometidos a tiroidectomía por carcinoma medular que continúan teniendo niveles plasmáticos elevados postoperatorios de c”alcitonina. Arnstein y col (2), usaron “escanm.” g con Tl~Ol para 1oca l’Izar meta.s.taslS cervlc. a 1es y mediastinales que por otros métodos, tanto clínicos como tomográficos, no habían detectado enfermedad residual.

En ese mismo contexto, Tal[1os y asociados emplearon técm.cas de sustracCl.o•n con T1201 y Tc l)lJm pertecnetato para identificar enfermedad residual en 5 de 10 pacientes evaluados (68).

Mi~anchí y asociados (46) actualizaron su experiencia con Tc· lJm ácido dimercaptosuccínico en 10 pacientes con CMT. Este trazador fue claramente concentrado en siete tumores primarios. En l paciente fueron detectados ganglios linfáticos tan pequeños como 0.8 a 1.2 cm (72).

Se ha demostrado que las células del CMT captan a la IJIT-metayodobencilguanidina (MIBG) (3, 47), señalándose, además, que esta sustancia permite localizar, con buenos resultados, feocromocitomas y neuroblastomas.

En el paciente que tiene aumento de la concentración de calcitonina después de la intervención quirúrgica por CMT, se pueden aplicar diversos métodos para localizar la enfermedad residual o recurrente. Es de importancia extrema la exploración física cuidadosa, porque a menudo se pueden palpar ganglios linfáticos duros y aumentados de tamaño en las regiones yugular y paratraqueaI. Los estudios imaginológicos que son de utilidad para localizar el tumor oculto, son la ultrasonografía, la biopsia con aguja fina, el cateterismo venoso selectivo y los ya mencionados estudios de imaginología nuclear. Van Heerden y col (73) han recomendado la ultrasonografía de alta resolución (lOMH2), acompañada de biopsia por aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido en los pacientes en los que la exploración clínica resulta negativa. En un estudio (57) de 6 pacientes con carcinoma medular esporádico del tiroides y 9 con carcinoma medular familiar, la ultrasonografía detectó correctamente 12 de 15 lesiones primarias o recurrentes, muchas por debejo de 1 cm de diámetro. Se observó un patrón sonográfico característico consistente en focos brillantes de ecogenicidad correspondientes a áreas de depósitos de amiloide y calcificaciones (57).

El procedimiento rutinario de aspirar con aguja fina todos los nódulos tiroideos, puede correctamente identificar hasta el 90% de los carcinomas medulares (63). El uso de suero anticalcitonina para coloración inmunohistoquímica, puede confirmar en forma clara, el análisis citológico.

Los estados tempranos del CMT son ,identificados por el uso de pruebas provocativas para secreción de calcinonina (CT), debido a que la mayoría de los pacientes con un estado temprano subclínico de CMT (hiperplasia premaligna de las células C y carcinoma miciroscópico), no tienen niveles basales elevados de CT, pero sí un incremento anormal, en respuesta a la pentagastrina o calcio, dos conocios secretagogos de CT; los valores basales y estimulados son más altos en los hombres que en las mujeres.

Las pruebas sanguíneas para parientes cercanos de pacientes con CMT familiar, deben empezar desde la edad de 3 a 5 años para continuarlas anualmente hasta la edad de 35 años o hasta que sea confirmado el resultado de una prueba positiva. En algunos parientes con MEN 2 A, la hiperplasia de las células C fue encontrada en niños tan jóvenes como de 1.5 año de edad, y el CMT fue documentado a los 2.8 años de nacido en MEN 2 B (70). La probabilidad de encontrar una prueba positiva después de los 35 años, es menor del 5%. Por lo tanto, parece razonable disminuir la frecuencia de las pruebas después de esa edad. La probabilidad de falsos positivos presumiblemente se reduce combinando la medición de CT de alta sensibilidad con tamizaciones genéticas usando marcador DNA, con lo cual mejora la sensibilidad y exactitud (Diagrama 1). En la identificación de CMT temprano o en la hiperplasia de las células C en una edad temprana antes de las metástasis, la tiroidectomía total ha sido curativa para la mayoría de los pacientes (27, 71). La certeza incrementada de las pruebas genéticas cambiará el acceso a niños con una prueba genética positiva. Es probable que la tiroidectomía total será hecha en niños antes de la edad de 4 años, basada sólo en los resultados de la tamización genética.

Los defectos del protooncogen RET son causa de los trastornos MEN 2 A, MEN 2 B Y CMT familiar no MEN. La aplicación de técnicas moleculares al estudio de pacientes con MEN tipo 2, ha dado como resultado la localización del defecto genético primario en las variantes 2 A Y 2 B del síndrome, en la región centrométrica del cromosoma 10 (38, 58). Todos los individuos se valoran mediante pruebas genéticas tanto directas como indirectas de la presencia de mutaciones del gen RET. Unas, las directas por medio de reacción en cadena simple de polimerasa seguida por digestión de restricción o por valoración directa de la secuencia del gen. Las indirectas, por estudio de haplotipo en el cual se analizan muestras de DNA tomando un grupo de marcadores que flanquean al locus del MEN 2 A, a fin de confirmar los resultados de la prueba directa del DNA.

La meta primaria del “tamizaje” para el feocromocitoma en MEN 2, es prevenir la morbilidad y la mortalidad. Aunque más del 50% de los pacientes eventualmente desarrollan una neoplasia uni o bilateral, la resección de todo el tejido adrenal en portadores del gen, no parece justificada.

El desarrollo de feocromocitoma en MEN 2, está precedida por hiperplasia difusa o nodular de la médula adrenal. El diagnóstico de enfermedad adrenal medular, generalmente ocurre después del diagnóstico de CMT, aunque hay algunos pacientes en quienes el diagnósico de feocromocitoma precede al de la enfermedad de las células C (27). Los individuos de familias conocidas con MEN 2, deben ser sometidos anualmente para tamización de feocromocitoma, empezando a la edad de 5 años (27). Las muertes debidas a crisis de catecolaminas no han ocurrido en pacientes con MEN 2, que han sido evaluados cuidadosamene en forma anual con base en evidencias clínicas y bioquímicas de exceso de catecolaminas. Similar a otros tumores endocrinos, los feocromocitomas en estos pacientes, se desarrollan lentamente y es improbable que causen morbilidad muy significativa con adecuada vigilancia.

El objetivo de una prueba de tamización para feocromocitoma en pacientes potenciales de MEN 2, es diferente a la meta de la misma prueba para CMT con la calcitonina estimulada con la pentagastrina. El CMT es altamente maligno, da metástasis tempranamente y no es curable quirúrgicamente, a menos que sea diagnosticado tempranamente. Además, la ausencia del tiroides es tratada fácilmente con remplazo de tiroides sintético tomado oralmente. Por lo tanto, la meta de la tamización para CMT, es la tiroidectomía temprana para la hiperplasia de las células C, lo cual asegura una cura del cáncer por procedimiento quirúrgico y acarrea un mínimo potencial de morbilidad. En contraste, el feocromocitoma en MEN 2, raramente es maligno; lo relacionado con un diagnóstico equivocado son las crisis catecolamínicas. También la ausencia de ambas adrenales, es mucho más complicada que la del tiroides y coloca al paciente en riesgo de crisis adisonianas. Por consiguiente, la adrenalectomía bilateral, después de un diagnóstico temprano de hiperplasia medular adrenal, puede ocasionar morbilidad significativa, y tiene poco valor oncológico.

Las glándulas adrenales en un paciente con MEN 2, deben ser resecadas cuando se desarrolle el feocromocitoma, antes de que se inicien los síntomas de exceso de catecolaminas.

La meta de la tamización para el feocromocitoma es, en consecuencia, alertar al clínico sobre la nececidad de una adrenalectomía sin colocar al paciente en riesgo de crisis catecolamínicas debidas a un diagnóstico tadío o sobre crisis adisonianas debidas a una temprana adrenalectomía bilateral.

Las evidencias disponibles sugieren que la medición en orina de 24 horas de los niveles de metanefrina, epinefrina y norepinefrina, combinada con el uso de imágenes selectivas de tomografía axial computarizada en secciones finas, realzadas con contraste, o de resonancia magnética, suministran óptimo “tamizaje” para el paciente asintomático en riesgo de desarrollar MEN 2 asociado con feocromocitoma (27, 17, 40). Epinefrina elevada o una relación epinefrina/norepinefrina elevada, es el patrón más frecuentemente visto en MEN 2 y feocromocitoma (27).

El uso de la escintigrafía, usando la 1131- metayodobencilguanidina (J l31-MIBG) es la medida más sensible de la hiperfunción medular adrenal; su acumulación en las glándulas adrenales, confirma la presencia de hiperplasia bilateral, aun en ausencia de anormalidades clínicas o bioquímicas de excresión de catecolaminas o de evidencia tomográfica de masa adrenal (40, 60). La 1131_MIBG puede ser usada para monitorizar la progresión de la enfermedad de hiperplasia difusa medular antes del desarrollo del CMT (40)

La mayoría de los pacientes no tienen evidencia clínica de enfermedad paratiroidea; ni aun en los límites de la hipercalcemia o hiperplasia del tejido paratiroideo se encuentra durante la tiroidectomía temprana. Cada paciente con MEN 2 A debe tener, por lo menos, una medida de su calcio sérico. Si está elevado, es necesario medir la hormona paratiroidea. Calcio sérico y PTH elevados, son generalmente indicativos por compromiso de todas las glándulas. Las bases moleculares para esta baja penetración no se han determinado. Tampoco está claro si las mutaciones particulares del RET, observadas en la fecha, son encontradas en pacientes MEN 2 A que desarrollan hiperparatiroidismo y si ellas son la causa completa de la hiperplasia generalizada de las paratiroides, la cual debe ser entonces verdaderamente policlonal. En una de las varias alternativas, la mutación RET puede causar moderada hiperplasia de las paratiroides, pero requiere la cooperación de ajustes adicionales oncogénicos en una célula dada para provocar el desarrollo de tumores clínicamente significativos que puedan ser monoclonales.

Los datos anteriores hacen también a RET un candidato oncogénico para los adenomas esporádicos de las paratiroides, en los cuales la mutación puede ocurrir somáticamente.

Factores Pronósticos

Se han descrito en el caso del CMT diversos factores pronósticos. Como ya se ha mencionado, la evolución clínica es variable y los pacientes con MEN 2 A Y carcinoma medular familiar no MEN (CMTF), tienen mejor pronóstico a largo plazo que los MEN 2 B o tumores esporádicos.

La enfermedad es impredecible, particularmente en los casos esporádicos, y los pacientes pueden sobrevivir muchos decenios o morir en plazo de muchos años. La muerte está relacionada con las metástasis del CMT o con el feocromocitoma. Por el contrario, el diagnóstico temprano por tamización, permite una tiroidectomía temprana y adrenalectomía, las cuales mejoran tanto el pronóstico como la expectativa de vida. La tasa global de sobrevida para todas las formas de CMT, basada en estudios retrospectivos, es aproximadamente del 75% después de 5 años de observación, y del 60% después de 10 años (12, 56, 52). Los principales factores que inciden en la sobrevida son el estadío de la enfermedad en el momento del diagnóstico y la extensión de la resección quirúrgica inicial.

Otros factores pronósticos en el CMT son el sexo y la edad. Las mujeres tienen un mejor pronóstico que los hombres, así como también los pacientes más jóvenes. Otros aspectos que se han encontrado correlacionados con los resultados clínicos son las concentraciones plasmáticas de calcitonina, ploidía del DNA, inmunohistoquímica de calcitonina y somatostatina y concentraciones de antígeno carcinoembrionario. En un estudio de 94 pacientes (76), la concentración preopeoratoria estimulada de calcitonina alta (10.000 pg/mL), se acompañó de peor pronóstico. La somatostatina, a juzgar por la inmunohistoquímica, se ex- presa en cerca del 50% de los cánceres medulares del tiroides (50). A menudo se observa inmunorreactividad de la somatostatina en el plasma de estos pacientes, y la identificación de ésta en el tumor o el plasma, se ha relacionado con mayor supervivencia en diversas series pequeñas (47,50). Se ha demostrado que el antígeno carcinoembrionario (CEA) está incrementado en cerca del 50% de los individuos que padecen CMT (77). También se ha señalado que las concentraciones altas de CEA guardan relación directa con la presencia de enfermedad metastásica (42).