La Respuesta Orgánica al Estrés en la Práctica Clínica 

L. E. CRUZ, MD.

Palabras claves: Adaptación biológica, Estrés, Homeostasis, Hipermetabolismo, Deuda de Oxíueno, Falla Multiorgánica, Inflamación, Microcirculación.

La respuesta de estrés ha surgido en la naturaleza como un mecanismo para proteger al individuo retornándolo a su homeostasis. Como parte de dicha actividad se involucran mecanismos celulares y humorales que en forma de cascadas interreguladas pueden lograr el ohjetivo primordial. En ocasiones las lesiones primarias desencadenan respuestas sistémicas severas que ponen en peligro la vida del sujeto. La capacidad de respuesta y control del estrésestá determinada genéticamente, lo que afecta tanto el metaholismo intermediario como el de síntesis y la capacidad de fo,l:fórilación mitocondria!. Los diferentes cambios morbólógicos en los organelos celulares determinarán si hay reparación o si se supera el punto de no retorno. Como parte de las ayudas terapéuticas se tienen: la optimización de la volemia; el logro de la atenuación y el pago temprano de la deuda de oxígeno; el aporte de los nutrientes y cofactores que preferencialmente utilice el organismo para obtener energía; y finalmente, debe continuarse el análisis de las condiciones experimentales y clínicas en las que se utilizan moduladores de las respuestasprimarias o antagonistas, especificos de las respuestas antibacterianas. 

Objeto de la Respuesta de Estres

Más ampliamente que su significado inicial psicológico, el término ESTRES corresponde a la respuesta integrada que un organismo produce cuando es sacado de su estado habitualde equilibrio oscilante, denominado por Walter B. Cannon en 1926, HOMEOST ASIS (1). El estrés puede ser visto como la resistencia que opone el organismo ante las perturbaciones fisiológicas, e inicialmente fue inscrito dentro del Síndrome General de Adaptación descrito por Hans Selye en 1936 (2). Esta respuesta influye sobre los mecanismos de defensa, de tal manera que éstos pueden sufrir cambios estructurales y funcionales. Dichos cambios se manifiestan bioquímicamente en algunos tejidos más que en otros y su resultado puede ser la destrucción corporal y consecuentemente la muerte, o bien, las respuestas pueden llevar a la reorganización de las funciones perturbadas restituyendo la condición fisiológica óptima. En los dos casos, la comprensión de los fenómenos es la base de un adecuado plan de apoyo terapéutico, pero en la primera instancia hay el reto médico implícito de anticiparse a los acontecimientos para intentar modificarlos y evitar la muerte.

La pregunta que surge es doble: ¿Para qué se desencadena y cómo transcurre respuesta de estrés? La primera parte puede entenderse como la tendencia vital a recuperar y conservar el “medio interno” (milieu intérieur), concepto desarrollado por el fisiólogo Claude Bernard en 1857 (3). Inicialmente definido como la constancia del medio extracelular, pero hoy, revalidando la idea de Bernard, entendido mejor como la estabilidad del sitio de las regulaciones bioquímicas intrínsecas: el medio intracelular. Al respecto podemos ampliar el concepto de “estabilidad dinámica” que caracteriza los seres vivos como un concepto estadístico, ya que es resultante del flujo continuo de moléculas entre células, tejidos, órganos, sistemas y organismos. Dependiendo del nivel de organización que se mire, esa particular tendencia a la estabilidad es percibida como usual dentro del marco de referencia que denominamos “normal”, pero puede también hablarse desde el marco de referencia de lo inusitado “patológico” y encontrar allí un grado de organización diferente, más inestable y contra el cual se genera una “resistencia”. En el curso de los cambios del comportamiento celular o sistémico aparecen los denominados signos y síntomas.

El transcurso de la respuesta tiene sus orígenes en la interacción de diferentes grupos celulares que tienden a mantener la integridad del individuo, fenómeno que se acompaña siempre de un aumento en el gasto energético (actividad metabólica). La siguiente afirmación fue hecha por Joseph Barcroft en 1914: “no hay ninguna situación en la que se haya probado que un órgano al incrementar su actividad, bajo condiciones fisiológicas, no incremente sus demandas de oxígeno” (4). Todas nuestras experiencias durante la respuesta de estrés confirman dicha premisa, y todos los planes de apoyo terapéutico agudo se encaminan a facilitar el aumento del consumo de oxígeno (V02), con lo cual se intenta satisfacer las demandas metabólicas incrementadas.  Desde el punto de vista bioquímico en todas las células se encuentra toda la información genética para desarrollar todas las vías metabólicas conocidas, la enfermedad no crea nuevos caminos, sólo facilita la expresión más intensa de las vías usuales o induce la expresión genética de grupos enzimáticos diferentes con manifestaciones fenotípicas no usuales que denominamos patológicas. En muchos casos es la reacción a la lesión la que produce las manifestaciones de la enfermedad, no la lesión en sí misma (5). 

Evolutivamente, los primeros animales demandaban disponer rápidamente de suficientes sustratos para la obtención de energía (ATP), para responder a la agresión con la lucha o la huida. Un mensaje cifrado químicamente a través de sustancias fácilmente difusibles y rápidamente controlables por degradación, generó la aparición de las catecolaminas. Su acción era tan eficiente que ocasionaba la depleción de reservas de sustratos e incrementaba explosivamente los requerimientos de oxígeno. Fue necesario, entonces, que se contrarregulara dicha actividad metabólica, aún más, que se propendiera por la resíntesis de las reservas de sustratos; fue este probablemente el origen de la insulina (6). Puede decirse que como centro de la respuesta de defensa, se encuentra la actividad coordinada e interdependiente de las catecolaminas y de la insulina.

A medida que las células y órganos se alejaban anatómicamente, por la pluricelularidad y complejidad, la diversidad funcional obligó a la aparición de agrupaciones celulares formadoras de órganos y sistemas, y el sistema de regulación requirió verdaderas conexiones que coordinaran las respuestas. Así, el sistema nervioso integrado a la actividad hormonal (autocrina=local, apocrina=de vecindad, a distancia=endocrina) se convirtió en eje y modulador de la respuesta. Como parte del funcionamiento neural, y en general de todas las células, siempre ha de contarse con la superación de un UMBRAL para que se desencadene la respuesta, esto puede ocurrir por la intensidad o magnitud de los estímulos lesionantes o por la duración de estos (2). La respuesta orgánica al estrés será vista entonces como un aumento de la actividad metabólica originada en la actividad neuroendocrina y cuyo fin es la reparación celular con el objeto de conservar el medio interno.

Fases de la Respuesta

La respuesta a la lesión tisular provoca la llamada “reacción de alarma” de Selye; ésta se describe académicamente con dos fases: la primera, o fase del shock, es de respuesta rápida, involucra fundamentalmente las catecolaminas y lleva a incrementar la actividad de los sistemas conservadores del volumen sanguíneo y del gasto cardíaco, haciendo que éstos movilicen los sustratos disponibles hacia las células lesionadas. Fue la llamada por Cuthbertson, desde 1929, fase “EBB” (7), caracterizada por una redistribución inicial del tlujo sanguíneo con posterior aumento en el gasto energético y, por consiguiente, en la actividad cardiovascular y respiratoria, metabólicamente hay una rápida movilización de los depósitos energéticos en forma de glucógeno hacia las células de la respuesta intlamatoria, el sistema nervioso y el músculo. La duraciónde esta fase puede ser de horas en caso de pequeñas lesiones, pero en el alto estrés puede llegar a ser de I a 4 días, dependiendo de la severidad de la lesión.

La segunda fase, denominada por Selye fase de contrashock, es consecuencia del agotamiento del almidón hepático y la corta vida media de las catecolaminas. Si hay destrucción celular siempre aparecerá. Su génesis coincide con el desarrollo de la primera fase a la medida que se liberan y sintetizan los péptidos del eje hipotálamo-hipofisario (principalmente la hormona liberadora de corticotropina- CRH), y se logran sus efectos sobre la hipófisis y desde aquí en los diferentes órganos blanco (glándulas suprarrenales,  tiroides, riñón e intestino). En esta etapa los mediadores son de tipo peptídico y esteroideo, sus acciones serán expresadas como la síntesis de enzimas de defensa y de reparación tisular, todas estas sustancias tienen vidas medias largas lo cual hace que la fase tenga duración de S a 10 días, dependiendo de la magnitud de las lesiones celulares (6).

Cuthbertson denominó a esta fase FLOW y en ella ocurre fundamentalmente la redistribución de los líquidos retenidos, la reparación de las células lesionadas y, a medida dela atenuación del estrés, una disminución en las demandas de oxígeno (7). Metabólicamente, al haberse agotado los depósitos de carbohidratos a pesar de persistir con demandas incrementadas, la conversión de los aminoácidos derivados de la proteólisis en glucosa (gluconeogénesis), se convierte en la vía metabólica salvadora, al ser la proveedora de ATP, a pesar del sacrificio transitorio de algunos órganos no considerados prioritarios en ese momento; al mismo tiempo se facilita el recambio de sustratos para la síntesis de las proteínas de defensa o fase aguda. El resultado será una depleción irremediable de la masa proteica corporal, especialmente muscular e intestinal, con un consecuente aumento en la eliminación de nitrógeno y debilitamiento multiorgánico (8).

Así, después de cualquier tipo de estrés con destrucción celular, como el trauma, infección severa de cualquier naturaleza, quemadura, infarto, etc. vendrán entre 7 y 14 días de respuesta metabólica, los 3 primeros días intensos y los posteriores, en decrecimiento, a medida que se controle el proceso. Si en este intervalo sobreviene otra nueva fuente de estrés se tenderá a reactivar las fases de respuesta con un costo elevado para la integridad del organismo, dado que el punto de reparación final se logra menos completamente.

Parece que el límite son 4 a 6 fases de reactivación, luego de las cuales el número de células que superan la fase de no retorno, impedirán la supervivencia a pesar de los esfuerzos humanos y económicos empleados (9, 10).

Ambiente Metabolico de la Respuesta

Las respuestas hormonales que facilitan la obtención de energía, glucogenólisis y la oxidación de la glucosa (glucólisis y ciclo de Krebs), dependen de un ambiente en el que la relación: (Catecolaminas + Glucagón + Cortisol + H. de Crecimiento) / Insulina, se encuentre a favor del numerador (11, 12). Sin embargo, ante el aumento en el flujo interorgánico de glucosa, los niveles de insulina también aumentan y se limita entonces la actividad lipolítica, a diferencia de lo que sucede en el ayuno sin estrés importante, donde el bajo flujo de glucosa permite que los niveles de insulina bajen y se presente un mayor recambio de Iípidos tisulares. Por su parte, las exigencias metabólicas y la acción de los esteroides adrenales facilitarán la síntesis y actividad de las proteasas intracelulares, con lo que la disponibilidad de aminoácidos (los de cadena ramificadaespecialmente en los músculos) para la oxidación en el ciclo de Krebs, o para el envío (alanina y glutamina) al hígado, intestino y riñón para la gluconeogénesis y ureagénesis, que se ven incrementadas (13).

Los efectos intracelulares fundamentales son el incremento en la actividad de las kinasas y fosforilasas dependientes de AMPc y de calcio (14). Consecuentemente, el flujo de sustratos hacia la producción de ATP se verá incrementado. Ahora bien, no es que la concentración sanguínea de ATP se aumente; se trata de que la hiperactividad metabólica se traduce en la liberación de ácidos grasos y aminoácidos, los primeros con destino a proveer las fuentes de energía al músculo esquelético y cardíaco. Los segundos para que en el hígado y el riñón sean el material de la gluconeogéneis, con lo que se asegura la disponibilidad del sustrato preferencial para el sistema nervioso, los tejidos epiteliales y conjuntivos que participan en la cicatrización, los eritrocitos y los leucocitos.

Los aminoácidos liberados en la proteólisis de la mayoría de los músculos estriados son reincorporados en fenómenos de síntesis hepática de “proteínas de defensa” o de “fase aguda”: factores de coagulación, factores del complemento, proteínas de transporte y reguladores de las proteasas circulantes. En las células de la respuesta inmunitaria se emplean para la síntesis de anticuerpos, para la formación de enzimas proteolíticas, para la síntesis de moduladores sistémicos y locales de su propia actividad, y para la síntesis de factores promotores de la diferenciación celular propia de la cicatrización (12). En los tejidos cicatrizantes la actividad fibroblástica de proliferación ysíntesis proteica exige una buena carga de aminoácidos (lisina y prolina). Poca mención se hace sobre el papel central del hígado en la regulación ácido-base con la utilización de derivados del recambio de aminoácidos; como un producto final de las desaminaciones, allí ocurre la síntesisde úrea, lo que reincorpora una buena cantidad de bicarbonato en un proceso que culmina en la eliminación renal de este metabolito y en la detoxificación del hidrogenión como nitrógeno amoniacal producto del alto recambio proteico (15).

Requerimientos Organelares

Con este nombre se quieren mencionar algunos cambios en los organelos celulares esenciales para una adecuada respuesta de estrés. En primer lugar, producto del cono cimiento de la biología molecular, se puede llegar a decir que la capacidad de respuesta está genéticamente determinada.La inducción o represión de los grupos de genes involucrados en la síntesis de proteínas enzimáticas, de defensa o de reparación, no sigue un patrón universal estático sino que cada individuo responde de una manera particular. El acople y actividad de los diferentes mensajes intracelulares (niveles de AMPc, GMPc, GTP, calcio, y ATP, por ejemplo) y extracelulares (hormonas peptídicas como la hormona del crecimiento y la insulina, estimuladoresdirectos como las hormonas tiroideas y los esteroides adrenales, los Iipopolisacáridos de las endotoxinas),hacen que se manifiesten los oncogenes (principalmente cmyc  y c-fos propios de la diferenciación metabólica de las células en estrés), con lo cual los caminos metabólicos usuales cambian, incluyendo el uso preferencial de algunos sustratos o la inducción de la replicación y/o diferenciación celular, sin dejar de mencionar el aumento selectivoen la síntesis de los complejos enzimáticos propios de otros organelos vinculados con la respuesta (por ejemplo, de las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial) (18).

Al lado de la actividad del material genético nuclear, no puede desconocerse la actividad del material genético mitocondrial, bien conocida su estructura pero pobremente su regulación, es un elemento clave en la necesaria adaptación a las demandas energéticas, contiene las secuencias genéticas que completan y permiten el normal acople de las enzimas de la cadena respiratoria y es clave, por lo tanto, en la eficiencia de las oxidaciones (16). Vale la pena mencionar que como material genético es heredado, principalmente de la línea materna y que se encuentra sujeto a todos los tipos de mutaciones inducidas o espontáneas que en un momento dado la misma enfermedad imponga (16). En el nivel mitocondrial es donde se han identificado los principales cambios que llevan al déficit energético, lesión reversible o irreversible de las crestas y delos sistemas enzimáticos del Krebs asociados allí, y donde se han identificado depósitos de calcio capaces de precipitar en la matriz mitocondrial con desacople de la fosforilación oxidativa y pérdida de los potenciales electroquímicos de su membrana, esencial en la regulación y neutralización del hidrogenión (10).

No son pocos los trabajos que han identificado en el nivel mitocondrial los defectos que la sepsis o el trauma inducen en las células de los órganos comprometidos en la respuesta de estrés, principalmente el hígado y músculos (17, 19, 20). Igualmente hay trabajos que han propuesto como aproximación terapéutica la modulación del tipo de aporte de sustratos y de oxígeno como vía para reducir las deficiencias (21-23). Del conjunto de hipótesis-observaciones puede deducirse que, efectivamente, es el uso de sustratos preferenciales: aminoácidos, carbohidratos y lípidos, en su orden, los que con un buen aporte de oxígeno permiten la obtención de energía mitocondrial para las reparaciones celulares necesarias.

Otros organelos claves en la respuesta de estrés son los lisosomas, de varias clases; tienen a su cargo la regulación de la destrucción de las células lesionadas o la degrada clOn de los elementos considerados inmunológicamente como cuerpos extraños. Son también los organelos con los que se regula el recambio de las estructuras proteicas, de las zonas de membranas celulares dañadas en los órganos y tejidos; además, son los que limitan en gran parte la disponibilidad de mediadores e inductores o represores de la  respuesta. Fue tanta la importancia de su conocimiento que durante mucho tiempo se pensó en el uso de esteroides exógenos como mecanismo para “estabilizar” la membrana Iisosomal. La acción demostrada de los esteroides sobre la lipomodulina para disminuir la activación de la fosfolipasa-A2 sugería un gran éxito; los pobres resultados y el nuevo enfoque hacia el logro de una perfusión adecuada dieron un campo de trabajo más satisfactorio (24, 25).

Los filamentos y microtúbulos intracelulares también han sido implicados, dadas las evidencias de su desorganización durante los estímulos lesivos celulares. Debe recordarseque la forma celular, la contractilidad, el movimiento intracelular y de la célula en sí misma, y la viscosidad  citoplasmática determinante del movimiento de sustratos y mensajeros, son propiedades influidas por estos componentes. El número y tamaño de estas estructuras proteicas varían según los estímulos de síntesis o catabolismo como en los cambios de hipertrofia e hiperplasia y de atrofia. Igualmente, la respuesta a los estímulos bioquímicos generados durante la respuesta inflamatoria o la actividad de las drogas utilizadas en la terapéutica pueden conducir a fragmentación, coagulación o disolución microtubular, con la consecuente disfunción celular (25). Por ejemplo, estas alteraciones son parte de las hipótesis de la disfunción en la contractilidad miocárdica, en las alteraciones colestásicas del hígado y en la disfunción del sistema inmunitario celular (25-27).

Como esenciales en la respuesta reparadora o como objeto de las lesiones tisulares, se encuentran los diferentes tipos de membranas y sus conexiones. Las uniones neuromusculares han sido objeto de estudios histológicos y funcionales que demuestran alteraciones durante la respuesta inflamatoria; igualmente las sinapsis que en el sistema nervioso son el medio de la actividad, también presentan frecuentemente alteraciones funcionales. Además, en las diferentes especializaciones de las membranas celulares como los retículos endoplásmicos rugosos y lisos, se ha evidenciado desorganización bajo los estímulos de los mediadores de la inflamación con capacidad de modificar las respuestas y la organización celular. Como ejemplo de alteracionesimportantes pueden mencionarse las disfunciones de la mielina que acompañan las respuestas sistémicas en la “neuropatía del paciente crítico”, en la que hay desmielinizaciones en parches y degeneración axonal, productode alteraciones en el metabolismo neuronal o por efecto de una respuesta inmunitaria humoral y celular (28, 29).

Sin ir más lejos, los cambios en la mielina son producto del estrés osmolar en el sistema nervioso central, como ocurre en la mielinolisis póntica posterior a la correcciónrápida de una hiponatremia (33). En el edema cerebral seha informado la vacuolización y desorganización de las lamelas de mielina producto de la isquemia y la disfunción mecánica presente (34).

Finalmente, son las membranas los sitios de mayor interacción de la célula con su medio, y las responsables de facilitar el soporte para las proteínas receptoras y moduladoras  de la actividad metabólica, y su composición fosfolipídica conforma el sistema de “mosaico fluido” sobre el que se presentan los cambios de down regulation y up regulation, fundamentales en la magnitud de las respuestas terapéuticas o de sensibilidad a las catecolaminas (30). Por la composición bioquímica especial de sus ácidos grasos allí se encuentran los lípidos precursores de la formación de los prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), claves en el inicio y amplificación de la respuesta de estrés con manifestaciones inflamatorias.

Sobre estos mismos ácidos grasos de membrana, insaturados la mayoría, es que toma lugar la mayor parte de las reacciones de “peroxidación” con las que los radicales libresdel 02 lesionan, muchas veces de manera irreversible, las membranas celulares o sus organelos internos alcabo de la repercusión. Es en esta situación que se menciona la conversión durante la anoxia celular, por proteólisis parcial modulada por calcio, de la xantina deshidrogen asa en xantina oxidasa, que al convertir la hipoxantinaacumulada (el producto del metabolismo de la adenina derivada del ATP) en ácido úrico gracias a la presencia del 02 durante la reperfusión, forma también cantidades apreciables de anión superóxido, uno de los radicales libres del oxígeno de alta toxicidad celular (31, 42).

En un punto final de la respuesta o de las lesiones se incluye el aumento del calcio intracelular y la modulaciónde su concentración por la calmodulina. Este ión es elmecanismo de regulación de enzimas como las “ciclasas” para ATP y GTP, de la fosfodiesterasa reguladora, de laskinasas glucogenolíticas, del desensamble de microtúbulos, de la actividad de las bombas ATPasa para calcIo, de la liberación de neurotransmisores y otros productos celulares, de la actividad contráctil, de la activación de la fosfolipasa-A2, de la formación de depósitos desacopladores de la síntesis de ATP Y pérdida de la regulación electroquímica por cambios importantes en la composición iónica intracelular, etc. (32, 41).

Papel del Medico en la Respuesta de Estres 

Sin pretender pontificar sobre algún enfoque terapéutico particular, hay algunas observaciones que vale la penamencionar dentro del posible papel desempeñado por elequipo de salud.

En primer lugar debe reconocerse que la respuesta de estrés hoy se enmarca dentro de la serie de reacciones bioquímicas de la respuesta inflamatoria, y que como tal es la muestra de un organismo que desarrolla la “lucha” por la supervivencia y/o reparación de los tejidos lesionados, no es una respuesta “cobarde”, de abandono o huida (35). Esta respuesta inflamatoria tiende a activar los sistemas humorales y celulares que delimitan el daño celular y procuran la destrucción del “cuerpo extraño”, sea este un mi croorganismo O un grupo de células propias transformadas que se reconocen como extrañas (36, 37). Infortunadamente durante los cambios del genoma por mutaciones no controladaso por la expresión de oncogenes, puede ocurrir la diferenciación y proliferación de algunas células potencialmente cancerosas, que escapan al sistema de vigilancia inmunológicay se desarrollan como tumores hasta fases bien tardías para el sujeto, sin manifestarse como inflamaciones agudas (38, 39).

Todas estas reacciones ocurren en nivel molecular y tienen manifestaciones celulares. Como se requieren múltiples tipos de participantes, dentro de los cuales se encuentran las células leucocitarias (linfocitos y polimorfonucleares), las plaquetas, pero también las proteínas de la coagulación, del complemento, kininas circulantes, prostaglandinas, leucotrienos, interleukinas y varias citokinas, el producto de la interacción monocito/macrófago conocido inicialmente como caquectina y ahora como factor de necrosis tumoral (TNF), es de comprender que la respuesta cursa y se manifiesta en la microcirculación de los  tejidos y órganos comprometidos. 

Se describen en todos los casos aumento de la permeabilidad capilar, quimiotaxis con activación de células y liberación de nuevas sustancias amplificadoras de las reaccionesenzimáticas (19, 40). El resultado es siempre un desequilibrio en la ecuación de Starling del flujo de líquidoscon formación de edemas (terceros espacios) y sus consecuencias reológicas y hemodinámicas (24, 43). Lo anterior conduce a una lentificación del flujo sanguíneo en nivel capilar, por bajo gasto cardíaco, generándose una disminución en el aporte de oxígeno a las células y mecánicamente a la obstrucción capilar por activación plaquetariay de la coagulación con mayor compromiso de la perfusión (44).

Queda así configurado un cuadro que ha sido denominado “Síndrome de Inflamación Intravascular Maligna” (45) y cuya manifestación es de un compromiso sistémico cuya magnitud depende de: la forma como el individuo genéticamenteesté destinado a responder, del número de célulaslesionadas, de la intensidad de la activación de las respuestas metabólicas de defensa y del tiempo que persista actuando el estímulo desencadenante. Si los cuatrocomponentes se conjugan será más fácil que se presente la  denominada falla muitisistémica con sus mortales implicaciones.

No es de extrañar entonces, que los enfoques de manejo se dirijan por el momento a varios puntos. Primero, en lo posible evitar la superación de los mecanismos de defensa local identificando lo más pronto posible las causas del estrés y bloqueando la activación de las cascadas deacción sistémica. Es apenas un campo experimental y controvertido que incluye la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, antagonistas de los canales de calcio y más recientemente la administración de inmunoglobulinas antibacterianas específicas o de anticuerpos monoclonales con igual fin (especialmente contra el lipopolisacárido A de las endotoxinas de Gram-negativos) (46,47).

Segundo, cuando se ha superado la fase de respuesta localy microcirculatoria leve, sigue la lucha por eliminar quirúrgica y/o químicamente (con los antibióticos apropiados), la mayor cantidad de tejido necrótico y de gérmenes, en un afán por facilitar la autorregulación homeostáticapor parte del organismo (9, 12, 24, 40).

Tercero, es fundamental el apoyo cardiovascular y respiratorio con la complejidád que lo amerite la rapidez de loscambios. Así se intenta asegurar un adecuado flujo desustratos por los lechos microcirculatorios bajo la respuesta inflamatoria. Esto puede evitar que las lesiones por isquemia e hipoxia de las’ barreras epiteliales, intestinal y respiratoria, faciliten la colonización, invasión e infecciónpor nuevos gérmenes; contrasta esto con el enfoque tradicional de que la infección es la que inicia el daño microcirculatorio que lleva a la falla multiorgánica (24, 48).

Cuarto, como lo demuestran cada-.vez más evidencias, incluidas las propias del Hospital San Juan de Dios de Bogotá, el manejo orientado a conseguir valores supranormales de aporte de oxígeno (002) prioritariamente con la optimización de la volemia (con cristaloides en trauma o sepsis), y aun con el uso de inotrópicos ywasodilatadores, teniendo como objetivo facilitar que las células estimuladasmetabólicamente tengan la oportunidad de consumirtodo el oxígeno que requieran (V02), es un enfoque que ha incrementado la supervivencia de la población de pacientes en alto estrés. Este es un intento por reducir la deuda de oxígeno establecida desde el momento del traumay que sólo con un apoyo temprano y agresivo del conjunto cardiorrespiratorio puede lograrse (24, 49-51).

Quinto, complementario al manejo hemodinámico, respiratorio, bacteriológico y quirúrgico, se enmarca el soporte metabólico. Este provee a las diferentes células con los sustratos preferenciales que les son necesarios para mantener la respuesta de lucha y posteriormente para iniciar lareparación de los daños recibidos. Como se sabe, los requerimientosenergéticos se ven incrementados, pero elflujo de sustratos se hace principalmente por la gluconeogénesis, es decir, que el aporte nutricional de sustrato proteico para alimentar esta vía salvadora debe ser mayor que lo usual. Para algunos tejidos pueden llegar a ser prioritarioslos aminoácidos de cadena ramificada, para otros sehace esencial la glutamina (intestino). En ocasiones el usocelular de los lípidos debe ser facilitado por los ácidos grasos de cadena media. No solamente son necesarios los tres  tipos básicos de nutrientes, también se ha pensado en el uso de moduladores metabólicos como la insulina (abandonada para estos fines), y más recientemente la hormona de crecimiento, que aumentan la síntesis proteica y aceleran la reparación. Deben mencionarse las vitaminas, en general con requerimientos aumentados, y los oligoelementas, cofactores de muchas f’nzimas claves en las respuestas al estrés. Todos los estudios demuestran que como vía para ser utilizada siempre debe incluirse la enteral temprana, desde la misma fase de reanimación (22, 23, 52,53).

Como puede verse en esta reVlSlon, el panorama lejos de ser desolador, está abierto a las posibilidades de continuar la investigación de los eventos moleculares iniciales quedeterminan la aparición de la respuesta de estrés. La magnitud de esta respuesta, que depende de las características genéticas del individuo, de lo temprano y agresivo que setraten los pacientes, podrá ser modificada para evitar laprogresión descontrolada en el tiempo de la activación de las cascadas bioquímicas de defensa. Es un reto médico la prevención de las lesiones celulares que marcan la fase deno retorno. Todos los esfuerzos de tratamiento hemodinámico,respiratorio, metabólico, quirúrgico y medicamentoso,deben encaminarse a pagar lo más pronto posible la deuda de oxígeno contraída inicialmente. Así, la respuesta orgánica de estrés en la práctica clínica es evolutivamente útil pues tiene como objeto la limitación y reparación de las lesiones que amenacen la vida.

Abstract 

In order to return immediatelv to a state of equilibrium, organisms develop a compex response mediated by interegulated cellular and humoral mechanisms occasionally these mechanisms, responding to primary injury, may overreact thus, threatening the lije of the individual. Thequality and quantity of stress response is gentically determined. This response, in turn, effects the intermediate metaholism as well as the mytochondrial phosphorilation capacity. Different morphological changes within the cellular organelles shall determine whether there has been any type of repair or the point  of no return has he en reached. Therapeutic aids include optimization of blood volume; contribution of nutrients and co-factors that are required by tehe organism for the production of energy; and adequate blood oxigen saturation. Finally, should be a continous analysis of the clinical and experimental conditions under which primary and antagonizing antihacterian response modulators are beinb used.

Referencias

1. Can non W B: Physiological Regulaiion of Normal States: Some Tentative Poslulates Concerning Biological Homeostatics (1926). In: Langley LL: Homeostasis: Origins 01′ the Concep!. Pennsylvania Dowden HUlchinson and Ross Inc. 1973
2. Mirsky I A: Melabolic Responses in Acule Stress Situations. In: Walter Army Medical Serviee: Symposium on Stress. Washington, 1953 (Mar): pp. 37-44
3. Bernard C: Introduction a I’etude de la Médicine Expérimentale. Qualrieme Edition. Paris: Librairie Delagrave, 1920
4. Schmidt C ~: Tlote Adjustement of Oxygen Supply to Oxygen Demand in Organs. In: Symposium on Stress. Washington, Mare 1953 (Mar)
5. Hill R B: Pathobiology and Disease. In: Hill R B. La Via M F: Principies of Palhobiology. 3th Edition. Chp l. Oxford University Press. 1980
6. Bessman S P, Renner V J: The Biphasic Hormonal Nature of Stress. In: Cowley R A, Trump B F: Palhophysiology of Shoek, Anoxia and Ischemia. Chp. 3. Baltimore, Williams Wilkins 1982
7. Cuthbertson D P: Symposium on Surgery and Nutrition: Hislorical Approach. Proe Nutr SOL 1980; 39(2): 101-5
8. Frayn K N: Sustrale Turnover After Injury. Br Med Bul!. 1985: 41 (3): 232-9
9. Barton R. Cerra f B: The Hypermetabolism: Multiple Organ failure Syndrome. Chest 1989: 96 (5): 1153-60
10. Trump B F, Berezeskyl K. Cowlcy R A: The Cellular and Subcellular Charac teristics 01′ Acute and Chronic Injury wilh Enphasis on the Role of éakium. In: Cowley R A, Trump BF: Pathophysiology of Shock, Anoxia and Ischemia. Chp. l. Baltimore, Williams Wilkins. 1982
1l. Mayes P A: Regulation 01′ Carbohydrate Metabolism. Iti: Harper’s Biochemistry. 21th Edition. Chp. 22. Norwalk, Applelon and Lange. 1988
12. Weissman C H: The Metabolic Response to Stress: An Overview and Updale. Anesthesioiogy 1990: 73 (2): 308-27
13. Lund P, Williamson D H: Inter-lissue Nitrogen Fluxes. Br Med Bull 1985; 41 (3): 251-6
14. Granner D K: Hormone Action. In: Harper’ s Biochemislry. 21lh Edition. Chp. 44,. Norwalk, Appleton and Lange, 1988
15. Alkinson D E, Bourke E: Metabolic Aspects on the Regulation of Systemic pH. Am J Physiol 1987; 252: 1947-56
16. Wallaee D C: Mitochondrial Genetics: A Paradigm,for Aging and generative Diseases?. Science 1992; 256: 628-32
17. Mela L: Mitochondrial Function in Shock, Ischemia and Hipoxia. In: Cowley R A, Trump B F: Pathophysiology 01′ shock, Anoxia and Ischemia. Chp.
6, Balltimore, Williams Wilkins, 1982 18. Carcillo J, Hough C J: Oncogene Expression:A New Horizon in lhe Study of Sepsis. In: Liss A R: Molecular and Cellular Mechanisms of Sepsic Shock. Seeond Vicna Shock Forum 1989, pp. 71-6
19. Baue A E: Anomalías Metabólicas durante el Choque. Clín Quirúrg Norte Am 1976 (Ocl): 1063-76
20. Chaundry 1 H, Clemens M G, Baue A E: Alterations in Cell Function with Isehemia and Shock and Their Correetion. Areh Surg 1981: 116 (4): 1309-17
21. Aw T Y, Jones D P: Nutrient Supply and Mitochondrial Function. Ann Rev Nutr 1989: 9: 229-51
22. Nanni G, Siegcl J H el al: Increased Lipid Fuel Dependence in the Critically III Septic Patient. J Trauma 1984: 24 (1): 14-30
23. Stoner H B, Little R A et al: The Effect 01′ Sepsis on the Oxidation of Carbohidrate and Fa!. Br J Surg 1983;70:32-5
24. Shoemaker W C: A New Approach to Physiology, Monitoring and Thcrapy of Shock States. World J Surg 1987;11:133-46
25. Trump B F, McDowell E M et al: Cellular Reaelion to Injury. In: Hill R B and La Via M F: Princibles of Pathobiology. 3th Edition, Chp. 2, Oxford
University Press. 1980
26. Parrillo J E: Septic Shock in Humans. Ann Intcrn Med 1990: 113 (3): 227-42
27. Faist E, Ertel W et al: Mediators and the Trauma Indueed Cascad e of Immunologic Defeets. In: Liss A R: Molecular and Cellular Mcchanisms of Sepsis Shock. Second Vicna Shock Foorum, 1989, pp. 495-506
28. Helliwell T R, Coakley J H, et al: Necrotizing Miopathy in Criticalli IIIPatients. J Pathol 1991; 164 (4): 307-14
29. Zochodne D W, Bolton C F et al: Critical IIlness Polyneuropathy. A Complication 01′ Sespsis and Multiple Organ Failure. Brain 1987; (4): 819-41 30. Braunwald E: Phathophysiology of Heart Failure. In: Braunwald E: Textbook of Cardiology. Chp 14, Williams and Wilkins 1988
30. Braunwald E: Phathophysiology of Heart Failure. In: Braunwald E: Textbook of Cardiology. Chp 14, Williams and Wilkins 1988
31. Ernster L: Biochemystry 01′ Reoxigenation Injury. Crit Care Med 1988; 16( 10): 947-53
32. Cheung D Y, Bonventre J V et al: Calcium and Ischemic Injury. N Engl J Med 1986; 314(26):1670-6
33. Arief A 1: Editorial: Treatment of Symptomatic Hyponatremia: Neitherhaste nor waste. Crit Care Med 1991; 19(6): 748-51
34. Tyson G W, Jane J A: Pathophysiology of Head Injury. In: Cowley R A and Trump B F: Pathophisiology of Shock, Anoxia and Ischemia. Chp. 42, Baltimore, Williams Wilkins, 1982
35. Selye H: The stress of Jife. New York, McGraw-Hill Book Co, 1978
36. Ryan G B, Majno G: Acute Inflammation. Am J Pathol 1977; 86 (1): 184-258
37. Willoughby D A: Inflammationmediators and Mechanisms. Br Med Bull 1987; 43 (2): 247-55
38. Rojas W: Inmunología. 4° Edición. Bogotá, Fondo Educativo lnter-Americano, 1978
39. Murray R K: Cancer, Oncogenes and Growth Factors. In: Harper’s Biochemistry. 21th Edition, Chp. 57. Norwalk, Appleton and Lange, 1988
40. Moore F D: La maladie post-operatoie: Existe orden dentro de tanta variedad? Clín Quirúrg Norte Am 1976 (agt); 803-18
41. Carafoli E: Membrane Transport and the Regulation of the Cell Calcium Levels. In: Cowley R A and Trump B: Pathophisiology of Shock, Anoxia and
Ischemia. Chp 7, Baltimore, Williams Wilkins, 1982
42. McCord J M: Oxygen Derived Free Radicals in Postischemic Injury. N EnglJ Med 1985; 312: 159
43. Webb W R, Brunswick R A: Microcirculation In Shock. Clinical Review. In:Cowley R A, Trump B F: Pathophysiologyof Shock, Anoxia and Ischemia.
Chp. 13, Baltimore, Williams Wilkins, 1982
44. Hardaway R M: Pathology and Pathophysiology of Disseminated Intravascular Coagulation. In: Cowley R A,Trump B F. Pathophisiology of Shock,
Anoxia and Ischemia. Chp. 14, Balrimore, Williams Wilkins, 1982
45. Pinski M R, Matuschak G M: MultipleSystems Organ Failure: Failure of Host Defense Homeostasis. Crit Care Clin1989; 5 (2): 199-220
46. Shcagren N: Mechanism-Oriented lherapy for Multiple Syslems Organ Failure. Cril Care Clin 1989; 5 (2): 393-409
47. Fink M P: Monoc1onal Antibody lo Endotoxin should be used in palients whit apparent or proven Gram-negative Sepsiso In: ICU care contoversies. Am Coll Surg, Annual Clínical Congress. New Orleans, 1992
48. Koruda M J: Gul Sterilizalion Decreses Death from Sepsis. In: ICU Care Controversies.Am Coll Surg, Annual Clinical Congress. New OrIcans, 1992
49. Gómcz A et al: Nuevo Análisis de la Mortalidad en Función de la Gravedad. Estudio Comparativo con dos lndices de la Gravedad. Rev Col Cirug 1991 (mar); 6 (1 Esp.): 9-16
50. Shoemaker W C, Appel P L, Kram H B: RoIc of Oxygen Debt in the Development of Organ Failure Sepsis, and Death in High Risk Surgical Patients. Chest 1992; I02( I ):208-15
51. Tuchschmidt J, Fried F et al: Elevation of Cardiac Output and Oxygen DeliveryInproves Outcome In Septic Shock. Chest 1992; 102 (1 ):216-220
52. Wilmore D W: Catabolic IIlness: Strategies for Enhancing Recovery. N Eng J Med 1991; 235( I0):695-702
53. Rombeau J L, Caldwell M D: Clinical Nutrition: Enteral and Tube Feeding. 2nd Edition. Philadelphia: W. B. Saunders, 1990

Doctor Luis Eduardo Cruz Martínez, Anestesiólogo, Prof. de Fisiología y Cuidados Intensivos del Hosp. San Juan de Dios, Fac. de Med. de la U. Nal, Bogotá, D. c., Colombia.