Artículos de Fondo: Hepatotoxicidad

Fernando Sierra A, MD.
Gastroenterólogo Clínico

“Todo paciente con alteración en las pruebas hepáticas, tiene una reacción a una droga o tóxico hasta que se demuestre lo contrario” Dame Sheila Sherlock

Palabras Claves: Hepatotoxicidad

Key Words: Hepatotoxicity

Definición

Entendemos por hepatotoxicidad el desarrollo de una alteración en la función o estructura de cualquier componente anatómico del hígado inducida como consecuencia de la ingestión de un compuesto químico u orgánico independiente del tiempo de dicha exposición.

Como médicos debemos estar alertas a que cualquier droga que le formulemos a un paciente dado tiene un potencial de producir lesión hepática aguda o crónica. Por tal razón siempre debemos prescribir a nuestros enfermos el menor número de drogas posibles para aliviar sus dolencias y además estar siempre alerta a que nuestro enfermo puede en cualquier momento estar expresando clínica o paraclínicamente una disfunción hepática por la ingestión consciente o inconsciente de drogas o compuestos biológicos, además de que debemos investigar las condiciones predisponentes al desarrollo de hepatotoxicidad para monitorizarlo en forma adecuada para que de este modo tomen los correctivos apropiados y oportunos.

Clasificación

En términos generales las drogas que son ingeridas o suministradas al paciente, van al hígado donde sufren un proceso metabólico para eliminarlas o para generar metabolitos intermedios con actividad farmacológica que posteriormente sufren un nuevo proceso metabólico para así ser eliminadas del organismo.

En este vínculo pueden resultar múltiples “altercados” que facilitan un desacople del proceso normal generando alteración de la anatomía del órgano por un gran número de mecanismos fisiopatológicos con repercusiones en diferentes partes de la estructura del hígado, hecho que explica la gran variedad de expresiones clínicas y paraclínicas de la hepatotoxicidad y que son las bases que nos permiten establecer la clasificación y entender los mecanismos de su establecimiento y de su corrección y son:

1. Interacción con los sistemas enzimáticos hepatocelulares. Ejemplo: inducción del citocromo P-450 por la cimetidina.
2. Competición con los sistemas de transporte intracelular hepático. ejemplo: la hiperbilirrubinemia indirecta inducida por el consumo de rifampicina.
3. Incremento sintomático en los niveles de algunas enzimas ubicadas en el citoplasma, mitocondrias o el retículo endoplasmico del hepatocito. Ejemplo: incremento de la gamaglutamil transpeptidasa por fenitoína, fenobarbital etc., de las aminotransferasas (AST/ALT) por isoniacida, ácido acetilsalicílico.
4. Efecto CitotóxicoA. Predecible
   

   a. Necroinflamatorio, ejemplo: Acetaminofén, tetracloruro de carbono.
   b. Colestático, ejemplo: Estrógenos, Metiltestosterona.
   B. No Predecible
   a. Necroinflamatorio, ejemplo: Isoniacida, halotano
   b. Colestático, ejemplo: Fenotiazina, cimetidina
   c. Colangítico, ejemplo: Ranitidina, captopril
   d. Colangiolar, ejemplo: Oraflex
   e. Hepatitis granulomatosa, ejemplo: Alopurinol, quinidina, sulfonamidas.
   f. Hepatitis crónica activa, ejemplo: Nitrofurantoina, alfametildopa, isoniacida, oxifenisatina, acetaminofén
   g. Similar a la hepatopatía alcohólica con hepati- tis aguda, crónica o cirrosis, ejemplo: Perhexileno, amiodarona, alopurinol.
   h. Cirrosis, ejemplo: Metotrexate.

5. Hígado graso, ejemplo: Tetraciclina, ácido valproico, fósforo blanco.
6. Enfermedad veno-oclusiva del hígado, ejemplo: Alcaloides de la pirrolizidina, senecio, azatioprina.
7. Efecto oncogénico
   

   a. Adenoma hepático benigno, hiperplasia nodular focal, ejemplo: Estrógenos.

   b. Maligno. Carcinoma hepatocelular, ejemplo: esteroides androgénicos y anabólicos, estrógenos, thorotrast.

   Hepatoblastoma, ejemplo: Estrógenos. angiosarcoma,

   ejemplo: thorostrat, arsénico, cloruro de vinilo.

8. Porfirias, ejemplo: Hexaclorobenceno, estrógenos.
9. Colangitis esclerosante, ejemplo: Quimioterapia a través de la arteria hepática
10. Cirrosis biliar primaria con anticuerpos anti-mitocondriales negativos, ejemplo: Sulfonilureas.
11. Peliosis hepática, ejemplo: Esteroides anabólicos y androgénicos.
12. Dilatación sinusoidal periportal, ejemplo: Estrógenos.
13. Hipertensión portal no cirrótica, ejemplo: Arsénico, cloruro de vinilo.

Todo lo anterior nos muestra que las expresiones clínicas y las repercusiones histológicas del daño hepático inducido por drogas es enorme y se convierte en el gran simulador, convirtiéndose muchas veces en un reto de enorme complejidad para su solución.

Sólo el buen juicio clínico apoyado en la historia clínica permitirá establecer el diagnóstico con precisión y prontitud.

Mecanismos del Daño Hepático por Drogas

El daño hepático por drogas se puede dividir en términos generales en dos: necroinflamatorio y colestático. A este daño se puede llegar por hepatotoxicidad directa, por disfunción inmune, por mecanismos mixtos o por causa desconocida.

Entre estos daños los que mejor se expresan clínicamente son los producidos por drogas que alteran la función inmune y que se caracterizan por:

Expresiones clínicas:

Historia de exposición a la droga en forma previa
Fiebre
Artralgias
Prurito y brote cutáneo

Repercusiones serológicas:

Eosinofilia
Complejos inmunes circulantes
Complejos inmunes órgano-inespecíficos
Autoanticuerpos relacionados a drogas

Repercusiones histológicas:

Infiltración eosinofílica
Granulomas.

Diagnóstico Temprano y Prevención

Como con la mayoría de las reacciones adversas a las drogas, el diagnóstico del daño hepático inducido por drogas se basa esencialmente “en el sentido común, basada en la mejor evidencia de posibilidades”.

Sin embargo existe un índice descrito por investigadores de Portugal, que ofrece de una manera útil un acercamiento práctico de máxima utilidad para establecer el diagnóstico de hepatotoxicidad, que utiliza un sistema de puntos que se suman o se restan en cada uno de los cinco ítems básicos que son: modo de presentación -analizando fundamentalmente la relación temporal entre el comienzo del síndrome clínico y el suministro de la droga involucrada-, exclusión de otras causas, manifestaciones extrahepáticas, reexposición intencional o accidental a la droga y reportes previos de la literatura.

El índice y los puntos es el siguiente:

1. Relación temporal entre la ingestión de la droga y el comienzo del cuadro clínico

1. Tiempo entre la ingestión de la droga y el comienzo de la primera manifestación clínica o paraclínica:- 4 días a 8 semanas (menos de 4 días en casos de reexposición) (3)
   – Menos de 4 días o más de 8 semanas (1)
2. Tiempo entre el retiro de la droga hasta el comienzo de las manifestaciones clínicas o paraclínicas:-0 a 7 días (3)
   -8 a 15 días (0)
   -Mas de 15 días (excepto en drogas de eliminación muy prolongada como la amiodarona) (- 3)
3. Tiempo entre la suspensión de la droga hasta la normalización de los valores de laboratorio (Normalización=disminución a valores debajo de 2 por el límite superior del valor normal)-Menos de 6 meses (para el patrón colestático o mixto) o de 2 meses (para el necroinflamatorio) (3)
   -Más de 6 meses (para el patrón colestático o mixto) o de dos meses (para el necroinflamatorio) (0)

2. Exclusión de otra causa

Hepatitis viral ( A, B, C, CMV, EBV)
Enfermedad hepática alcohólica
Obstrucción biliar
Enfermedad hepática preexistente
Otras (embarazo, hipotensión aguda)
-Exclusión completa y sin duda (3)
-Exclusión parcial (0)
-Detectar causa potencialmente posible (- 1)
-Detectar causa potencialmente probable (- 3)

3. Manifestaciones extrahepáticas

Erupción cutánea, fiebre, artralgias, eosinofilia, citopenia.
-4 o más (3)
-2 ó 3 (2)
-1 (1)
-Ninguno (0)

4. Reexposición a la droga en forma intencional o accidental

-Respuesta positiva a la reexposición (3)
-Respuesta negativa o ausente a la reexposicion (0)

5. Reportes previos en la literatura de reacciones adversas a las drogas

-Si (2)
-No (drogas aceptadas hasta 5 años) (0)
-No (drogas aceptadas por más de 5 años) (-3)

Puntaje total

• Primero, Diagnóstico definitivo de hepatotoxicidad con puntaje mayor de 17
• Segundo, Diagnóstico probable de hepatotoxicidad con puntaje de 14 a 17
• Tercero, Diagnóstico posible de hepatotoxicidad con puntaje de 10 a 13
• Cuarto, Diagnóstico improbable de hepatotoxicidad con puntaje de 6 a 9
• Quinto, Se excluye como diagnóstico de hepatotoxicidad puntaje mayor de 6.

Tratamiento

Indudablemente la estrategia terapéutica más eficaz y la número uno para controlar la hepatotoxicidad por drogas es evitar el suministro de cualquier droga y de terapias al máximo; se estima que cerca del 40 a 60% de las drogas prescritas médicamente no tiene una razón científica que soporte su formulación.

El segundo hecho fundamental es que antes de suministrar cualquier tratamiento siempre se debe investigar por los antecedentes personales y familiares de reacción adversa a drogas y en especial a la droga que se va a formular. Es inadmisible que si un paciente que ha desarrollado una hepatotoxicidad previamente, se le formule nuevamente el compuesto químico dañino para él.

El tercer hecho fundamental es saber identificar qué pacientes tienen mayor susceptibilidad a desarrollar un daño hepático adverso específico como por ejemplo mujeres obesas y daño por halotano, alcohólicos y daño por acetaminofén, diabéticos y daño por alcohol, acetaminofén, sulfas, enfermedades virales y daño por ácido acetilsalicílico, edad avanzada y daño por isoniazida, potenciación de hepatotoxicidad por suministro concomitante de varias drogas, (ejemplo isoniacida y rifampicina).

Teniendo en cuenta estos aspectos generales, cuando formulamos dichos pacientes debemos estar más agudos en su vigilancia clínica y paraclínica. Para detectar el potencial daño en forma lo más temprana posible.

Son muy pocas las drogas que tienen un efecto terapéutico directo según la hepatotoxicidad.

Las de más efectividad confirmada son:

• Acetilcisteína para el daño por acetaminofén.
• Transmetil para colestasis inducida por estrógenos y anabólicos.
• Esteroides para la hepatotoxicidad por halotano, difenilhidantoína, alcohol.
• Vitamina E para la toxicidad por fósforo blanco.

Lecturas Recomendadas

• Black M. Drug Induced Liver Disease. Clinics in Liver Disease 1998, 2: 457-647
• Lewis JH (ed): Drug Induced Liver Disease. Gastroenterological Clin North Am 1995, 24: 739-1094.
• Maria VAJ, et al: Development and validation of a clinical scale for the disgnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997, 26: 664-669.