Hepatotoxicidad
Existe en la actualidad una fuerte evidencia de que algunos casos de reacciones idiosincráticas a medicamentos son causadas por la bioactivación de los fármacos a formas tóxicas de metabolitos reactivos.
Sin embargo, para la mayoría de medicamentos, la naturaleza química de esta clase de metabolitos es desconocida.
Sólo un pequeño porcentaje de los medicamentos sufre el proceso de bioactivación
Las reacciones tóxicas a los medicamentos pueden variar en su severidad, presentarse de muchas formas, simular ciertas enfermedades y afectar cualquier órgano.
Estas son de varios tipos y se pueden originar dependiendo de la dosis (Tipo A) o idiosincráticas (Tipo B). Esta última, la cual aparentemente es dosis dependiente, es menos común pero tiende a ser más severa.
Las reacciones dosis dependiente pueden preveerse cuando se conoce la farmacología del fármaco y por lo general desaparecen cuando se disminuye la dosis.
En comparación, las reacciones idiosincráticas a los medicamentos no pueden ser previstas a pesar que se conozca la farmacología del medicamento y la resolución de los síntomas tan solo ocurre con la suspensión de éste.
Se piensa que el efecto del entorno y/o la constitución genética del paciente juegan cierto papel en la presentación de las reacciones idiosincráticas de los fármacos. Se ha sugerido que la bioactivación de los fármacos a metabolitos reactivos representa una de las rutas para la implantación de reacciones idiosincráticas a medicamentos.
Los fármacos por lo general se metabolizan a metabolitos inactivos y de esta manera se pueden excretar durante la fase I y/o II (conjugación) del metabolismo. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias los medicamentos pueden convertirse en metabolitos tóxicos para el organismo, proceso que es conocido como bioactivación.
Se cree que la fase I del metabolismo, mediada por las enzimas del citocromo P 450, es la que está implicada en una mayor proporción en el paso de bioactivación. Otros mecanismos incluyen sensibilidad anormal de los receptores y un sistema biológico anormal el cual es sólo aparente en la presencia del fármaco.
Metabolitos Inactivos.
Por lo general, sólo un pequeño porcentaje del medicamento sufre el proceso de bioactivación (menos del 1%), y el resto se convierte en metabolitos inactivos.
Es por esto que, las sustancias tóxicas formadas están presentes en el organismo en muy bajas concentraciones y son imposibles de identificar con las técnicas actualmente disponibles.
Los metabolitos tóxicos no siempre causan efectos adversos porque probablemente son rápidamente inactivados o porque la concentración presente en el organismo es muy baja como para poder causar efectos tóxicos.
La detoxificación, que también puede llamarse bioinactivación, se cree que ocurre frecuentemente como un método que el organismo utiliza para defenderse de los efectos adversos ocasionados por sustancias extrañas.
Con frecuencia el primer paso en el proceso de reacciones idiosincráticas de los medicamentos es una inadecuada detoxificación de los metabolitos formados durante la bioactivación. Esta toxicidad puede ser un efecto directo mediado inmunológicamente.
Cuando una reacción adversa se presenta, su severidad depende entre otros factores de las enzimas reparadoras de los tejidos, de la respuesta inmune y procesos bioquímicos que modulan el daño tisular.
La bioinactivación puede ser inadecuada debido a una deficiencia enzimática genéticamente determinada o a un imbalance que puede ser el resultado de factores ambientales como por ejemplo la infección, dieta o ingesta concomitante de otros medicamentos.
Varias formas de toxicidad pueden resultar de la presencia de metabolitos reactivos tóxicos entre los que se incluyen la teratogenicidad, carcinogenicidad, necrosis celular e hipersensibilidad.
La teratogenicidad y carcinogenicidad son potencialmente exitosos cuando un metabolito reactivo se une químicamente al ácido nucleico.
Necrosis celular
La necrosis celular es usualmente el resultado de la unión química de metabolitos reactivos a proteínas, que interfieren con la función normal de la célula. Los factores que determinan el tipo de toxicidad que se presentará aún son poco entendidos.
Aunque muchas enzimas pueden poseer un potencial para formar metabolitos reactivos, el grupo de enzimas más frecuentemente involucradas son aquellas de función mixta CYP sistema oxidasa.
Frecuentemente muchas isoformas de CYP están implicadas en la bioactivación de un medicamento en particular con un enzima principal comprometida.
Como el hígado es el sitio de mayor importancia en el organismo para el metabolismo de los medicamentos, no es sorprendente que pueda ocurrir allí hepatotoxicidad. Se ha reportado que más de 600 medicamentos pueden causar lesión hepática considerándose la reacción idiosincrática a los medicamentos la tercera causa de falla hepática.
Mientras todos estos interrogantes son resueltos, es muy importante que el clínico esté en capacidad de reconocer los signos y síntomas de lesión hepática que son ocasionados por la ingesta de fármacos o compuestos biológicos y en lo posible implementar acciones para prevenirlos o corregirlos.
Pensando en ello, hemos recibido una revisión muy completa con respecto a “Hepatotoxicidad” escrita por el doctor Fernando Sierra Arango, gastroenterólogo de la Fundación Santa Fe de Bogotá.
Luis Fernando Garzón M, MD.
Avances en Medicina
Referencias Bibliográficas
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