Duración y Seguimiento de la Intervención Temprana en Asma Bronquial

La duración de la intervención y del seguimiento es desconocida con frecuencia y requerirá de una evaluación posterior.

De igual manera, la duración de la observación puede ser diferente para el beneficio y el riesgo.

Por ejemplo, en niños de preescolar es posible que la intervención para una condición relativamente benigna, tal como una sibilancia viral episódica, podría reducir los síntomas en los años de preescolar, pero quizás pueda conducir a alguna FORMA de efecto adverso persistente, el cual es detectable solamente cuando los niños han cesado de ser sintomáticos, en la mitad de la infancia o aún más tarde.

Deberían existir estudios para los cuales una observación prolongada sea importante. La relación entre enfermedad respiratoria infantil y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en la vida adulta, implica que cualquier intervención para reducir la sibilancia infantil tendría que ser evaluada por el resto de la vida de los participantes.

Intervención temprana en niños

Las herramientas para las medidas del resultado han sido revisadas. Está claro que muchas de las herramientas son primitivas y han estado sujetas a muy poca valoración.

Los avances en genética y en farmacología no han sido igualados por el progreso en las técnicas de medición clínica elemental. A menos que esto sea superado, seremos incapaces de demostrar inequívocamente el beneficio clínico de muchos de estos avances científicos. Más aún, el valor relativo de las diferentes medidas de resultados es un tema todavía no resuelto.

Por ejemplo, la mejoría de síntomas y la calidad de VIDA podrían ser logradas a expensas de un efecto secundario en una prueba terapéutica. La importancia relativa de estos beneficios y riesgos serán diferentes para niños con la enfermedad leve comparados con aquellos con la enfermedad severa.

Si el objetivo principal de una intervención temprana en niños es permitir el crecimiento saludable del pulmón y su desarrollo, entonces necesitamos ser capaces de medir estos resultados en el curso vital del paciente, como Burri y Hislop lo destacan, pero aún no tenemos las herramientas necesarias para hacerlo (31).

Principios éticos

El aspecto ético ha sido explorado en relación con programas de intervención primaria en la población masiva. Ellos son claramente menos problemáticos cuando la intervención selectiva es posible.

Sin embargo, no se tienen las herramientas para predecir asma con certeza adecuada en el estado premorbido ni para predecir la morbilidad a largo plazo en la enfermedad clínica temprana (especialmente en niños preescolares) ni para la mayoría de la población.

Por necesidad, hasta que los grupos de alto riesgo puedan ser identificados y donde las intervenciones para las poblaciones de bajo riesgo sean consideradas, las pruebas de intervención temprana deberían realizarse en grupos grandes.

Además, existe una presión abrumadora por parte de los profesionales de la salud pública y de los científicos para frenar la “epidemia del asma” por medio de programas de intervención a tiempo.

No hay escasez de potencial ni de intervenciones apropiadas, pero sí muchas deficiencias comprobadas, en los campos de la alergia, la farmacología, las enfermedades infecciosas y la polución ambiental. Sorpresivamente, nosotros nos quedamos cortos en cuanto a las herramientas de medición clínica sencilla, particularmente para niños muy pequeños, con las cuales medir la efectividad de estas intervenciones.

Tratamiento Específico de la Alergia

El paciente alérgico genéticamente susceptible es sensibilizado por un alergeno, pero él solamente experimentará su enfermedad cuando sea expuesto repetidamente a ese antígeno. Un enfermo con rinoconjuntivitis no sabe si su enfermedad es causada por un alergeno al menos que él sea provocado por uno o más de los métodos disponibles.

El enfoque terapéutico de la alergia no sólo se limita al tratamiento de los síntomas del paciente sino que influye en el síndrome básico de la alergia, al modificar la causa inmunológica que produce la enfermedad y previene las exacerbaciones adicionales.

1. El diagnóstico específico:

El diagnóstico óptimo solamente puede ser efectuado con unas combinaciones de diferentes herramientas. Los métodos más importantes para el diagnóstico de la

alergia son: la prueba cutánea, efectuada con una concentración adecuada del extracto del alergeno, la IgE específica in vitro y, en caso dudoso, la prueba de provocación con el antígeno relevante.

La información acerca del período de tiempo para los síntomas relacionados con el origen de la exposición biológica indica cuál alergeno es importante para la enfermedad.

2. Evitación del alergeno:

Cuando el origen del alergeno responsable de los síntomas se conoce, la evitación o la eliminación del desencadenante está indicada.

Sin embargo, la evitación absoluta de la exposición al polen no es posible; adicionalmente, está bien documentado que el contacto con alergenos de mascotas es difícil de evitar. Aunque algunas familias en realidad eliminan el gato de sus hogares, los niños en su ambiente ESCOLAR están expuestos a ciertos niveles de alergenos que aumentan la sensibilización, así como también los síntomas (32, 33).

3. La Inmunoterapia Específica (IT):

La inmunoterapia específica es el único tratamiento que interfiere con los mecanismos patofisiológicos básicos de la enfermedad alérgica.

Así como en el caso de muchos otros medicamentos, el mecanismo exacto de la acción no se conoce, pero la investigación intensa durante la última década nos ha proporcionado información importante acerca de la eficacia clínica, la influencia sobre parámetros objetivos específicos y no específicos, y sobre mecanismos inmunológicos básicos e inflamación (8, 9, 11, 34).

Los niveles de eficacia documentada de la vacuna específica para la alergia pueden ser de diferentes tipos, dependiendo del tiempo de tratamiento:

• Primero, Efecto temprano: efecto obtenido después de la iniciación de la inmunoterapia.
• Segundo, Efecto persistente: efecto que continua durante el tratamiento de inmunoterapia.
• Tercero, Efecto a largo plazo: efecto después de terminar la inmunoterapia.
• Cuarto, Efecto preventivo: PREVENCIÓN de nuevas sensibilizaciones y exacerbaciones de la enfermedad.

El efecto temprano puede ser definido como el que logran los pacientes después de 8-12 semanas de iniciado el tratamiento, experimentando beneficios clínicos cuando sean expuestos a alergenos.

El efecto persistente puede ser definido como el beneficio duradero y potencial que es logrado durante un tratamiento largo por 3-5 años.

Efecto a largo plazo con IT, es el obtenido después de la terminación de la vacuna por 2-3

años, éste ha sido demostrado para polen de grama, polen de árboles, así como para pelo de animales y venenos de insectos.

ESTUDIO prospectivo con pacientes sensibles al polen de grama

En un ESTUDIO prospectivo con pacientes sensibles al polen de grama (35), se mostró que los pacientes que sufren rinoconjuntivitis con y sin asma estacional leve a moderada, tuvieron una disminución significativa y persistente de los síntomas durante la exposición estacional cinco años después de finalizar la IT, usando estratos alergénicos estandarizados.

Un estudio similar con pacientes alérgicos al polen de Abedul mostró un efecto similar, luego de dos años de IT en asma y rinitis alérgica al polen así como sensibilidad nasal. Este estudio confirma que los efectos clínicos persisten por un período de al menos seis años después de terminar la IT.

Los pacientes tenían menos síntomas cuando terminaron la IT, a pesar del hecho de que la exposición durante la siguiente estación fue 75 veces más alta que en la estación de inclusión. Ninguno de los pacientes que sufrían inicialmente de fiebre del heno desarrollaron asma durante el período de estudio (36).

Hedlin y colaboradores encontraron que los pacientes alérgicos al gato con asma de leve a moderada, los cuales habían sido vacunados, no solamente disminuyeron su hipersensibilidad al alergeno del felino, sino que también redujeron su respuesta no específica y la desencadenada por la prueba de reto a la histamina. Un ESTUDIO subsiguiente cinco años luego de terminar la IT, encontró que el efecto fue persistente a la exposición a gatos, así como también a la hiperreactividad no específica (37).

Un estudio prospectivo, al azar, controlado con placebo, doble ciego recientemente publicado en pacientes sometidos a inmunoterapia a polen de grama demostró que la mejoría clínica después de un período de 3-4 años era persistente al menos tres años después de la terminación de la IT (38).

El hecho de que la IT está modulando los mecanismos inmunológicos:

Ha sido demostrado en varios estudios. En asmáticos alérgicos al polen de Abedul, la IT indujo una supresión del aumento estacional en la proteína catiónica del eosinófilo (39). Durante un período de cuatro años de IT, la reacción de fase tardía de la piel fue reducida en el grupo de tratamiento activo comparado con el grupo de placebo (40).

Nuevas investigaciones recientes han mostrado la importancia de ambos tipos de linfocitos T y B en el mecanismo inmunológico producido por la IT (41, 42).

Rinitis polínica (fiebre del heno), asma y alergia: una relación entre fiebre del heno y asma es evidente (43, 44). Hasta un 38% de los pacientes con fiebre del heno reportan síntomas pulmonares estacionales y más del 70% de los pacientes asmáticos reportan síntomas nasales (45, 46).

Cerca del 20% de los pacientes con fiebre del heno desarrollan asma posteriormente en su VIDA (47, 48).

Se ha encontrado que del 11-23% (y en un estudio hasta el 73%) de los pacientes con fiebre del heno muestran una hiperreactividad bronquial (HRB) fuera de la estación polínica (49 – 51), y hasta un 50% durante la estación (52). La relación entre rinitis y asma demuestra un patrón temporal; por ejemplo, la rinitis frecuentemente precede la aparición de asma (46, 53). Los pacientes con rinitis e HRB están más propensos a desencadenar asma (49, 52, 54).

El desarrollo de la HRB y la atopia pueden ser factores significativos que influencian el aumento de la prevalencia del asma, lo que se ha observado en las últimas décadas (49, 55).

Otro beneficio de la IT es la PREVENCIÓN de la exacerbación de la enfermedad alérgica.

Además, la IT tiene el potencial de cambiar el curso natural de la enfermedad alérgica por prevenir la evolución de la fiebre del heno hacia asma. En un estudio a largo plazo no controlado, se demostró una reducción en el número de niños que desarrollaron asma, mediante la IT(56).

Un trabajo de PREVENCIÓN en alergia que se está desarrollando ha sido diseñado para mostrar si la IT puede prevenir el desarrollo de asma en niños que sufren de rinoconjuntivitis alérgica causada por alergia al polen de grama y de abedul.

Doscientos ocho niños de 6-14 años, (138 hombres y 70 mujeres) fueron incluidos en el tratamiento alérgico preventivo (Preventive Allergic Treatment: PAT) multicéntrico en Austria, Dinamarca, Finlandia, Alemania y Suecia.

Todos ellos tenían prueba de piel positiva e IgE específica circulante a abedul y a polen de grama, y un reto de provocación conjuntival positivo, a una concentración de más de 100.000 unidades SQ (Aquagen SQ. ALK-Abelló). Los pacientes no tuvieron alergias clínicamente importantes hacia otros pólenes o alergenos perennes. Los niños fueron aleatorizados para el grupo de tratamiento y recibieron inmunoterapia con pólenes de gramas y de abedul por tres años.

El contenido de alergeno mayoritario en la inyección de mantenimiento correspondía a 20 ugs, (grama Phl pV) y 12 ugs (abedul, Bet vI) (Alutard SQ, ALK_Abelló). El grupo control fue tratado con medicación sintomática óptima.

La aleatorización fue basada en un nivel de HRB no específico, la edad y el género del sujeto. Los pacientes fueron incluidos en el estudio PAT de 1992-1994. Un alto grado de HRB durante la exposición estacional se encontró a la inclusión (estación 0), 33% de los pacientes fueron Pc20 menos de 2 mg/ml.

Nivel de la HRB

Basados en el nivel de la HRB estación 0 y la revisión del diagnóstico clínico de asma se encontró que 43 pacientes tenían asma leve, la cual probablemente no había sido detectada si los pacientes no hubieran sido incluidos en este estudio.

De esos pacientes que no tenían ningún signo clínico de asma antes de la iniciación de la IT, y que fueron tratados activamente tuvieron significativamente menos asma después de tres años cuando fueron evaluados por los síntomas clínicos, una escala análoga visual y la prueba de broncoprovocación con metacolina, menos que los controles.

Los síntomas de fiebre del heno y los resultados de la prueba de provocación conjuntival mejoraron significativamente en el grupo de IT comparado con el grupo control. En resumen, los resultados APOYAN la hipótesis de que la IT en niños con rinoconjuntivitis alérgica tiene un efecto preventivo en el desarrollo posterior del asma (57, 58).

Conclusión

Aún no existen estudios contundentes que demuestren que un tratamiento de intervención temprana con fármacos, tipo corticosteroides inhalados, mejoren la función pulmonar del paciente alérgico, principalmente en la edad adulta.

Además, el tratamiento específico de alergia en FORMA de IT llevado a cabo con extractos alergénicos caracterizados y estandarizados, en dosis óptimas, es hasta ahora el único tratamiento para las enfermedades alérgicas que ha mostrado interferir con los mecanismos básicos de la alergia y brinda al paciente un efecto preventivo y duradero.

Agradecimientos

El autor agradece a los Dres. Liliana Tamayo Q. y Carlos Montoya G. por el tiempo y entusiasmo que invirtieron muy comedidamente en la revisión de este artículo.

Referencias Bibliográficas

• 1. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Commitee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351:1225-1232.
• 2. Bleecker ER. Introduction. J Allergy Clin Immunol 2000; 105 (2): S465.
• 3. Wiesch DG. Genetis of asthma. J Allergy Clin Immunol 1999;104:895-901.
• 4. Howard TD, Meyers D.H., Bleecker E.R. Mapping susceptibility genes for asthma and allergy. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S477-S481.
• 5. Platts-Mills TA, Rakes G., Heymann P.W. The relevance of allergen exposure to the development of asthma in childhood. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S505-S508.
• 6. Beasley R, Crane J., Lai C.K.W., Pearce N. Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S466-S472.
• 7. Warner JO, Pohunek P., Marguet Ch., Roche W.R. Issues in understanding childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S473-S476.
• 8. Abramson MJ, Puy R.M.,Weiner J.M. Is allergen immunotherapy effective in asthma ?. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:969-974.
• 9. Bousquet J, Lockey R.F., Magaling H.J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53(Suppl 44):1-42.
• 10. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthama. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 part 1):531-538.
• 11. Abramson M, Puy R.M., Weiner J.M. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy 1999;54:1022-1041.
• 12. Pedersen S, Silverman M., Martínez, F. The background to early interventions. Eur Respir J 1998;12(Suppl 12):1s-2s.
• 13. Martínez FD, Helms P.J. Types of asthma and wheezing. Eur Respir J 1998;12(Suppl 27):3s-8s.
• 14. Wright ALT, L.M. Lessons from long-term cohort studies. Eur Respir J 1998;12(Suppl 27):17s-22s.
• 15. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroids on growth and pulmonary function in asthmatic children. Resp Med 1994;88:373-381.
• 16. Haahtela T, Jarvinen M., Kafa T., et al. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild astham. N Engl J Med 1994;331:700-705.
• 17. Selroos O, Pietinalho A., Lofroos A.B., Riska H. Effects of early vs late intervention with inhaled corticosteroids in asthma. Chest 1995;108:1228-1234.
• 18. Laitinen LA, Laitinen A., Haahtela T. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:697-704.
• 19. Martínez FD, Wright A.L., Taussing L.M., Holberg C.J., et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133-138.
• 20. Oswald H, Phelan P; Lanigan A., et al. Childhood asthma and lung funtion in mild-adult life. Pediatr Pulmonol 1997;23:14-20.
• 21. Irvin CG. Interaction between the growing lung and asthma: Role of early intervention. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S540-S546.
• 22. Djukanovic R. Asthma: a disease of inflammation and repair. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):s522-s526.
• 23. Warner JA, Jones C.A., Warner, J.O. Prenatal origins of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S493-S496.
• 24. Irvine L, Crombie I.K., Clark R.A., Slane P.W., et al. Advising parents of asthmatic children on passive smoking: randomised controlled trial. B M J 1999;318:1456-1459.
• 25. Wahn U, Mutius E.V. Childhood risk factors for atopy and the importance of early intervention. J Allergy Clin Immunol 2001;107:567-574.
• 26.Hanrahan JP, Halonen M. Antenatal interventions in chidhoodasthma. Eur Respir J 1998;12(Suppl 27):46s-51s.
• 27. Peat J, Bjorkstén B. Primary and secundary prevention of allergic asthma. Eur Respir J 1998;12(Suppl 27):28s-34s.
• 28. Silverman M, Pedersen S. Summary. Eur Respir J 1998;12(Suppl 27):66s-68s.
• 29. Wennergren G, Wilson N. Short-and long-term efficiency. EurRespir J 1998;12(Suppl 27):52s-58s.
• 30. Bergmann G, Woodcock A. Whole population or high-risk group. Eur Resir J 1998;12(Suppl 27):9s-12s.
• 31. Burri P, Hislop A. Structural considerations. Eur Respir J 1998;12(Suppl 27):59S-65S.
• 32. Eggleston PA, Bush R.K. Environmental allergen avoidance: an overview. J Allergy Clin Immunol 2001;107(3S403-S405).
• 33. Chapman Md, Wood R.A. The role and remediation of animal allergens in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2001;107(3):S414-S421.
• 34. Creticos PS. The consideration of immnunotherapy in treat ment of allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(2 part 2):S559-S574.
• 35. Mosbech H, Osterballe O. Does the effect of immunoterapy last after termination of tratment ? Allergy 1988; 43:523-529.
• 36. Jacobsen L, Nuchel P.B., Wih, J.A., Lowenstein H., et al. Immunotherapy with partially purified and standarized tree pollen extracts. IV. Results from long-term (6-year) follow-up. Allergy 1997; 52:914-920.
• 37. Heldin G, Heilborn H., Lilja G., Norrlind K., et al. Long-term follow-up of patients treated with a three-year course of cat or dog immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1995;96:879-885.
• 38. Durhan G, Heilborn H., Lilja G., Norrlind K; et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341:468-475.
• 39. Rak S, Lowhagen O.,Vence P. The effect of immunotherapy on bronchial hyperresponsiveness and eosinophil cationic protein in pollen-allergic patients. J Allergy Clin Immunol 1988;82:470-480.
• 40. Walker SM, Varney V.A., Gaga M., Jacobson M.R., et al. Grass pollen immunotherapy: efficacy and safety during a 4-year follow-up study. Allergy 1995;50:405-413.
• 41. Hamid QA, Schotman E., Jacobson M.R.,Walker S.R, et al. Increases in L-12 messenger RNA+ cells accompany inhibition of allergen-induced late skin responses after successful grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin immnunol 1997;99:254-260.
• 42. Ebner C, Sieman U., Bohle B., Willheim M; et al. Immunological changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: reduced lymphoproliferative responses to allergen and shift from Th2 to Th1 in T-cell clones specific for Ph1 p 1, a major grass pollen allergen. Clin Exp Allergy 1997;27:1007-1015.
• 43. Toglias A. Mechanisms of nose-lung interaction. Allergy 1999;54(Suppl 57):94-105.
• 44. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma-allergic rhinitis link. J Allergy Clin Immunol 1999;104:534-540.
• 45. Blair H. Natural history of childhood asthma. Arch Dis Child 1977; 52:613-619.
• 46. Pedersen PA, Weeke E.P. Asthma and rhinitis allergic in the same patients. Allergy 1983;38: 25- 29.
• 47. Rackemann FM, Edwards R.N. Asthma in children. A follow-up study of 688 patients after an interval of twenty years. N Engl J Med 1952;246:815823.
• 48. Linna O, Kokkonen J., Lukin M. A 10-year prognosis for childhood allergic rhinitis. Acta Paediatr 1992;81:100-102.
• 49. Townley RG, Ry U.Y., Kolotkin B.M., Kang B. Bronchial sensitivity to methacholine in current and former asthmatic and allergic rhinitis patients and control subjets. J Allergy Clin Immunol 1975;56:429-442.
• 50. Ramsdale EH, Morris M.M., Robert, R.S., Hargreave, F.E. Asymptomatic bronchial hyperresposiveness in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985;75:573-577.
• 51. Townley RG, Dennis M., Itkin, I.H. Comparative action of acetyl-beta-methylcholine, histamine, and pollen antigens in subjects with hay fever and patients with bronchial astma. Allergy Proc 1965;36:121-137.
• 52. Madonini E, Briatico Vangosa G., Pappacoda A., Maccagni, G. et al. Seasonal increase of bronchial reactivity in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363.
• 53. Settipane RJ, Hagy G.W., Settipane G.A. Long-term risk actors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc 1994;15:21-25.
• 54. Braman SS, Barrows A.A., DeCotiis B.A., Settipane G.A.,et al. Airway hyperresponsiveness in allergic rhinitis. A risk factor for asthma. Chest 1987;91:671-674.
• 55. Von Mutius E. atopy and bronchial hyperresponsiveness in chidren. A C I 1995; 7(6):179-182.
• 56. Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma in children -a 14-yea study-. Pediatrics 1968; 42:793-802.
• 57. Valovirta E. Capacity of specific immunotherapy in prevention of allergic asthma in children: the preventive allergenic treatment study (PAT). J Investig Allergol Clin Immunol 1997; 7:369-370.
• 58. Jacobsen L, Dreborg S., Ferduosi H.A., Moller C., et al. Prevention of asthma by specific immunotherapy (The PAT-Study). Fiveyear follow-up. Allergy 1998;43:S169-S177.