Usos Clínicos de la Talidomida

La talidomida se ha usado con éxito en varios padecimientos dermatológicos y reumatológicos: eritema nodoso leproso, estomatitis aftosa recurrente, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, prúrigo nodular, prúrigo actínico, enfermedad de injerto contra hospedero, y más recientemente ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de las úlceras aftosas relacionadas con la infección por el VIH.

Revisaremos brevemente la utilidad del medicamento en cada una de estas patologías.

Talidomida y eritema nodoso leproso

El eritema nodoso leproso ocurre en pacientes con lepra lepromatosa y se caracteriza por la aparición de nódulos inflamatorios, usualmente asociados con síntomas sistémicos como fiebre, pérdida de peso, artritis, neuritis, iritis, linfadenopatía, epidídimo-orquitis o proteinuria; la evaluación histológica revela una vasculitis necrotizante.

En 1967 la Organización Mundial de la Salud realizó un estudio doble ciego, confirmando la eficacia de esta medicación en el manejo del eritema nodoso leproso; 10 años después, Sheskin reportó 4.522 casos con una respuesta del 99%.

Aun cuando no se ha demostrado un efecto directo contra el Mycobacterium leprae, hay resolución de los síntomas y de las lesiones en las primeras 24 a 48 horas de iniciar la talidomida, encontrándose disminución en la velocidad de sedimentación, mejoría en la conducción nerviosa del nervio cubital (18), disminución en los niveles del TNF-a y disminución en el infiltrado de polimorfonucleares, células T y linfocitos T ayudadores (7); también disminuye la expresión de las moléculas HLA tipo II en los queratinocitos epidérmicos (19) y la producción de la IgM (15).

Los hallazgos mencionados han sido corroborados por varios estudios doble ciego, observándose beneficio clínico en 68 % de los casos donde se empleó talidomida vs. 0% con placebo (20).

Talidomida, estomatitis aftosa recurrente y síndrome de Behcet

Se ha encontrado un franco beneficio del tratamiento con este medicamento tanto en la aftosis bipolar como en la periadenitis mucosa necrótica recurrente (enfermedad de Suttons). Los trabajos de Grinspan (21) y de Revuz (22), éste último comparado con placebo, han mostrado remisiones en un 40% de los casos y mejoría del 35% o más, vs. 8% del placebo. P

or lo general, se requieren dosis de 100 a 200 mg diarios, por 5 a 10 días, con una fase de mantenimiento posterior de 25 a 50 mg, dos veces por semana, para evitar las recaídas que son frecuentes al suspender la medicación (4).

En cuanto al síndrome de Behcet, se ha observado la cicatrización casi inmediata de las lesiones ulcerativas, tanto genitales como de la cavidad oral, con recurrencias más leves y menos frecuentes, pero con recaídas al suspender la medicación; en estos casos, parece ser importante el bloqueo de los complejos inmunes circulantes ejercido por el medicamento, frenando así la vasculitis mediada por éstos (23).

Talidomida y lupus

En cuanto a la utilidad de la talidomida en el manejo de las manifestaciones cutáneas del Lupus Eritematoso Sistémico, hasta 1993 sólo se habían tratado tres pacientes con este diagnóstico (24, 25).

Con respecto a las manifestaciones más importantes de esta enfermedad en la piel, fueron Rubio y González en el año de 1975 los pioneros del uso de talidomida en los pacientes con lupus eritematoso discoide (en el 15% de los casos con cicatrices atróficas en cara, cuero cabelludo, brazos y tronco superior) (26), con buenos resultados; desde entonces más de 200 pacientes han sido tratados, con una mejoría del 90% (24).

Otras lesiones de la piel relacionadas con el lupus eritematoso sistémico son el lupus eritematoso subagudo, la fotosensibilidad, el eritema malar y el eritema crónico inespecífico; cuando ellas son refractarias a otros tratamientos, varias publicaciones de estudios abiertos que utilizaron tanto dosis bajas como elevadas de talidomida (100- 400 mg/ día) han reportado remisiones completas en un alto porcentaje de pacientes (45 al 90%) y parciales en un 25 a 37% luego de 8 a 16 semanas de terapia, con muy pocos efectos secundarios como somnolencia y molestia abdominal que mejoraron al disminuir la dosis y rara vez se presentó neuropatía, con remisión al suspender el tratamiento (24, 27)

Pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico

Al parecer, la respuesta fue mayor en los pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico que en aquellos que tenían sólo la enfermedad cutánea (26, 27); se presentaron recaídas al suspender la medicación en el 35 al 75% de los pacientes, pero mejoraban al instituir de nuevo el tratamiento.

En cuanto a la mejoría de otros síntomas generales, por lo general sólo mejoraban las artralgias, con un efecto ahorrador de esteroides estadísticamente significativo en varias publicaciones (24, 28, 29). No se encontraron cambios en los parámetros de laboratorio cuando se compararon los valores antes y después de recibir el tratamiento con talidomida.

En general, estas publicaciones sugieren a la talidomida como una posibilidad terapéutica para las lesiones severas en piel relacionadas con lupus cuando han sido refractarias a otros tratamientos, encontrándose una respuesta muy efectiva con pequeñas dosis, lo cual mejora en forma importante la tolerancia al medicamento (24, 26, 27, 28, 29).

Talidomida y prúrigo actínico

El prúrigo actínico es una fotodermatosis hereditaria relativamente frecuente en Centro y Sur América, de comienzo en la niñez y caracterizada por lesiones papulares y eczematosas infiltradas en cara y zonas fotoexpuestas de extremidades, con erupciones relacionadas con la exposición solar. Londoño trató 34 pacien

tes con talidomida en los años 70 a dosis de 300 mg/ día, disminuyendo paulatinamente hasta la dosis mínima efectiva (15 a 100 mg/ día), con mejoría en promedio a los 50 días y sin efectos secundarios severos (30). La talidomida también se ha empleado en otras fotodermatosis como la erupción polimorfa lumínica, con buenos resultados (31).

Talidomida y prurigo nodular

Este es un desorden caracterizado por la aparición de nódulos extremadamente pruriginosos principalmente en las extremidades, en el cual se ha encontrado respuesta a la talidomida a dosis entre 100 y 300 mg, con control del prurito en dos semanas.

En estos casos se ha informado neuropatía periférica como complicación en un 70 a 100 %, al parecer relacionada con un daño nervioso previo que tendría que ver con la fisiopatogenia de la enfermedad. Por lo anterior, se debe usar con precaución en estos pacientes (32).

Talidomida y enfermedad de injerto contra hospedero

Se ha encontrado utilidad tanto en la forma aguda como crónica de esta enfermedad, e incluso se ha visto su beneficio como profilaxis en ratas con riesgo de desarrollarla. Las mejores respuestas se han obtenido en la enfermedad crónica con compromiso de piel, siendo la peor respuesta cuando el compromiso es multisistémico.

En estudio con 44 pacientes con enfermedad crónica o en riesgo de desarrollarla, usando talidomida a una dosis de 800 mg/día por 3 a 6 meses, se encontró que 14 pacientes tuvieron remisión completa, 12 remisión mayor del 50 % y 18 no respondieron (33). Se sugiere que la talidomida inhibe los linfocitos T del injerto en una fase temprana del reconocimiento antigénico (34).

Talidomida y pacientes con SIDA

La talidomida se ha empleado para los pacientes con úlceras aftosas orofaríngeas y esofágicas relacionadas con la infección por el VIH; en un estudio doble ciego en 57 pacientes utilizando talidomida por 4 semanas a 200 mg/ día, se encontró cicatrización completa en el 55% de los casos vs. el 7% en los que recibieron el placebo (p < 0.001).

Además, se observó mejoría del dolor y la capacidad de alimentarse; sin embargo, el tratamiento en seis pacientes fue suspendido por toxicidad.

Sorpresivamente, se encontró que la concentración del TNF-a y la forma soluble de su receptor aumentaron durante el tratamiento, con aumento también del RNA viral (35). Al contrario, se había descrito que la talidomida suprimía la activación viral en líneas de monocitos en una forma dependiente de la dosis, y en 16 de 17 pacientes con infección por HIV avanzada produjo inhibición de la activación viral en los monocitos de sangre periférica (36).

Es muy importante aclarar el significado de estos hallazgos, ya que el TNF-a se ha encontrado aumentado en pacientes con SIDA, donde tiene la mayor importancia en el origen de la caquexia, el síndrome de choque séptico y en la replicación y propagación del VIH-1 (3).

Otras indicaciones de la Talidomida

En forma anecdótica se ha informado su uso en otras enfermedades, como son: pioderma gangrenoso, pustulosis palmoplantar, penfigoide ampolloso, penfigoide cicatricial, pénfigo familiar benigno (Halley – Halley), histicitosis de células de Langerhans, eritema multiforme refractario recurrente, infiltración linfocítica de Jessner, prurito urémico, enfermedad por criohemaglutininas, sarcoidosis cutánea, liquen plano erosivo, paniculitis de Weber Christian, eritema elevatum diutinum, sarcoma de Kaposi, y en algunas entidades no dermatológicas como artritis reumatoidea, colitis ulcerativa y neuralgia pos herpética (4).

Además, se ha empleado para el manejo del síndrome de caquexia relacionado con SIDA y para el tratamiento de las manifestaciones clínicas de las infecciones por micobacterias en estos pacientes (5).

Se encuentran en la literatura reportes de varios casos clínicos manejados con este medicamento, con respuestas satisfactorias a dosis que oscilan entre los 100 y 800 mg/día.

Los efectos secundarios de la talidomida generalmente son inmediatos y raramente severos, mejoran rápidamente al disminuir la medicación o suspenderla.

Con frecuencia ocurre sedación (45 a 90%), más la administración en la noche ayuda a minimizar este efecto; también se presentan: cansancio, cambios en el estado de ánimo, cefalea, problemas de refracción, impotencia sexual, náuseas, vómito, constipación (15 a 50%), dolor abdominal, meteorismo, aumento del apetito, hipotensión, sequedad ocular y de mucosas, prurito, uñas quebradizas, palmas rojas, edema de la cara y extremidades (5%), brote maculopapular con o sin fiebre (hasta en el 36%) y eritrodermia.

Otros efectos secundarios menos comunes incluyen: neutropenia y efectos endocrinos como disminución en la actividad tiroidea, disminución de la libido, estimulación de la ACTH, aumento en la producción de prolactina, hipoglicemia y anormalidades menstruales (1- 5).

El efecto adverso más severo es la teratogenicidad, siendo las focomelias o amelias, las malformaciones más comunes; se acompañan con frecuencia de malformaciones de órganos internos como: estenosis duodenal, fístula esofágica, anormalidades del tubo neural, microoftalmía y malformaciones de oídos.

No obstante, no se conocen los mecanismos fisiopatológicos para tales daños; al parecer este efecto se atribuye al radical phtalimide, que nada tiene que ver con la acción hipnótica del medicamento. Se plantea la posibilidad de la supresión de la angiogénesis durante la embriogénesis o la existencia de un metabolito involucrado en la actividad teratogénica.

Una sola dosis del medicamento puede resultar en malformaciones fetales, especialmente si se suministra entre los días 34 y 50 de la gestación. Por ello, toda mujer en edad reproductiva deberá ser informada acerca de los riesgos de tomar el medicamento, emplear doble método anticonceptivo y rutinariamente se le practicarán pruebas de embarazo (1 – 4).

Con frecuencia se encuentra como efecto secundario las neuropatías periféricas sensitivas, manifiestas como parestesias simétricas distales y dolorosas, con aparición primero en los pies y luego en las manos. Otras quejas del paciente pueden ser la palidez y frialdad de manos y pies, ataxia, calambres musculares y debilidad muscular, siendo la disfunción motora de aparición tardía y poco usual. Su incidencia varia entre el 1 y 70%, y al parecer no tiene que ver ni con la dosis ni con el tiempo de administración, lo que sugiere una susceptibilidad individual.

Se debe tener en cuenta que los pacientes con SIDA pueden presentar más frecuentemente esta complicación por la mayor prevalencia en ellos de neuropatías previas. Del mismo modo, se ha encontrado una frecuencia mayor de esta complicación en pacientes tratados para prúrigo nodular (70-100%) (1-4).

Estudio histopatológico de los nervios

El estudio histopatológico de los nervios muestra degeneración axonal con pérdida selectiva de las fibras de diámetro mayor, sin desmielinización segmentaria, sugiriendo que el proceso es una degeneración neuronal primaria (3).

Los cambios electrodiagnósticos son precoces y consisten en disminución del potencial de acción nervioso sensitivo (> del 40%), con conservación de las velocidades de conducción; por ello, se deberá tener un examen de base para todos los pacientes y hacer seguimiento periódico. Si hay una disminución de los potenciales nerviosos sensitivos del 30% debe rebajarse la dosis, y suspender el medicamento cuando dichos potenciales sean menores del 40%.

El pronóstico es variable pues se logra la recuperación total luego de dejar el medicamento en el 25% de los casos, hay persistencia frecuente de parestesias en otro 25%, y daño nervioso irreversible en el 50% de los pacientes (1, 2).

Interacciones Medicamentosas

La talidomida aumenta la actividad de los barbitúricos, el alcohol, la clorpromazina y la reserpina; de otro lado, antagoniza la acción de la histamina, la serotonina, la acetilcolina y las prostaglandinas.

Presentación y dosis

La talidomida se encuentra disponible en tabletas de 50 mg para uso oral; la dosis oscila entre 100 y 400 mg/ día, siendo la habitual de 200 mg al acostarse. Si hay efectos secundarios se deberá modificar la dosis o suspender la terapia.

Referencias bibliográficas

1. Tseng S, Pak G, Washenik K. Rediscovering thalidomide: A review of its mechanism of action, side effects and potential uses. J Am Acad Dermatol 1996;35:969-979.
2. Stirling D. Thalidomide and its Impact in Dermatoloy. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 1998;17:231-242.
3. Calderon P, Anzilotti M, Phelps R. Thalidomide in dermatology. New indications for an old drug. Int J Dermatol 1997;36:881- 887.
4. Ochonisky S, Reveuz J. Thalidomide use in dermatology. Eur J Dermatol 1994;4:9-15.
5. Rebuck JA. Thalidomide Revisited. The AIDS Reader 1998;8:7-9.
6. Keenan RJ, Eiras G, Burckart GJ. Immunosuppressive properties of thalidomide. Inhibition of in vitro lymphocyte proliferation alone and in combination with cyclosporine or FK 506. Transplantation. 1991;52:909-910.
7. Shannon EJ, Ejigu M, Haile M. Thalidomide’s effectiveness in erytema nodosum leprosum is associated with a decrease in CD4+ cells in the peripheral blood. Lepr Rev 1992;63:5-11.
8. Mchugh SM, Rifkin IR, Deighton J. The immunosuppressive drug thalidomides induces T helper cell type 2 (Th2) and concomitantly inhibits Th1 cytokine production in mitogen and antigen stimulated human peripheral blood mononuclear cell cultures. Clin Exp Inmunol 1995;99:160-167.
9. Hellman JK, Duke D, Tucker DF. Prolongation of skin homograft survival by thalidomide. Br J Med 1969:687-689.
10. Moller DR, Wysocka M, Geenlee BM. Inhibition of human interleukin 12 production by Thalidomide. J Inmunol 1997;159:1157-1161.
11. Sampaio EP, Sarno EN, Galilly R. Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes. J Exp Med 1991;173:699-703.
12. Pizarro A, Garcia A, Herranz P, Pinilla J. Thalidomide as an inhibitor of necrosis factor alpha production: a word of caution. Int J Dermatol 1999;38:75-78.
13. Lopez JC, Cadelina G, Olchowski J, Merrill W. Thalidomide inhibits tumor necrosis factor alpha, decreases Nitric Oxide synthesis, and ameliorates the hyperdinamic circulatory syndrome in Portal – Hypertensive rats. Hepatology 1996;23:1616-1621.
14. Barnhill RL, Doll NJ, Millikan LE, Hastings RC. Studies on the anti inflammatory properties of thalidomide. Arch Dermatol Res 1980;269:275-280.
15. Shannon EJ, Mirand RO, Morales MJ. Inhibition of the novo IgM antibody synthesis by thalidomide as a relevant mechanism of action in leprosy. Scand J Inmunol 1981;13:553-562.
16. D Amato RJ, Loughnan MS, Flynn E, Folkman J. Thalidomide is inhibitor of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:4082-85.
17. Nasca MR, Otoole EA, Palicharla P, West DP, Woodley DT. Thalidomide increases Human Keratinocyte migration and proliferation. J Invest Dermatol 1999;113:720-24.
18. Sheskin J. The treatment of lepra reaction in lepromatous leprosy: fifteen years experience with thalidomide. Int J Dermatol 1980;19:18-22.
19. Sampaio EP. The influence of Thalidomide on the clinical and immunologic manifestation of Erytema Nodosum Leprosum. The Journal of infectious Diseases 1993;168:408-414.
20. Hasting RC, Trautman JR, Emma CD. Thalidomide in the treatment of erythema nodosum leprosum. With a note on selected laboratory abnormalities in erythema nodosum leprosum. Clin Pharmacol Ther 1970;11:481-487.
21. Grinspan D. Significant response of oral aphtosis to thalidomide treatment. J Am Acad Dermatol 1985;12:85-90.
22. Revuz J, Guillaume JC, Janier M. Crossover study of thalidomide vs placebo in severe recurrent aphthous estomatitis. Arch Dermatol 1990;126:923-927.
23. Gardner-Medwin JM, Smith NJ, Powell RJ. Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in conditions such as Behcet s disease: Use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy. Ann Rheum Dis 1994;53-118:828-832-536.
24. Warren KJ, Nopper AJ, Crosby DL. Thalidomide for recalcitrant discoid lesions in a patient with systemic lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 1998;39:293-295.
25. Bessis D. Thalidomide for systemic lupus erytematosus. Lancet 1992;339:549-550.
26. Stevens RJea. Thalidomide in the treatment of the cutaneous manifestations of lupus erythematosus : experience in sixteen consecutive patients. British Journal of Rheumatology 1997:353-359.
27. Holm AL. Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus Treated with Thalidomide. Arch Dermatol 1993;129:1548-1550.
28. Sato E. Long term Thalidomide use in refractory cutaneous lesions of systemic lupus erythematosus. Rev Assoc Med Bras 1998;44:289-293.
29. Atra E, Sato E. Treatment of the cutaneous lesions of systemic lupus erythematosus with thalidomide. Clin Exp Rheumatol 1993;11:487-493.
30. Londono F. Thalidomide in the treatment of actinic prurigo. Int J Dermatol 1973;12:326-28.
31. Saul A, Florez O, Novales J. Polymorphous light eruption: Treatment with thalidomide. Int J Dermatol 1976;17:17-21.
32. Clemmensen OJ, Olsen PZ, Andersen KE. Thalidomide neurotoxicity. Arch Dermatol 1984;120:338-341.
33. Vogelsang GB, Farmer ER, Hess AD. Thalidomide for the treatment of chronic graft- versus host disease. N Engl J Med 1992;326:1055-1058.
34. Wood PMD, Proctor SJ. The potential use of thalidomide in the therapy of graft – versus -host disease: a review of clinical and laboratory information. Leuk Res 1990;14:395-399.
35. Jacobson JM, Greenspan JS, B.D.S., Spritzler J. Thalidomide for the treatment of oral aphthous ulcers in patients with Human Immunodeficiency Virus Infection. The New England Journal of Medicine 1997;336:1487-1493.
36. Makonkawkeyoon S, Limson- Pobre RNR, Moreira AL. Thalidomide inhibits the replication of human immunodeficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci USA 90 1993;90:5974-5978.
37. Jakeman P, Smith WCS. Thalidomide in leprosy reaction. The Lancet 1994;343:432-433.
38. Sheskin J. Zur therapie der p´rurigo nodularis hyde mit thalidomid. Hautarzt 1975;26:215-217.
39. Berger TG, Hoffman C, Thieberg M. Prurigo nodularis and photosensivity in AIDS: Treatment with thalidomide. J Am Acad Dermatol 1995;33:837-8.
40. Lovell CR, Hawk JLM, Calnan CD. Thalidomide in actinic prurigo. Br J Dermatol 1983;108:467-471.
41. Grosshans E, Illy G. Thalidomide therapy for inflammatory dermatosis. Int J Dermatol 1984;23:598-602.
42. Knop J, Bonsmann G, Happle R. Thalidomide in the treatment of sixty cases of chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 1983;108:461-466.
43. Mascaro JM, Lecha M, Torras H. Thalidomide in the treatment of recurrent , necrotic and giant mucocutaneous afthae and aphthosis. Arch Dermatol 1979;115:636-637.
44. Jorizzo JL, Schmalstieg EN, Daniels JC. Thalidomide effects in Behcet’s syndrome and pustular vasculitis. Arch Int Med 1986;146:878-881.
45. Mangelsdorf H, Wain L, Jorizzo JL. Behcet s disease. J Am Acad Dermatol 1996;34:745-750.
46. Hamza M. Behcet s disease, palmoplantar pustulosis and HLA – B27 treatment with thalidomide. Clin Exp Rheumatol 1990;8:427.
47. Lim SH, McWhannell A, Vora AJ. Successful treatment with thalidomide of acute graft versus host disease after bone marrow transplantation. Lancet 1988;1:117.
48. Thompson C. Thalidomide effective for AIDS related oral ulcers (news). Lancet 1995;346:1289.
49. De Vicenzo JP, Burchet S. Prolonged thalidomide therapy for human Immunodeficiency virus – associated recurrent severe Esophageal and oral aphthous ulcers. The pediatrics infectious disease journal 1996;15:465-466.
50. Manders SM, Kostman JR, Mendez L, Russin V. Thalidomide – resistant HIV associated aphthae successfully treated with granulocyte colony – stimulating factor. J Am Acad Dermatol 1995;33:380-382.
51. Ghigliotti G, Repetto T, Farris A, De March R. Thalidomide for severe Aphtous ulceration in patients with human immunodeficiency virus infection. AGJ 1994;89:2276-2277.
52. Birnkrant D. Thalidomide for aphthous Ulcers in HIV Infection. The New England Journal of Medicine 1997;337:1086-1087.
53. Ball SC, M.P.H., Sepkowitz KA, Jacobs JL. Thalidomide for treatment of oral apthous ulcers in patients with human immunodeficiency virus: case report and review. AJG 1997;92:169-170.
54. Paterson D, Georghiou P, Allworth A, Kemp R. Thalidomide as treatment of refractory aphtous ulceration related to human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 1995;20:250-254.
55. Farrell AM, Black MM, Bracka A, Bunker CB. Pyoderma gangrenosum of the penis. British Journal of Dermatology 1998;138:337-340.
56. Rustin MHA, Gilkes JJH, Robinson TWE. Pyoderma gangrenosum associated with Behcet’s disease. J Am Acad Dermatol 1990;23:940-943.
57. Hecker M, Lebwohl M. Recalcitrant pyoderma gangrenosum: Treatment with thalidomide. J Am Acad Dermatol 1998;38:490-91.
58. Moisson YF, Janier M, Civatte J. Thalidomide for recurrent erythema multiforme. Br J Dermatol 1992;126:92-93.
59. Bahmer FA, Zaun H, Luszpinski P. Thalidomide treatment of recurrent erytema multiforme. Acta Dermatovener 1982;62:449-450.
60. Benchikhi H, Bodemer C, Fraitag S, Wechsler J. Treatment of cutaneous lymphoid hyperplasia with thalidomide: Report of two cases. J Am Acad Dermatol 1999;40:1005-7.
61. Naafs B, Faber WR. Thalidomide therapy : an open trial. Int J Dermatol 1985;24:131-134.
62. Guillaume JC, Moulin G, Thierno DM. Crossover study of thalidomide vs placebo in Jessner’s lymphocytic infiltration of the skin. Arch Dermatol 1995;131:1032-1035.
63. Lee JB, Koblenzer PS. Disfiguring cutaneous manifestation of sarcoidosis treated with thalidomide: A case report. J Am Acad Dermatol 1998;39:835-838.
64. Carlesimo M, Giustina S, Rossi A. Treatment of cutaneous and pulmonary sarcoidosis with thalidomide. J Am Acad Dermatol 1995;32:866-869.
65. Cosimo S, Ian PW. TNF-a and response of treatment – resistant adult – onset Stills disease to thalidomide. The Lancet 1998;352:544-545.
66. Gutierrez- Rodriguez O. Thalidomide: a promising new treatment for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1984;27:1118-1121.
67. Meunier LM, Marck Y, Ribeyre C, Meynadiber J. Adult cutaneous Langerhans cell histiocytosis: remission with thalidomide treatment. Br J Dermatol 1995;132:1.
68. Silva S, Viana PC, Lugon NV. Thalidomide for the treatment of uremic pruritus: a crossover randomised double-|blind trial. Nephron 1994;67:270-3.
69. Lewis HB, Albert- Recht F, Walker W. Cold haemagglutination disease treated by thalidomide. Br Soc Haematol 1968;15:322.
70. Eravelly J, Waters MF. Thalidomide in Weber Christian disease. Lancet 1977;1:251.
71. Waters MF, Laing AB, Ambikapathy A. Treatment of ulcerative colitis with thalidomide. Br Med J 1979;1:792.
72. Barnhill RL, Mc Dougall AC. Thalidomide: use and possible mode of action in reactional leprosy and various other conditions. J Am Acad Dermatol 1982;7:317-323.
73. Wallach FR, Murray HW. Thalidomide in painful AIDS associated proctitis. J Infect Dis 1992;166:939.
74. Wettstein AM, A. Thalidomide in Crohn’s disease. The Lancet 1997;350:1445-1446.
75. Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D. Anti tumor activity of thalidomide in refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine 1999;341:1565-1571.
76. Larkin M. Low dose thalidomide seems to be effective in multiple myeloma. The Lancet 1999;354:925.
77. Rubio FA. Perforating folliculitis: Report of a case in an HIV- infected man. J Am Acad Dermatol 1999;40:30-32.
78. Ravot E, Lisziewics J, Lori F. New uses for old drugs in HIV infection. Drugs 1999;58:953-963.
79. Corcoran C, Grinspoon S. Treatment for wasting in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. The New England Journal of Medicine 1999;340:1740-1749.
80. Vicente T. In vitro activity of thalidomide Against Mycobacterium avium Complex. Arch Intern Med 1993;153:534.
81. Sharpstone D, Rowbottom A, Francis N. New hope for AIDS patients. Thalidomide a novel therapy for Microsporidiosis. Gastroenterology 1997;112:1823-1829.
82. Verberkmoes A. Thalidomide for genital ulcer in HIV – positive woman. The Lancet 1996;347:974.
83. Klausner J, Kaplan G, Haslett P. Thalidomide in toxic epidermal necrolysis. The Lancet 1999;353:324.