El ascenso del potasio extracelular se inicia tan pronto como a los 30 segundos de la oclusión, y llega a una fase de meseta 10 minutos después (5;75). Durante la fase de meseta la concentración de potasio extracelular puede aumentar o disminuir lentamente; estos cambios no son uniformes a través de la lesión, son más pronunciados en epicardio que en el endocardio (4).
La duración del periodo refractario es determinada por componentes dependientes de voltaje y tiempo. La duración de la fase de meseta del potencial de acción determina la componente dependiente de voltaje del periodo refractario, mientras que el potencial de reposo determina la componente dependiente de tiempo.
La dispersión de repolarización está presente en aquellas simulaciones en que las células del medio miocardio comprometen la lesión isquémica, a medida que va aumentando el gradiente espacial de los parámetros de isquemia estudiados.
Durante eventos isquémicos, el periodo refractario puede primero acortarse, reflejando los cambios en APD ocasionados por la elevación inicial del potasio extracelular. Luego el periodo refractario se hace más largo excediendo la duración del potencial, reflejando un continuo aumento de la hiperkalemia actuando sobre el potencial de reposo.
A través de este mecanismo, se altera la excitabilidad de la membrana y por ende la constante de tiempo del periodo refractario (76;77).
La dispersión no uniforme de refractariedad es referida como los cambios en velocidad de recuperación de excitabilidad punto a punto dentro de una región determinada. Dispersión uniforme hace referencia a cambios monótonos de la refractariedad en aproximadamente la misma cantidad sobre una distancia dada en todas las direcciones y en todos los puntos (78).
Cuando se dispersa de manera no uniforme, la refractariedad cambia a diferentes velocidades en diferentes sitios y direcciones de manera no monótona. Pueden entonces existir diferentes grados de no uniformidad dependiendo de cuanto cambie la refractariedad con la distancia.
La recuperación de excitabilidad se vuelve no uniforme en mayor grado si el tejido es estimulado prematuramente (79;80).
Acorde con la anterior hipótesis, el estímulo prematuro aplicado al tejido forma un frente de onda que se bloquea cuando encuentra una región en la cual la dispersión de la refractariedad es altamente no uniforme.
El frente de activación no puede desplazarse desde sitios con alta excitabilidad a sitios adyacentes de baja excitación y un camino alterno, vía despolarización transversal, sobreviene al bloqueo unidireccional en la interface epicardio y zona lesionada.
El tejido con baja excitabilidad es activado más tarde, vía conducción a través de otros caminos (reentrada), después que ha tenido suficiente tiempo para volverse menos refractario. En conejos se ha constatado que la dispersión de repolarización forma reentrada de manera funcional (81).
El protocolo de estimulación que se le aplica al tejido virtual, cambia espacialmente el gradiente de repolarización, la zona isquémica altera este gradiente, repolarizando primero la zona lesionada y luego el tejido circundante.
Lo anterior indica que alteraciones dinámicas entre los pulsos aplicados y los frentes reentrantes cambian la secuencia de repolarización de todo el tejido de manera diferencial en diversos puntos. En caninos se ha mostrado que la secuencia de activación, en especial protocolo S1-S1 con CI incremental en la zona refractaria del estímulo básico, distorsiona espacialmente el gradiente de repolarización y genera in-homogeneidades en el tejido que sirven de sustrato para eventos reentrantes (82).
En isquemia crónica en caninos se ha encontrado dispersión espacial de refractariedad medida mediante intervalos de activación-repolarización entre latidos y duración de potencial de acción deferente entre epicardio y endocardio (83).
En cobayas, la dispersión espacial de repolarización se midió por medios ópticos en síndromes de LQT (84). En estos experimentos se notó que dicha dispersión espacial es proarrítmica porque promueve la formación de bloqueos unidireccionales y rupturas de frentes de activación desencadenando rápidamente en fibrilación ventricular.
La fase vulnerable del tejido virtual, es una consecuencia directa de la anisotropía en la conducción. Supóngase un grupo de células sobre una región espacial especifica del tejido (zona de borde y zona isquémica), se ha recobrado completamente de su estímulo básico.
Si un estímulo de corriente supra-umbral llega a esta porción de tejido, siendo el tejido lo suficientemente excitable, este se propagará de manera exitosa en todas las direcciones. Un tiempo después, una onda de repolarización ha de llevar al tejido a su estado de reposo, propagándose en dirección contraria al frente de excitación.
Que el estímulo prematuro se pueda propagar exitosamente por la porción de tejido depende de manera drástica del periodo de tiempo comprendido entre estímulos aplicados.
Un estímulo prematuro aplicado muy tempranamente, no se propagará porque el tejido aún está en fase de repolarización y un estímulo aplicado un tiempo muy largo se propagará de manera exitosa por todo el tejido.
Un caso importante, es cuando el tiempo de aplicación del estímulo es aplicado dentro de la fase vulnerable, pues el resultado es propagación en la dirección de más fuerte acople del tejido (transversal), es decir se forma un bloqueo en la otra dirección (longitudinal) (85;86). (Lea también: Simulación de Hiperkalemia en Pared Transmural)
Limitaciones del estudio
En este trabajo se pueden encontrar algunas limitaciones de tipo metodológico en la utilización del modelo de Luo-Rudy versión 2000, como lo decía Einstein “los modelos deben ser simples, pero no simplistas”, con lo que se quiere hacer notar que en el modelo a pesar de ser de segunda generación, la descripción de cinética iónica basados en estados de Markov aún no se ha incluido.
Otra limitación es que al modelo de células M desarrollado le falta la inclusión de heterogeneidad de la corriente de sodio, la corriente de calcio a través de los canales tipo L y la corriente del rectificador retardado, que solo hasta recientemente han sido descritos en la literatura.
La forma geométrica de la pared transmural se tomó rectangular, lo cual es una simplificación guardando la anisotropía en la conducción del tejido. Finalmente los gradientes de hipercalemia y acidosis, se tomaron como interpolaciones lineales entre valores máximos y mínimos de valores experimentales, no tomando en cuenta que ellos difunden dinámicamente en el tejido.
Implicaciones Clínicas
A pesar de ser un estudio de simulación, algunas implicaciones en el campo clínico deben ser mencionadas. Los eventos isquémicos cortos con activación de los canales de potasio dependientes de ATP pueden proteger el miocardio contra un nuevo insulto isquémico (por pre-acondicionamiento).
En pared transmural heterogénea no se han obtenido datos concluyentes, sin embargo cabe pensar que la activación de los componentes de hipoxia, a pesar de cambiar el patrón de repolarización del tejido, decrece además su excitabilidad nivelando las alteraciones en el potencial de forma diferencial, es decir repolarización mayor en epicardio con excitabilidad menor y de forma contraria ocurre en endocardio.
Aunque faltan algunos componentes de la heterogeneidad iónica (por ejemplo IKATP), es notoria la respuesta del tejido. El desarrollo de medicamentos específicos que actúen sobre la pared cardiaca de forma diferencial, podría ayudar a mejorar la prognosis de arritmias por reentrada en pared transmural cuando insultos isquémicos están involucrados.
