Beneficios en las Enfermedades Neurológicas con la Dieta Citogénica

Las dietas cetogénicas se emplean con frecuencia en los pacientes con alteraciones neurológicas, principalmente con epilepsia. Aunque se está considerando su empleo en la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple y el síndrome de deficiencia de GLUT1.

Existen varios estudios preclínicos que apoyan el uso de las dietas cetogénicas, los cuerpos cetónicos o ambos, para impedir o mejorar los cambios bioquímicos e histológicos que conducen a la disfunción neurológica.

Se han postulado diferentes hipótesis o pruebas de mecanismos que demuestran que las terapias cetogénicas influyen en la regulación metabólica, la modulación de neurotransmisión, la reducción del estrés oxidativo y los efectos antiinflamatorios y genómicos (17) (tabla 1).

Epilepsia

La dieta cetogénica data de tiempos históricos, cuando se prescribían cambios en la alimentación para el manejo de diferentes enfermedades, entre ellas, la epilepsia. En su tratado sobre La enfermedad sagrada (400 a. de C.). Hipócrates trató de eliminar la creencia de que la epilepsia tenía un origen divino, por lo que era necesario buscar la causa orgánica (18).

En 1911, los médicos franceses Guelpap y Marie trataron 20 niños y adultos con epilepsia, empleando una dieta vegetariana hipocalórica combinada con periodos de inanición y purgado, y reportaron una disminución en las convulsiones (19). Los Estados Unidos, y por la misma época, Bernarr Macfadden, un fisicoculturista de la época, popularizó el ayuno para restaurar la salud. H. Conklin (20), un estudiante de Macfadden comenzó a tratar los pacientes epilépticos con ayuno.

Tuvo éxito en el 20% de pacientes, quienes no presentaron convulsión alguna, y alguna mejoría en el 50% de ellos (11). Tabla 1. Mecanismos hipotéticos mediante los cuales las terapias cetogénicas influyen en las enfermedades neurológicas Las líneas punteadas muestran vías secundarias y las continuas son vías principales. Adaptado de referencia (16).

En 1921, Wilder de la Clínica Mayo, propuso la dieta cetogénica como alternativa al ayuno:

La cual tenía por objeto imitar metabólicamente la inanición y, por otro lado, proporcionar suficientes cantidades de proteínas y calorías para permitir un crecimiento adecuado (21).

A medida que estuvieron disponibles los anticonvulsionantes, la dieta cetogénica se utilizó con menor frecuencia, aunque se considera una opción en los casos de epilepsia resistente cuando la cirugía no es viable y en las encefalopatías epilépticas (11,22).

Según la experiencia de Dhamija, et al.(11), todos los tipos de convulsiones mejoran con este tipo de tratamiento nutricional, pero los enfermos con epilepsia focal. Aunque mejoran, no alcanzan a estar libres de los episodios convulsivos.

La eficacia de la dieta cetogénica no es específica para ningún síndrome, aunque se emplea con mayor frecuencia en las encefalopatías epilépticas de la infancia (23–32) (tabla 2).

En adultos, la evidencia sobre los efectos de la dieta cetogénica en la epilepsia es menos contundente que en los niños y, además, se emplea con menor frecuencia (33).

Un estudio de Cochrane (22) muestra que son pocas las investigaciones en adultos, las muestras son pequeñas y heterogéneas, y aunque los resultados son positivos. Se deben interpretar con cautela. Pues es evidente que se requiere más investigación al respecto (34,35).

Aun así, las dietas cetogénicas se deben considerar como una opción en adultos con epilepsia intratable con medicamentos. La posibilidad de dietas más agradables, como la dieta modificada de Atkins o la de bajo índice glucémico, mejora las opciones de cumplimiento en los adultos, y reduce la sintomatología y los efectos secundarios.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia progresiva. Se caracteriza por la pérdida de la memoria reciente y el déficit cognitivo asociado con el depósito extracelular de péptido amiloide, ovillos neurofibrilares de proteína tau intracelular y muerte neuronal en el hipocampo.

Las teorías varían con respecto a la etiología del proceso general de la enfermedad, pero la disfunción mitocondrial y el hipometabolismo de la glucosa son características bioquímicas reconocidas (36).

El procesamiento de la proteína precursora amiloide, los defectos en la función mitocondrial y la disminución en la función de la cadena respiratoria. Se alteran para favorecer la producción del fragmento amiloide patógeno.

La reducción de la absorción y el metabolismo de la glucosa se relaciona con la degeneración cognitiva progresiva, debido a que las neuronas mueren de hambre debido a una glucólisis ineficiente (37).

Se ha demostrado la asociación entre una dieta con un alto índice glucémico y una mayor carga cerebral de amiloide en humanos (38). Además, el aumento de la resistencia a la insulina contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (39–41). Esto sugiere que es posible modificar la alimentación para prevenir la acumulación de amiloide en el cerebro y reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer.

Las dietas cetogénicas se consideran de utilidad en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En esta enfermedad parece existir una disminución patológica de la habilidad del cerebro para utilizar la glucosa, que es el principal sustrato energético del cerebro. Hay datos neurobiológicos que sugieren que los cuerpos cetónicos son una fuente alterna de energía, efectiva para el cerebro. La administración de triglicéridos de cadena media puede elevar la concentración de cuerpos cetónicos y mejorar la función cognitiva en adultos mayores con alteraciones de la memoria (42).

Reger, et al. (43), llevaron a cabo el primer estudio clínico doble ciego, controlado y con placebo, de 20 pacientes con enfermedad de Alzheimer o con defecto cognitivo leve. Se les suministró una bebida en emulsión con triglicéridos de cadena media o con placebo.

La elevación de los cuerpos cetónicos (ácido ß-hidroxibutírico) ocurrió únicamente en los pacientes que no tenían el genotipo de la apolipoproteína E (APOE). En ellos, se encontró un rendimiento cognitivo mejorado a corto plazo, medido con una herramienta sencilla de evaluación que mide dominios cognitivos que incluyen atención, memoria, lenguaje y práctica.

Henderson, et al. (44), también compararon la influencia de los triglicéridos de cadena media en la memoria y en la cognición. En un estudio doble ciego controlado con placebo. Al igual que Reger, demostraron que la elevación de la concentración sérica del ácido ß-hidroxibutírico mejoraba la memoria y la función cognitiva.

 Taylor, et al. (45), llevaron a cabo una prueba piloto de un solo grupo de 15 pacientes con enfermedad de Alzheimer, leve y moderada.

Este era un estudio de retención y viabilidad de la dieta cetogénica, en el cual se empleó una alimentación con suplemento de triglicéridos de cadena media durante tres meses, una relación de dieta cetogénica ≤1:1 y con complemento de triglicéridos de cadena media (70% de energía como grasa).

Se demostró que en 9 de cada 10 pacientes con enfermedad de Alzheimer que completaron el estudio y lograron la cetosis, había una mejoría en el puntaje de la escala cognitiva de evaluación de la enfermedad. Que se correlacionó con la elevación de los niveles séricos de ácido ß-hidroxibutírico.

 Krikorian, et al. (46), compararon una dieta baja en carbohidratos con una alta, en 23 pacientes adultos con déficit cognitivo leve tratados por más de seis semanas.

Con la dieta baja en carbohidratos se demostró un mejor rendimiento de la memoria verbal y una correlación positiva con la concentración de cuerpos cetónicos. Pero no hubo diferencia significativa en la función cognitiva entre los dos grupos.

Otros estudios demostraron efectos positivos con las dietas cetógénicas, tanto en la enfermedad de Alzheimer como en el déficit cognitivo leve (9,47-51) (tabla 3).

Enfermedad de Parkinson

La patogénesis de la enfermedad esporádica de Parkinson no se conoce aún. Se ha propuesto que el deterioro de la función mitocondrial que compromete la sustancia nigra, juega un papel importante en el comienzo y en la progresión de la enfermedad (14). Kashiwaya, et al. (52), usaron un análogo de la heroína, el 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+), que produce la muerte de las células de la sustancia nigra dopaminérgica, mediante la inhibición del complejo multienzimático mitocondrial de la NADH deshidrogenasa.

Este análogo produce cambios en las neuronas mesencefálicas cultivadas, similares a los observados en la enfermedad de Parkinson. El ácido ß-hidroxibutírico protegió a estas neuronas de la neurodegeneración tóxica por el 1-metil-4-fenilpiridinio (+) (52).

En un estudio pequeño y no controlado de siete pacientes, se evaluó la mejoría mediante la escala unificada de calificación de la enfermedad de Parkinson (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS). Después de que los pacientes se sometieron a una dieta cetogénica durante 28 días; cinco de ellos la implementaron con éxito y mejoraron su puntaje en la escala (53).

Phillips, et al. (5), adelantaron un estudio piloto, aleatorizado y controlado de 44 pacientes, a quienes se les asignó en forma aleatoria una dieta baja en grasa o una dieta cetogénica.

Treinta y ocho pacientes terminaron el estudio y, los que tenían dieta cetogénica mantuvieron niveles fisiológicos de cetosis. Los autores concluyeron que ambos grupos mejoraron en forma significativa de los síntomas motores y no motores; sin embargo, el grupo con la dieta cetogénica tuvo mayor mejoría de los síntomas no motores.

No obstante, se requieren más estudios para poder decir que la dieta cetogénica tiene un valor contundente en el manejo de la enfermedad de Parkinson.

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa de naturaleza autoinmunitaria que produce inflamación y destrucción de la vaina de mielina de las neuronas. Lo que altera la actividad energética en las mitocondrias. Esto lleva a un proceso degenerativo debido a la falta del soporte trófico proporcionado por la mielina.

Algunas de las consecuencias físicas incluyen pérdidas o cambios musculares que implican un deterioro que disminuye hasta en 40% la capacidad mitocondrial muscular, lo que conlleva un empeoramiento de la función física y disminución de la masa muscular.

 En el estudio de Benlloch, et al. (54), de 27 pacientes con esclerosis múltiple, el empleo de una dieta isocalórica, mediterránea y cetogénica durante cuatro meses, logró mejorar la masa muscular magra, disminuir la inflamación y el estado oxidativo como consecuencia de un incremento en la saciedad y en la disminución del apetito.

En el estudio piloto de Brenton, et al. (6), de 20 pacientes con esclerosis múltiple recurrente, se les indicó una dieta cetogénica durante seis meses. Se obtuvo reducción del índice de masa corporal y de la masa grasa total (p<0,0001), reducción de la fatiga (p=0,002), mejoría en los puntajes de depresión (p=0,0003) y reducción significativa de la leptina (p<0,0001).

La dieta cetogénica parece ser una opción en el manejo de la esclerosis múltiple. Brinda beneficios clínicos, aunque se requiere un mayor número de estudios confirmatorios.

Cáncer

En las células cancerosas, la mayor parte de la energía proviene de la glucosa, incluso en presencia de oxígeno. Con el objeto de entender este proceso es necesario revisar sus diferentes etapas.

El primer paso de la respiración se llama glucólisis, proceso en el cual la glucosa se rompe en dos moléculas más pequeñas llamadas piruvato y se forman 2 ATP. La mayoría de las células sanas continúan con un segundo proceso de oxidación del piruvato en el ciclo de Krebs, del cual se obtienen 36 ATP (figura 4).

La situación interna de las células tumorales es estresante. Los vasos sanguíneos del tumor se alteran y, con frecuencia, tienen aspecto anormal y contorneado.

Esta estructura defectuosa conduce a una pobre capacidad de entregar oxígeno y da como resultado un estado de acidosis. Otra consecuencia de la distribución anormal de los vasos es que algunas partes del tumor están lejos de los vasos sanguíneos y no reciben suficientes nutrientes y oxígeno. A medida que los tumores crecen, el suministro de sangre se hace insuficiente. Lo cual provoca que el área dentro del tumor se torne hipóxica.

Las células que solo usan glucólisis no dependen del oxígeno para sobrevivir.

Esto puede beneficiar a las células cancerosas que se encuentran en ambientes bajos de oxígeno. Como reacción a la hipoxia. Se activa una proteína llamada HIF1-α (Hypoxia Inducible Factor 1-Subunit Alpha). Esta proteína aumenta la tasa de glucólisis y disminuye la conversión de glucosa a los productos que se ven en las células normales.

La hipoxia y la activación de la HIF1-α ayudan a promover tanto el movimiento celular como la metástasis, al incrementar la producción de TWIST, una proteína que juega un papel esencial en las metástasis.

La TWIST hace que las células cancerosas cedan el control sobre su entorno, lo que les permite moverse e invadir tejidos cercanos. El proceso por el cual las células epiteliales cambian a un tipo de célula que puede moverse más fácilmente, se conoce como la transición epitelialmesenquimal.

Junto con la capacidad de moverse, la transición epitelial-mesenquimal brinda a las células capacidades “primitivas” que ayudan a proteger las células cancerosas y facilitan la propagación del cáncer (4,6,11,17,55-57).

Las células cancerosas generan un gran desperdicio de energía debido a que solo hacen el primer paso de la glucólisis, produciendo solo 2 ATP. Con frecuencia, no completan la fosforilación oxidativa, que es el segundo paso y en el cual está la mayor producción energética. Como resultado, necesitan usar muchas más moléculas de glucosa para obtener suficiente energía para sobrevivir. Este mecanismo se conoce como el “efecto Warburg” debido a que fue Otto Warburg, un científico alemán, Premio Nobel de Medicina en 1931, el primero en describir este comportamiento (11) (figura 4).

Es posible que algunas células cancerosas no puedan completar todo el proceso de respiración debido a las mutaciones en el ADN:

Aunque los cambios metabólicos que se generan por usar solo la glucólisis les proporciona algunas ventajas como, por ejemplo, generar ácido láctico y bicarbonato, que pueden usarse como sustratos que les ayudan a sobrevivir y crecer; evitar ser reconocidas y destruidas por las células del sistema inmunológico; atraer células que pueden ayudar al crecimiento de las células tumorales, y activar oncogenes que les permiten evitar su destrucción.

La dieta cetogénica probablemente crea un entorno metabólico desfavorable para las células cancerosas. Y, por lo tanto, puede considerarse como un adyuvante prometedor y como una terapia multifactorial específica del paciente. La mayoría de los estudios preclínicos y varios estudios clínicos abogan por el uso de la dieta cetogénica en combinación con tratamientos estándar, con base en su potencial para mejorar los efectos antitumorales de la quimioterapia y la radioterapia clásicas.

Este tipo de dieta se considera segura y tolerable, y mejora la calidad de vida (56,57).

Weber, et al. (57), evaluaron de forma crítica la evidencia preclínica y clínica de las dietas cetogénicas en el contexto de la terapia del cáncer en un trabajo publicado en línea en el 2019. En el que resaltan los mecanismos que podrían explicar los efectos antitumorales de la dieta cetogénica. La revisión incluyó 87 estudios, de los cuales 30 eran clínicos y 57 preclínicos.

Los estudios preclínicos argumentaron que la dieta cetogénica había disminuido el crecimiento tumoral en el 60%, mientras que en el 17% no se detectó ninguna influencia en el crecimiento tumoral. También, afirmaban que prolongaba la tasa de supervivencia, retrasaba la iniciación del tumor y reversaba el proceso de caquexia inducida por el cáncer.

Aunque, en su mayoría, los estudios clínicos eran resúmenes, estudios de casos y estudios pilotos y de factibilidad, enfocados en la tolerancia y la seguridad de la dieta cetogénica, encontraron que el tratamiento de referencia es la combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Hasta esta publicación de Weber, existen dos estudios y solo uno de ellos controlado aleatorizado en mujeres con cáncer de ovario o de endometrio, de Cohen, et al. (58,59), que presentaron mejoría de la función física, mayor energía y disminución de los deseos de picar alimentos.

Nebeling, et al. (60), reportaron una reacción terapéutica excelente con la dieta cetogénica en dos pacientes pediátricos con astrocitoma maligno en estado avanzado. Después de ocho semanas con dieta cetogénica, en la tomografía por emisión de positrones. En ambos niños se observó una disminución promedio del 21,8% de la absorción de glucosa en el sitio del tumor.

Uno de ellos presentó una mejoría significativa del estado de ánimo y el aprendizaje de habilidades, y continuó con esta dieta durante doce meses, permaneciendo libre de progresión de la enfermedad.

Después del diagnóstico, ambos pacientes permanecieron en remisión, uno de ellos durante cinco años y el otro por cuatro, ambos con buena calidad de vida.

En general, cuando los pacientes observaron la dieta cetogénica, se produjo pérdida de peso con reducción de la grasa total, con preservación de la masa magra. En los pacientes caquécticos, la dieta cetogénica produjo ganancia de peso y mantuvo un balance positivo de nitrógeno (60).

La razón por la que algunas investigaciones no pudieron llegar a una conclusión con respecto a la eficacia de la dieta cetogénica en pacientes con cáncer, fue la falta de poder del estudio o a la falta de observancia de la dieta de los pacientes con cáncer.

Sin embargo, para dilucidar aún más los mecanismos de la dieta cetogénica como terapia y evaluar su aplicación en la práctica clínica, se necesitan más estudios moleculares. Así como estudios clínicos controlados uniformes (56).

Glioblastoma multiforme

El glioblastoma multiforme es el tumor cerebral maligno primario más común y letal. El 34,6% de los pacientes tienen un pronóstico de vida de un año y menos del 5% presenta supervivencia a cinco años (61).

Se ha demostrado una relación adversa entre la esperanza de vida y los episodios hiperglucémicos en los pacientes con glioblastoma multiforme que se encuentran en tratamiento. A la luz de los estudios e hipótesis con respecto a la utilización de la glucosa en las células malignas. Se considera el empleo de dietas cetogénicas y con restricción calórica como terapia adyuvante.

Paradójicamente, los tratamientos destinados a curar el glioblastoma, como son la cirugía, la radiación y la quimioterapia, causan directamente inflamación y conducen a un aumento de los niveles de cortisol y de sustancias necesarias para alimentar las células malignas, como son la glucosa y el glutamato (neurotransmisor excitador) que luego se convierte a glutamina. Lo cual contribuye directamente a la hiperglucemia (62).

(Lea También: Dieta de Atkins)

Impacto de la hiperglucemia

Mayer, et al. (63) llevaron a cabo un estudio retrospectivo para evaluar el impacto de la hiperglucemia en 106 pacientes que se sometieron al tratamiento estándar para glioblastoma multiforme.

La conclusión fue que los que experimentaron episodios hiperglucémicos durante el tratamiento tuvieron un pronóstico significativamente peor, con una mediana de supervivencia de 8,8 meses en aquellos con reportes de uno o más episodios de hiperglucemia.

La mediana de supervivencia fue 16,7 meses para los pacientes que no informaron episodios de hiperglucemia, lo que implica que este es un factor de riesgo potencial para un mal pronóstico.

Con base en la hipótesis del aumento de la glucólisis en el glioblastoma multiforme y el valor predictivo pronóstico de hiperglucemia, la restricción de carbohidratos y las dietas cetogénicas se estudian como terapia coadyuvante para este tumor. Infortunadamente, la información que corrobora esta hipótesis es limitada.

Varios estudios clínicos en pacientes con glioblastoma han reportado resultados variables (63–69), algunos son estudios de casos y otros tienen un mayor número de pacientes, pero, en general, son grupos pequeños. Uno de los casos fue el de una mujer de 65 años de edad quien, después de una resección tumoral, recibió una dieta cetogénica durante dos meses y medio, y presentó regresión del glioblastoma multiforme (63).

Los dos estudios que incluyeron el mayor número de pacientes fueron el de Champ y el de Rieger (64,68).

Champ, et al. (64), estudiaron en forma retrospectiva 53 pacientes, seis de los cuales tuvieron dieta cetogénica durante su tratamiento. Cuatro de los pacientes estaban vivos, con una mediana de seguimiento de 14 meses.

Las cifras de glucemia de los pacientes con la dieta estándar eran de 122 versus 84 mg/dl para los de la dieta cetogénica. La restricción de carbohidratos contribuyó a reducir de manera significativa los niveles de glucemia, a pesar de estar recibiendo corticoides.

Rieger, et al. (68), evaluaron la restricción de carbohidratos y una dieta cetogénica en 20 pacientes con glioblastoma multiforme recurrente. Los pacientes recibieron una alimentación sin restricción calórica, pero con limitación de los carbohidratos, con un aporte de menos de 60 gramos diarios.

Para lograrlo, se les suministró yogur fermentado con alto contenido de grasa (500 ml/día) y suplementos a base de aceites vegetales. Posteriormente, recibieron educación personalizada y material impreso sobre las dietas cetogénicas, junto con recetas e instrucciones para cumplir con la dieta cetogénica durante la alimentación en casa.

El efecto de la dieta cetogénica se trató de evaluar verificando las cetonas en orina dos o tres veces por semana, pero su seguimiento fue poco eficaz. El rango de supervivencia libre de progresión fue de 3 a 13 semanas, con una media de tan solo 5 semanas. La mediana global de supervivencia fue de 32 semanas.

Las células cerebrales normales pasan fácilmente al metabolismo de las cetonas durante el ayuno terapéutico o la restricción calórica. Las anormalidades estructurales y funcionales presentes en la mitocondria de los tumores cerebrales, por el contrario, restringen el empleo de los cuerpos cetónicos como fuente energética por parte de las células tumorales y dan como resultado una dependencia del metabolismo de la glucosa por parte de estas células malignas (70).

Infortunadamente, la terapia médica nutricional no es parte de la práctica médica actual en el campo del cáncer cerebral. Sin embargo, puede ser que, más pronto que tarde, los médicos y los pacientes lleguen a apreciar el valor del manejo nutricional en los tumores cerebrales malignos. En cuyo caso la dieta cetogénica se enfoca en el metabolismo de la energía tumoral y en reducir su crecimiento mediante mecanismos integrados, como la acción antiinflamatoria, la antiangiogénica y la proapoptótica (70).

Obesidad y diabetes de tipo 2

La obesidad se encuentra asociada con múltiples comorbilidades, afecta en forma negativa el pronóstico de otras enfermedades y resulta en un incremento sustancial de los gastos en salud.

La patogénesis de la obesidad es multifactorial; incluye causas genéticas, ambientales y del estilo de vida, que contribuyen al desarrollo de alteraciones neuroendocrinas. Cuando se acumula grasa en el tejido adiposo por un balance energético positivo durante un tiempo prolongado. Se puede producir un estado fisiológico proinflamatorio que afecta las señales a la insulina y crea resistencia a esta hormona.

Con el tiempo, la resistencia a la insulina genera cambios metabólicos, como elevación de la concentración de ácidos grasos libres, de los triglicéridos plasmáticos y de las citocinas inflamatorias, y de la dislipidemia aterogénica, lo cual incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular (71).

La obesidad requiere un manejo multidisciplinario para lograr una pérdida de peso exitosa.

Existen opciones diferentes para hacerlo, como regímenes alimentarios, intervenciones cognitivas conductuales, tratamientos farmacológicos, y procedimientos endoscópicos y quirúrgicos. Aunque existan todas estas iniciativas, menos del 20% de las personas logran el objetivo de reducir peso. Solo el 10% lo mantiene durante un año y la mayoría vuelve a ganar peso en un lapso de tres a cinco años (72).

Unas de las estrategias para reducir de peso son las dietas cetogénicas, que se emplearon tiempo atrás y que vuelven a considerarse debido a su rápido efecto inicial y su potencial teórico que mejora la resistencia a la insulina y la salud metabólica (71).

Esta dieta se empleó desde 1921 para la obesidad y para la diabetes mellitus (73,74), pero el descubrimiento de la insulina redujo la necesidad de prescribir alimentación baja en carbohidratos. Después, a partir de la década de los 60, las dietas cetogénicas muy bajas en carbohidratos se reconocieron con mayor frecuencia como métodos para tratar la obesidad.