Historia del Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas

Los inicios del trasplante de células madre hematopoyéticas

La idea de extraer tejido enfermo y remplazarlo por tejido sano ha sido un objetivo compartido por médicos desde la antigüedad. Inicialmente se documentó en 1896 cuando se describió el uso medicinal de la médula ósea.

Posteriormente, las tragedias físicas durante la Segunda Guerra Mundial impulsaron la investigación del trasplante incluyendo el injerto de piel en víctimas con quemaduras. El reconocimiento de la tipificación del grupo sanguíneos ABO y con ello las transfusiones de sangre.

Adicionalmente, el daño ocasionado por dosis de radiación masivas en los supervivientes de las explosiones de bombas atómicas en Japón estimuló el conocimiento de fallas medulares y leucemia (37).

En 1949, Jacobson y sus colegas utilizaron plomo para cubrir los bazos de ratones sometidos a radiación corporal total. Dos años después, Lorenz y sus colegas encontraron que la administración de células de la médula ósea también resultaba en protección contra la radiación (22). Inicialmente, muchos investigadores, incluido Jacobson, teorizaron que la protección contra la radiación era secundaria a algún factor humoral en el bazo o la médula. Sin embargo, a mediados de la década de 1950, la “hipótesis humoral” fue firmemente rechazada y remplazada por la hipótesis celular al demostrar de manera convincente que la protección contra la radiación surgía a partir de la presencia de células donantes en la médula ósea (38).

Este descubrimiento fue recibido con entusiasmo debido a las implicaciones en la biología celular y el tratamiento de pacientes con desórdenes hematológicos.

El fundamento del TCMH era simple: las dosis altas de radiación y/o quimioterapia destruirían la médula enferma y suprimirían las células inmunes del paciente para permitir el prendimiento del injerto.

Si bien Thomas y colegas demostraron que los pacientes con leucemia tendrían una recuperación hematológica posterior a la infusión de la célula madre, luego los pacientes se enfrentarían al riesgo de recaída posterior al TCMH (39).

Las barreras del trasplante de células madre hematopoyéticas: rechazo del injerto, enfermedad huésped contra injerto y riesgo de recaída

En 1958, Mathé y colegas llevaron a cabo TCMH alogénico en seis trabajadores expuestos accidentalmente a reactores nucleares. Cuatro de los seis pacientes sobrevivieron, sin embargo, las células del donante únicamente persistieron de manera transitoria.

En 1965, Mathé y sus colegas trataron a un paciente con leucemia con radiación corporal total e infusión de médula ósea proveniente de seis familiares, sin conocimiento previo del complejo mayor de histocompatibilidad, HLA (human leukocyte antigen en inglés) (40). Si bien el paciente entró en remisión, finalmente sucumbió a lo que luego se denominaría enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Posteriormente, Bortin Mortimer et al describieron las experiencias del TCMH llevadas a cabo entre 1939 y 1969 (41). Estos casos incluyeron 73 pacientes con anemia aplásica, 84 con leucemia, 31 con otras enfermedades malignas hematológicas y 15 pacientes con síndromes de inmunodeficiencia primaria.

De los 203 pacientes de trasplantes, 152 fallecieron, en 125 pacientes (60%) no hubo evidencia de prendimiento del injerto. Mientras que en 11 pacientes se encontró quimerismo. Únicamente 3 pacientes sobrevivieron (todos con inmunodeficiencia). El rechazo del injerto, las infecciones, la EICH y la recurrencia de leucemia fueron las principales causas de mortalidad.

Estos trasplantes, sin embargo, se realizaron antes del reconocimiento de los esquemas de condicionamiento. El rol de la histocompatibilidad y el control de la EICH.

En 1967, van Bekkum y de Vries declararon que las fallas del TCMH ocurrieron principalmente porque las aplicaciones clínicas se emprendieron demasiado pronto, la mayoría sin conocimiento entre la brecha de fisiología animal y humana.

En consecuencia, el TCMH fue declarado un fracaso por inmunólogos eminentes y un número importante de investigadores abandonaron el campo. Afortunadamente, algunos laboratorios continuaron diferentes estudios en animales que buscaban comprender y superar los obstáculos encontrados del TCMH alogénico humano(38).

Avances: control de la Enfermedad injerto contra huésped, selección del donante y esquemas de condicionamiento

Durante la década de los setenta, se depuró el proceso de selección del donante, el control de EICH y los esquemas de condicionamiento. Estos avances permitieron llevar a cabo los primeros TCMH exitosos.

Reconocimiento y manejo de la Enfermedad injerto contra huésped

Los injertos de piel estimularon el conocimiento de la tolerancia inmunológica y alo-reactividad. Gorer y Snell, identificaron el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en ratones (42). Y, con este antecedente, se reconoció que el rechazo del injerto era un fenómeno inmunológico relacionado con los antígenos de histocompatibilidad (43).

El grupo de Van Bekkum en Holanda utilizó primates, George Santos en Johns Hopkins (44) eligió ratas y el grupo de Seattle eligió perros consanguíneos como modelos experimentales. Los perros resultaron ser un modelo animal útil puesto que estos albergan una diversidad genética amplia y compartían enfermedades espontáneas con los humanos. Como el linfoma no Hodgkin y SCID ligado al cromosoma X (45).

La tipificación del sistema de histocompatibilidad de perros también permitió explorar a mayor profundidad la EICH.

Los perros que recibieron injertos con antígeno leucocitario de perro (DLA, dog leukocyte antigen) compatibles de la misma camada o no relacionados sobrevivieron significativamente más tiempo comparados con el grupo control con incompatibilidad del DLA (46). Si bien la EICH grave se describió por primera vez en ratones con incompatibilidad H-2, los estudios en caninos llamaron la atención sobre la EICH fatal y el rol de los antígenos del complejo de histocompatibilidad menor. Además, los estudios en caninos eventualmente condujeron a formas de comprender, prevenir y superar la sensibilización inducida por transfusiones.

Al confirmar que el grado de histocompatibilidad era esencial para reducir tanto el rechazo como la EICH se describieron los primeros antígenos HLA en humanos (47), (48).

Posteriormente, se identificó a la EICH crónica como un problema adicional en los sobrevivientes a largo plazo.

El control de la EICH aguda y crónica se hizo posible al combinar el metotrexato con inhibidores de calcineurina como la ciclosporina y el tacrolimus. Las combinaciones de drogas inmunoreguladoras siguen siendo un pilar en la prevención de la EICH.

(Lea También: Historia de las Células T con Receptores de Antígeno Quimérico)

Fuentes de célula madre

Únicamente alrededor del 25-35% de pacientes tienen hermanos con HLA idéntico. Por lo tanto, se han explorado fuentes alternativas de donantes compatibles con HLA incluyendo voluntarios no relacionados. Para ampliar el grupo de donantes, se establecieron registros que actualmente incluyen a más de 30 millones de voluntarios no emparentados.

La probabilidad de encontrar donantes no emparentados adecuados es aproximadamente 80% para pacientes caucásicos. Aunque este porcentaje disminuye drásticamente para poblaciones minoritarias o con ascendencia étnica heterogénea (Figura 4) (49).

Una fuente de célula madre alternativa es la sangre de cordón umbilical, que no requiere compatibilidad absoluta del HLA y ha dado lugar a resultados alentadores en pacientes con enfermedades hematológicas malignas.

Las ventajas de esta terapia incluyen su disponibilidad, tasas menores de EICH y la oportunidad de trasplantar a pacientes de minorías étnicas no representados en los registros de donantes. Sin embargo esta modalidad de trasplante se asocia con una demora en la recuperación hematológica (50).

Los métodos iniciales de depleción de células T incluyeron la centrifugación de contraflujo y fraccionamiento en gradientes de densidad (51). En 1981, se utilizó la globulina antitimocitos (ATG, por sus siglas en inglés) y los anticuerpos monoclonales para prevenir la EICH.

Sin embargo, el agotamiento de las células T también condujo a diferentes complicaciones, entre ellas un aumento del rechazo al injerto, reconstitución inmune retardada, mayor riesgo enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Bar y reactivación del citomegalovirus (CMV). Inicialmente la supervivencia global no mejoró significativamente en comparación con la médula ósea sin depleción de células T (52).

 La identificación de la glicoproteína CD34 permitió llevar a cabo el aislamiento de células progenitoras hematopoyéticas, proporcionando otra fuente viable de células madre en sangre periférica (53).

Además, factores de crecimiento tales como el factor estimulante de colonias de granulocitos (filgrastim) y posteriormente el plerixafor (una molécula que inhibe la unión del receptor de quimiocinas CXCR4 al factor 1 derivado de células estromales), permitieron movilizar las células CD34+ a la circulación periférica y por lo tanto la posibilidad de utilizarlas como fuente de células madre hematopoyéticas. Esta modalidad permite utilizar altas dosis de quimioterapia como terapia de rescate en pacientes con neoplasias resistentes al tratamiento previo al TCHM, lo que resultó en un aumento de supervivencia al disminuir la progresión tumoral (54).

Efecto injerto contra leucemia

En pacientes con leucemia y otras neoplasias hematológicas, la recaída de la enfermedad después del TCM sigue siendo un problema importante. Si bien aumentar la intensidad del condicionamiento reduce el riesgo de recaída, en paralelo se aumenta la mortalidad independiente a la recaída.

Weiden y el grupo de Seattle describieron, entre 1979 y 1981, el efecto de injerto contra leucemia (GvL, graft vs. leukemia) en humanos (55). Posteriormente se introdujo la infusión de linfocitos del donante (DLI) para combatir la recaída (56).

Esquemas de condicionamiento

Los primeros trasplantes exitosos se llevaron a cabo en pacientes con trastornos de inmunodeficiencia primaria, incluyeron la agamaglobulinemia tímica (57) y el síndrome de Wiskott-Aldrich, que fue exitoso luego de la introducción de la ciclofosfamida (Cy) la cual, a su vez, permitió la recuperación completa de células T y B (58).

Durante los primeros 7 u 8 años, la mayoría de los casos de TCMH ocurrieron en pacientes con enfermedades hematológicas avanzadas y aplasia anémica. Estos pacientes requieren múltiples soportes transfusionales y profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas, fúngicas y virales. En consecuencia, el desarrollo de este campo también produjo avances importantes en conocimiento de la medicina transfusional y de las enfermedades infecciosas.

 La segunda mitad de la década de 1960 vio el refinamiento de esquemas de condicionamiento de alta intensidad, que incluyeron la irradiación corporal total (ICT) fraccionada y la introducción de nuevos fármacos mieloablativos o inmunosupresores, incluyendo la Cy y el busulfan (Bu) (59). Estos esquemas mejoraron el prendimiento del injerto y resultaron en muerte tumoral, de forma semejante que la ICT.

Sin embargo, los esquemas de condicionamiento intensos son riesgosos y por lo tanto generalmente restringidos a pacientes jóvenes o adultos sin comorbilidades significativas. Para permitir la inclusión de pacientes mayores, quienes son el grupo poblacional con mayor prevalencia de neoplasias hematológicas, se han desarrollado programas de condicionamiento menos intensivos y con dosis menores de ICT.