Biografía del Cáncer de Pulmón Ilustra la Impotencia de la Ciencia

Una lenta evolución

En la historiografía de la medicina, las narrativas del progreso superan fácilmente en número a las historias de fracaso y decepción. No obstante, la biografía del cáncer de pulmón ilustra la impotencia de la ciencia, que se mantuvo estática hasta la década de 1990.

En 1951 el rey Jorge VI de Inglaterra fue el paciente más destacado de Gran Bretaña.

Después del agobiante diagnóstico de un cáncer de pulmón, relacionado con una amplia exposición al tabaco, se expuso a los nuevos métodos quirúrgicos dispuestos contra la enfermedad.

La neumonectomía se realizó la mañana del domingo 23 de septiembre por Sir Clement Price Thomas a pesar del considerable riesgo de una trombosis recurrente.

La cirugía fue un éxito, sin embargo, un par de meses después desarrolló una molesta tos. Por lo que el doctor Thomas le realizó una nueva broncoscopia, tras lo cual el síntoma desapareció para dar paso a cierta ronquera.

El 5 de febrero del año siguiente, el rey realizó sus labores deportivas habituales, planeó el siguiente día y dio paso a una noche tranquila. En la madrugada del próximo día murió inesperadamente por un coagulo de sangre en el corazón.

Su majestad no fue un paciente normal, recibió muchos más cuidados que el promedio de los sujetos con cáncer de pulmón. Prueba de ello fue una encuesta de la COCEF realizada en 1952, que reveló que las cirugías con intención curativa se hicieron solo en 178 pacientes de 1.024 casos registrados, y solo uno de estos sobrevivió después de la intervención por 5 años o más.

De esta misma población, 239 pacientes fueron expuestos a radioterapia, y solo 4 de estos alcanzaron los 5 años de supervivencia (7).

Hasta 1968 la cirugía continuó siendo la forma esencial de tratamiento.

Dando los mejores resultados a largo plazo. 

La radioterapia proporcionaba un alivió paliativo para algunos de los síntomas sin tener tasas de control adecuadas, en especial para lo que se considerada enfermedad localmente avanzada. Sin embargo, el uso de fármacos citotóxicos (quimioterapia) empezó a volverse más común. Siendo de continua controversia dada su pobre relación riesgo beneficio.

Este periodo también permitió diferenciar el pronóstico entre los carcinomas de células no pequeñas y el de células en avena (células pequeñas), transcribiendo un mejor pronóstico para los adenocarcinomas que además resultaban más fáciles de operar. Paradójicamente, los carcinomas de células escamosas tenían un mejor pronóstico, solían ser más aptos para la cirugía y la resección ganglionar parecía ser más sencilla.

De igual forma, la mayoría de los estudios poblacionales del MRC demostraron que los pacientes mayores de 60 años alcanzaban con mayor frecuencia una supervivencia superior a los 18 meses. En contraposición a los jóvenes que tenían perspectivas terapéuticas más limitadas y enfermedades biológicamente más agresivas.

De los más de 25.000 británicos diagnosticados por año con cáncer de pulmón a mediados y finales de la década de 1960. Sólo alrededor del 25% por ciento se encontraron aptos para una cirugía, y sólo en el 15% de estos el procedimiento fue técnicamente viable (26).

A medida que la oncología médica se estableció como especialidad en la década de 1970, varios se han concentrado en el estudio de las neoplasias torácicas.

En 1967, se establecieron en Londres los comités interinstitucionales de Windeyer, descritos y gestionados por Sir Brian Wellingham Windeyer un radio-oncólogo interesado en gestionar la integralidad en el tratamiento del cáncer.

Poco después, Bleehen promovería el Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de pulmón. Segmento que iniciaría el estímulo para promover el desarrollo de experimentos clínicos, y en parte. La fundación de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) (27).

En 1972, la extensión de esta idea, la creciente preocupación por la salud pública, y el interés en desarrollar experimentos clínicos hizo que David T. Carr, Oleg S. Selawry, Lawrence Broder, Clifton Mountain, Nathan Bleehen y George Higgins iniciaran la construcción de una organización internacional multidisciplinaria. En 1974, el grupo lanzó la Asociación en su primera reunión formal en Florencia, Italia. Después de haber reclutado a más de 250 miembros fundadores de todo el mundo con diferentes perspectivas.

El enfoque de tratamiento basado en protocolos se estableció adecuadamente a partir de 1975.

Sin embargo, la utilidad de la quimioterapia seguía siendo controvertida para los pacientes con enfermedad localmente avanzada y metastásica. La reunión del Lung Cancer Working Group permitió la gestión de un estudio clínico para probar la eficacia y seguridad del uso de la radioterapia con o sin ciclofosfamida para tumores localizados.

El experimento mostró que no había diferencia en términos de supervivencia entre el grupo sin tratamiento y el grupo que recibió tratamiento, de hecho. Resultó que los pacientes que recibieron ciclofosfamida les fue peor que a los que recibieron radioterapia (7).

Poco después apareció un desarrollo diferente que involucró de nuevo a los cirujanos. En 1986, se anunció la adopción generalizada de un nuevo sistema internacional de estadificación en cáncer de pulmón (28). La estadificación fue y es el procedimiento de asignar un código simple para el cáncer de cada paciente. De acuerdo con un conjunto de reglas establecidas, clasificando efectivamente la extensión anatómica de la enfermedad.

La oncología definió entonces que la estadificación precisa del cáncer de pulmón es esencial para la planificación del tratamiento y la valoración del pronóstico. La estadificación también fue esencial cuando se incluyeron diferentes modalidades de tratamiento al momento de comparar las intervenciones y comunicar los resultados.

No obstante, los orígenes del sistema de estadificación se remontan a la década de 1940 con la aplicación del modelo del Tumor, Nodo, Metástasis (TNM) desarrollado por el Enquête Permanente y promovido por el cirujano, director del Institut Gustav Roussy y expresidente de la UICC, Pierre Denoix y sus colegas. El sistema TNM fue adoptado por el Comité de Nomenclatura de Tumores de la UICC y Estadística como base para la clasificación de la extensión anatómica del cáncer.

Esperando la transición

La eficacia limitada, la toxicidad y el estado funcional basal de muchos de los pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas limitaron el uso regular de la quimioterapia durante las décadas de 1980 y 1990.

Sin embargo, la información emergió progresivamente para que el tratamiento sistémico superará a las mejores medidas de soporte (BSC, Best Suportive Care). Cartei y colaboradores demostraron una ventaja sustancial en la SG (8,5 frente a 4,0 meses; p<0,0001) utilizando cisplatino/ciclofosfamida/ mitomicina frente a BSC (29).

En paralelo, Rapp y colaboradores informaron los resultados del estudio del NCI-Canadá que comparó dos regímenes de quimioterapia (vindesina/ cisplatino y ciclofosfamida/ doxorrubicina/cisplatino) entre sí y con BSC, y encontrando equivalencia entre los tratamientos activos, y superioridas sobre el BSC (30). Luego Cullen y colaboradores valoraron la efectividad de la combinación de mitomicina/ifosfamida y cisplatino vs. BSC o radioterapia.

En ambos estudios, hubo una ventaja en términos de supervivencia y calidad de vida con la quimioterapia. La calidad de vida se evaluó mediante el instrumento EORTC QLQ-LC13, que involucra módulos que evalúan síntomas y toxicidad, tos, disnea (en tres niveles de ejercicio diferentes), hemoptisis, dolor, apetito, ansiedad, depresión, disfagia, náuseas y malestar.

Hubo una ventaja notable con la quimioterapia en ambos ensayos. Estos hallazgos fueron aún más notables dado que demostraron la utilidad base de la sal de platino. A pesar de encontrarse en la era anterior a la profilaxis antiemética con antagonistas de la serotonina.

El hecho de que las pruebas para valorar la calidad de vida favorecieran el tratamiento activo fue testimonio. Tanto de la repercusión funcional de la enfermedad como de la eficacia de la terapia sistémica activa (31).

Cisplatino como agente único vs. combinaciones con nuevos fármacos introducidos después de 1990

En 1990, existía consenso alrededor de que la terapia basada en platino era superior a la mejor atención de soporte para pacientes con buen estado funcional (ECOG 0-1).

Sin embargo, hubo un debate considerable sobre si la combinación del platino con otros fármacos tenía ventajas con impacto real en los principales desenlaces clínicos.

El estudio ECOG-1583 evaluó el uso de un agente único seguido de terapia combinada vs. terapia combinada. Demostrando que las combinaciones podrían ser superiores en términos de tasa de respuesta global, pero no en términos de supervivencia (32). En ese momento, se introdujeron varios medicamentos revolucionarios por su actividad sobre el carcinoma de células no pequeñas. En particular, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la Gemcitabina, y el irinotecán.

La vinorelbina se convirtió en el primer fármaco autorizado como monoterapia en esta década después de que un estudio comparativo frente a la combinación de 5-fluoruracilo/ leucovorin. Demostrara ventaja a favor del alcaloide de la vinca (30 semanas frente a 22 semanas; P=0,03) (32).

Estos resultados conllevaron a la ejecución de otros experimentos clínicos que valoraron la utilidad de los nuevos nuevos medicamentos en combinación frente al cisplatino como agente único. Los estudios probaron de manera uniforme el beneficio de las combinaciones, estableciendo un nuevo estándar de manejo (33,34).

(Lea También: Cáncer de Pulmón una Nueva Expectativa)

Comparación entre los esquemas con base en platino: la era de Joan Schiller

La pregunta principal a mediados de la década de 1990 era si alguno de los nuevos regímenes era superior a los demás (Tabla 1). Dos estudios representativos desarrollados en Estados Unidos, el SWOG 9509 y el ECOG 1594, abordaron esta cuestión.

El SWOG probó la combinación de cisplatino/vinorelbina vs. carboplatino/paclitaxel, mientras que el ECOG evaluó dos regímenes diferentes de paclitaxel (cisplatino/paclitaxel y carboplatino/paclitaxel) vs. cisplatino/ docetaxel y cisplatino/Gemcitabina (35,36). Ambos estudios llegaron a la misma conclusión, dado que los esquemas en combinación resultaron equivalentes.

Entonces, hubo uniformidad notable en los resultados, y todos los regímenes descritos demostraron una mediana de SG de aproximadamente 8 meses, y una supervivencia de combinada vs. terapia combinada, demostrando que las combinaciones podrían ser superiores en términos de tasa de respuesta global, pero no en términos de supervivencia (32).

En ese momento, se introdujeron varios medicamentos revolucionarios por su actividad sobre el carcinoma de células no pequeñas. En particular, la vinorelbina, el paclitaxel, el docetaxel, la Gemcitabina, y el irinotecán.

La vinorelbina se convirtió en el primer fármaco autorizado como monoterapia en esta década después de que un estudio comparativo frente a la combinación de 5-fluoruracilo/ leucovorin demostrara ventaja a favor del alcaloide de la vinca (30 semanas frente a 22 semanas; P=0,03) (32).

Estos resultados conllevaron a la ejecución de otros experimentos clínicos que valoraron la utilidad de los nuevos nuevos medicamentos en combinación frente al cisplatino como agente único. Los estudios probaron de manera uniforme el beneficio de las combinaciones, estableciendo un nuevo estándar de manejo (33,34).

Comparación entre los esquemas con base en platino: la era de Joan Schiller La pregunta principal a mediados de la década de 1990 era si alguno de los nuevos regímenes era superior a los demás (Tabla 1). Dos estudios representativos desarrollados en Estados Unidos, el SWOG 9509 y el ECOG 1594, abordaron esta cuestión.

El SWOG probó la combinación de cisplatino/vinorelbina vs. carboplatino/paclitaxel, mientras que el ECOG evaluó dos regímenes diferentes de paclitaxel (cisplatino/paclitaxel y carboplatino/paclitaxel) vs. cisplatino/ docetaxel y cisplatino/Gemcitabina (35,36). Ambos estudios llegaron a la misma conclusión, dado que los esquemas en combinación resultaron equivalentes.

Entonces, hubo uniformidad notable en los resultados, y todos los regímenes descritos demostraron una mediana de SG de aproximadamente 8 meses, y una supervivencia de un año próxima al 35%.

Estos estudios establecieron el punto de referencia para los resultados obtenidos en el tratamiento del cáncer de pulmón en la siguiente década.

De forma similar, otros estudios con una variedad de regímenes similares llegaron a la misma conclusión. Sin embargo, considerando la ausencia de superioridad de alguno de los brazos en estudio. Los experimentos se consideraron negativos, abriendo la conciencia alrededor de la necesidad de tipificar las características de las subpoblaciones. Definir marcadores potenciales de respuesta, así como otros para definir las características biológicas de la enfermedad.

Además, se documentaron diferencias significativas en la toxicidad, incluyendo la presentación de neuropatía, neutropenia, fatiga, y en el costo.

Tras la demostración del beneficio otorgado por los nuevos medicamentos se probó la posibilidad de combinarlos para intentar reducir la tasa de efectos adversos excluyendo el cis o carboplatino. No obstante, ninguno demostró ventajas tangibles respecto de la toxicidad o supervivencia (37).