Estudios Clínicos e Información Científica sobre AINES

Aspectos Sobre la Seguridad Gastrointestinal, Cardiovascular y Renal de Meloxicam

Introducción

Los AINES, desde su descripción histórica a finales del siglo XIX con el descubrimiento del ácido acetil salícilico, fueron indicados para el dolor, la inflamación y la fiebre, y recomendados para los dolores menstruales y las enfermedades reumáticas[i]

Se considera que todos los AINES ejercen su acción anti-inflamatoria y analgésica interfiriendo con la formación de prostaglandinas a partir de su precursor (ácido araquidónico), a través de la inhibición de la enzima catalizadora ciclooxigenasa (COX). Las prostaglandinas son responsables de la mediación de la inflamación y el dolor, pero también desempeñan un papel fundamental en la protección de la mucosa gástrica, el soporte de la función renal y en la hemostasis a través de la activación plaquetaria.[ii], [iii], [iv]

Existen al menos dos isoformas de la ciclooxigenasa: COX-1 (enzima constitutiva) y COX-2 (enzima inducible). Se encuentran altas concentraciones de la COX-1 en las plaquetas, las células vasculares endoteliales, el estómago y en los túbulos colectores del riñón. Es responsable de la producción de prostaglandinas, las cuales son esenciales para el mantenimiento de la función endocrina normal, la función renal, la integridad de la mucosa gástrica y la hemostasis. En contraste, bajo condiciones fisiológicas, la COX-2 es virtualmente indetectable en la mayoría de los tejidos, pero su actividad puede incrementarse significativamente por estímulos inflamatorios y mitogénicos.[v]

Los inhibidores selectivos de la COX-2 bloquean “selectivamente” la isoforma COX-2 de la enzima ciclooxigenasa, mientras que, en su mayor parte, bloquean escasamente la isoforma COX-1. Se especula que la inhibición de la COX-1 es la principal responsable de los efectos adversos gastrointestinales de los AINES.

Existe una amplia variación en la selectividad por la COX-2 reportada de los AINES, ya que son evaluados por diferentes técnicas, y en consecuencia, sigue siendo un problema la clasificación de estos agentes de acuerdo con su selectividad.

Se ha demostrado consistentemente la inhibición selectiva de la COX-2 con respecto a la COX-1 de meloxicam, en diversos sistemas de ensayo in vitro, en modelos experimentales in vivo, y en humanos ex vivo. En modelos clásicos de inflamación, dolor y fiebre, se han demostrado las propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas de meloxicam. El producto ha demostrado su eficacia en osteoartritis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante con una sola dosis diaria. Meloxicam se ha registrado en más de 100 países, se ha evaluado en estudios clínicos con miles de pacientes y ha sido usado por más de 30 millones de personas en todo el mundo.

La inhibición por parte de meloxicam del tromboxano en las plaquetas humanas es incompleta y depende de la dosis; no se ha observado una inhibición significativa de la agregación plaquetaria a las dosis diarias recomendadas de 7.5 y 15 mg. Clínicamente hablando, meloxicam ofrece una eficacia similar a la de los AINES actuales, a las dosis establecidas, incluyendo diclofenac, piroxicam y naproxen, y se asocia con una menor incidencia de efectos secundarios gastrointestinales[vi].

Resumiendo, podemos decir que, para seleccionar un AINE hoy en día, se debe considerar al paciente en su contexto general y recordar que los AINES no sólo producen problemas a escala gastrointestinal, sino que también, deben considerarse complicaciones como la retención de líquidos, la presencia de hipertensión arterial, de insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio, así como el costo del medicamento, lo cual, como lo plantea el profesor Dennis McCarthy, jefe de Gastroenterología de la Universidad de Nuevo México, colocarían al Meloxicam (Niflamin®) en primera línea para la formulación.

Se estima que más de 30 millones de personas en el mundo reciben diariamente AINES, por lo cual, se piensa que el uso de AINES debe hacerse de manera racional, se debe individualizar cada paciente, cada caso; no existe un AINE superior a otros desde el punto de vista terapéutico y, en lo que se trabaja es en un mejor perfil de seguridad que permita tratar adecuadamente a nuestros pacientes [vii] y mejorar la calidad en su atención disminuyendo los riesgos que conlleva utilizarlos.

Seguridad Gastrointestinal de Meloxicam

Los AINES están asociados con efectos colaterales del tracto gastrointestinal superior, que se extienden desde dispepsia moderada hasta complicaciones más severas tales como hemorragia gástrica y perforación, lo cual conduce a hospitalización, cirugía o incluso, la muerte. Por consiguiente, estos medicamentos tienen, potencialmente, un impacto importante tanto en la calidad de vida del paciente como en los gastos del sector salud.

Las úlceras pépticas se pueden detectar por endoscopia en un 10-20% de las personas que están tomando dosis estándar de AINES tradicionales y erosiones simples de la mucosa gástrica en otro 20-40%. No está claro cómo correlacionar estos hallazgos endoscópicos con los efectos adversos gastrointestinales reportados de los AINES o con las complicaciones más serias tales como perforación, úlcera o sangrado (PUB).

Meloxicam ofrece un balance entre eficacia confiable y seguridad global, incluyendo un perfil favorable de tolerabilidad gastrointestinal[viii].

La tolerabilidad GI de meloxicam es superior a la de los AINES no selectivos con los que se ha comparado. Además, la evidencia clínica acumulada sugiere que meloxicam es comparable con rofecoxib y celecoxib en términos de tolerabilidad gastrointestinal y seguridad1.

Meloxicam no muestra la típica conducta de “atrapa iones” de los AINES derivados del ácido carbónico, lo cual puede contribuir con su perfil favorable de tolerabilidad GI observado clínicamente[ix].

De otro lado, la guía de evaluación del NICE (National Institute for Clinical Excellence) del Reino Unido, ha declarado en julio de 2001 que “hay evidencia que sugiere que aunque los inhibidores selectivos de la COX-2 celecoxib, rofecoxib, meloxicam y etodolac aumentan la incidencia de eventos adversos gastrointestinales comparados con placebo, tanto en OA como en AR, la magnitud de este efecto es menor que la de la terapia con AINES estándar”.[x]

Meloxicam ha demostrado su excelente perfil de tolerabilidad y seguridad GI en dos grandes estudios, MELISSA y SELECT. [xi], [xii]

Seguridad Cardiovascular y Renal de Meloxicam

Los estudios con meloxicam (Niflamin®), aleatorizados, doble ciego, controlados versus placebo, en más de 27.039 pacientes, no encontraron efectos adversos a nivel cardiovascular, con efectos similares en este sistema a los producidos por los AINES convencionales. No se encontró mayor incidencia de HTA, edemas o compromiso renal (SELECT, MELISSA).[xiii],[xiv] En 59 estudios clínicos con más de 32.539 pacientes, el riesgo de ACV o IAM no se incrementó. Del total de pacientes estudiados, algunos usaron ASA concomitantemente 6.9% (4.3 -8.2%). No se aumentaron los efectos protrombóticos.[xv]

En estudios recientes se demostró con el meloxicam (Niflamin®) que la ausencia de prolongación en tiempo de sangría no afecta la agregación plaquetaria (funciones de la COX-1), a diferencia con la indometacina, lo que habla de su seguridad global.[xvi] Los datos adversos descritos a nivel cardiovascular y renal hallados con celecoxib y rofecoxib no son compartidos por otros inhibidores selectivos de la COX-2, lo que motivaría a pensar otro mecanismo de acción diferente de estas substancias, ya fueran inherentes a las moléculas sobre su accionar en el endotelio, en el riñón y sobre las plaquetas. Ningún AINE inhibidor COX-2 selectivo se recomienda para la profilaxis de la enfermedad cardiovascular, ni reemplaza a la aspirina para tal fin. En el estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)[xvii], rofecoxib incrementó los efectos secundarios a nivel cardiovascular, con aumento de IAM y ACV (eran pacientes con AR, que tienen mayor incidencia de episodios cardiovasculares).

Se han hecho estudios comparando los efectos a nivel cardiovascular de los coxibs[xviii], en este estudio se compararon 200 mg de celecoxib versus 25 mg de rofecoxib, se presentó en el ACC y se encontró un aumento de la presión arterial sistólica de 3 mm rofecoxib vs. celecoxib (17% vs. 11%), estudio desarrollado a seis semanas en 810 pacientes, mayores de 65 años. Se encontró la presencia de edema en el 9.5% con rofecoxib versus el 4.9% con celecoxib. Son frecuentes las condiciones comórbidas de enfermedades crónicas como la HTA y la OA, la primera se encuentra en mayores de 65 años en un 40% y la segunda en un 50%.

Este estudio enfatiza la importancia del seguimiento en los pacientes que reciben los coxibs por la posibilidad de desarrollar efectos adversos cardio-renales.

Con celecoxib se ha registrado edema en 2.1% de los pacientes, hipertensión en 0.8% y exacerbación de HTA en 0.6%.[xix] Con rofecoxib se observó edema en un 3.8%.[xx] Más de 43 millones de personas sufren de artritis en USA, una de cada 6 tiene OA, 18 millones sufren de HTA. En ICC se proscriben los AINES, ejemplo: ketoprofen. La acción sobre la COX-1 también puede ser benéfica (Niflamin® la preserva)[xxi]. Los pacientes de edad avanzada con historia de enfermedad cardiovascular probablemente requieran dosis bajas de ASA.[xxii]

El meloxicam (Niflamin®), es un derivado enólico que se transforma en metabolito inactivo antes de excretarse a escala renal, teóricamente puede usarse en ancianos sin mayor complicación.[xxiii]

Las últimas publicaciones refuerzan el concepto de administrar estos medicamentos con precaución en pacientes a riesgo para enfermedad cardiovascular y, considerar en estos pacientes la co-administración de aspirina. El riesgo cardiovascular es real y debe ser considerado, como lo plantea el Dr. Topol de la Universidad de Cleveland, en su meta-análisis, publicado recientemente con Mukherjee y cols. [xxiv], al resaltar el temor de los efectos cardiovasculares de estos medicamentos, con aumento en la incidencia de IAM en pacientes que reciben rofecoxib (0.74% por año), celecoxib (0.8% por año) y placebo (0.52%). Es pequeño el riesgo, pero importante, lo cual nos obliga a no pasarlo por alto.

Los pacientes con OA severa por su inmovilidad podrían tener riesgo para IAM[xxv]. En el estudio CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)[xxvi], se permitió la administración de ASA (como lo comenta el profesor Tak Paul, Holanda)[xxvii]. Este estudio no reveló diferencias significativas en la incidencia de úlceras, perforaciones, obstrucción gástrica o HVDA. Estos medicamentos elevan la presión arterial, otro factor de riesgo importante a considerar. No se sabe si el riesgo se mantenga al administrar estos medicamentos por un tiempo corto (otros agentes ubicados en el centro de la balanza por su mecanismo de acción, como el meloxicam, tendrían mayor seguridad gastrointestinal y cardiovascular al no inducir efectos trombóticos).

A escala renal la COX-2 es importante en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal en pacientes con dietas bajas en sal y que reciben IECA, de tal manera que la administración de los coxibs en estos casos debe restringirse.

Aspectos Fisiopatológicos en el Ámbito Cardiovascular y Plaquetario

El desarrollo de los coxibs representa una respuesta al perfil terapéutico poco satisfactorio de los AINES tradicionales. La aspirina inhibe la actividad de la ciclooxigenasa por acetilar irreversiblemente el residuo de la serina en la posición 529, la única forma de la enzima expresada en las plaquetas, COX-1[xxviii]. Se ha discutido si los coxibs exacerban una fase tardía de la inflamación caracterizada por la generación de prostaglandinas anti-inflamatorias mediadas por la COX-2[xxix]. La COX-1 se expresa en células endoteliales y células del músculo liso vascular. La COX-2 se aumenta en estas células por estímulos exógenos, lo cual implica el papel de esta enzima en la formación de prostaciclina que ocurre en los síndromes de activación plaquetaria[xxx].

La expresión de COX-1 y COX-2 es regulada por las foams cells y miocitos de la pared vascular en placas ateroescleróticas. Las implicaciones prácticas con los inhibidores COX-2 selectivos, específicamente con los coxibs, a este nivel es que SI pueden asociarse con un riesgo de trombosis, aunque pequeño, ya que, otros factores derivados del endotelio como el óxido nítrico actúan como protectores[xxxi]. Los fenómenos trombóticos pueden ocurrir en pacientes a riesgo como ocurre en ciertas colagenosis[xxxii].

La diferencia en los estudios VIGOR y CLASS son importantes, pero pueden reflejar el desbalance entre la formación de tromboxano y la ausencia de producción de prostaciclina, efecto clase – específico de la droga. Es bien conocido, que los pacientes con AR tienen más chance de desarrollar enfermedad cardiovascular[xxxiii],[xxxiv]. De tal manera, que el riesgo es real y siempre debe considerarse la adición de aspirina. Quizás los inhibidores COX-2, tengan relevancia en otros aspectos de la biología cardiovascular como la función cardiaca y la aterogénesis[xxxv],[xxxvi].

La co-prescripción de ASA con AINES aumenta los efectos lesivos en el ámbito gastrointestinal, pero, información reciente de la combinación con meloxicam (Niflamin®), y de aquellos que recibían diclofenac o piroxicam, revela menos efectos adversos en los primeros[xxxvii]. El estudio de Cleveland 12, revisa trabajos publicados en los tres últimos años con los coxibs y el riesgo de eventos cardiovasculares, y concluye que la incidencia anual de IAM con estos coxibs fue significativamente más alta que en los que recibieron placebo en este meta- análisis de 23.407 pacientes (0.52% versus 0.74% con rofecoxib y 0.8% con celecoxib). La explicación subyace en la inhibición de la síntesis vascular de la prostaciclina (PG 12), sin afectar la síntesis de tromboxano mediada en las plaquetas por la COX-1, lo cual inducirá un perfil protrombótico.

Por otro lado, los inhibidores COX-2 aumentan la presión arterial[xxxviii]; en el estudio VIGOR, se aumentó la presión arterial sistólica 4.6 y la diastólica 1.7. Se concluye que los AINES tienen un espectro favorable y otro desfavorable. No sabemos si pasará en el tiempo los coxibs y la enfermedad coronaria, ya que, se conoce que existe un componente inflamatorio en la ateroesclerosis, que podría manejarse con estos inhibidores[xxxix]. De tal manera que, como Topol, consideramos prudente recomendar cautela con estos medicamentos en pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular o factores de riesgo para eventos trombóticos, hasta que se dilucide su real papel en estos casos a la espera de estudios que tengan como objetivo principal determinar la verdadera incidencia de complicaciones cardiovasculares con estos medicamentos.

No todos los inhibidores de la COX-2 son iguales

Meloxicam, como todos los otros AINES, incluyendo celecoxib y rofecoxib, está clasificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de acuerdo con su estructura química, más que de acuerdo con sus propiedades clínicas o farmacológicas[xl],[xli]. De este modo, meloxicam pertenece al grupo de los oxicams y, celecoxib y rofecoxib pertenecen al grupo de los coxibs.

Meloxicam es estructuralmente diferente de los otros inhibidores de la COX-2 y trabaja explotando un extenso grado de flexibilidad en la punta del canal de la COX-2[xlii]. Van Hecken y cols.,[xliii] demostraron que meloxicam tiene un nivel significativo de inhibición de la COX-1 y esto puede explicar la ausencia de eventos adversos cardiovasculares[xliv].

El concepto de inhibidores específicos de la COX-2 no es correcto y debe abandonarse[xlv],[xlvi],[xlvii],[xlviii],[xlix]. Es prudente recordar que con el avance en la inmunología cada día se reconocen más células y substancias que participan activamente en la génesis de las enfermedades auto-inmunes reumáticas inflamatorias que permitirán en un futuro cercano colocarlas en la mira para diseñar nuevas intervenciones terapéuticas[l],[li].

De acuerdo con los últimos conocimientos, se ha modificado la clasificación de los AINES según la potencia y selectividad para inhibir las COX de manera preferencial y se ha venido hablando en forma consuetudinaria pero errónea, por una campaña agresiva de mercadeo de diferentes compañías farmacéuticas, de fármacos inhibidores de la COX-1, selectivos para la COX-2, preferenciales para la COX-2 o específicos para la COX-2, basándose en algunos estudios in vitro de laboratorio que utilizan concentraciones diferentes del fármaco que inhiben la enzima en un 50%, estudios con diferentes técnicas, que incluyen sangre total, enzimas recombinantes y células transfectadas; estos estudios no han sido reproducidos universalmente y tienen fallas técnicas que complican su interpretación y no necesariamente reflejan lo que acontece in vivo en el ser humano.

Otro punto fundamental es preguntarse qué tan benéfico es para el organismo la inhibición exclusiva de la COX-2, ya que se sabe que ésta participa en procesos fisiológicos naturales que obviamente se van a ver afectados por estos nuevos tratamientos como son la fertilidad, la ovulación, equilibrio hidro – electrolítico a escala renal, procesos resurtivos a escala ósea, cicatrización de la mucosa gastrointestinal y procesos del SNC, entre otros, y se recuerda también que la COX-1 se ha visto incriminada, de alguna manera, en procesos patológicos inflamatorios, de tal manera que se pensaría que el fármaco ideal sería aquél que no inhiba exclusivamente la COX-2 como el meloxicam (Niflamin®), que podría de algún modo inhibir algo las COX-1, lo cual, le ampliaría su efecto anti-inflamatorio[lii],[liii],[liv].

Revisando literatura reciente y considerando todos los medicamentos anteriormente enunciados, se recomienda ampliamente el uso de Meloxicam (Niflamin®), por tenerse más experiencia con este fármaco, conociéndose estudios desde 1995, su empleo en más de 100 países, con más de 45 millones de pacientes, con más de 230 tratamientos clínicos que incluyen miles de pacientes con enfermedades reumáticas definidas como la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, entre otras, con un aceptable perfil de seguridad y sin encontrar evidencia de complicaciones a nivel cardiovascular[lv],[lvi],[lvii], con respuesta evidente tanto a escala objetiva como subjetiva, como se demostró recientemente en el estudio IMPROVE17.

Desarrollo de las Controversias sobre la Seguridad Cardiovascular y Renal de los Coxibs

Las controversias acerca de la seguridad cardiovascular y renal de los coxibs llegaron a su punto más alto hacia mediados de 2001 con un artículo publicado por Mukherjee, Nissen y Topol en la revista de la asociación médica americana (JAMA)[lviii]. La publicación causó revuelo tanto en los EE.UU. como en el resto del mundo, ya que, los investigadores realizaron hallazgos que sugieren que los coxibs, celecoxib y rofecoxib, incrementan la tasa de eventos adversos cardiovasculares en los pacientes que reciben dichos medicamentos; por consiguiente, ellos sugieren tener precaución al prescribir estos medicamentos a pacientes en riesgo de morbilidad cardiovascular, mientras que se dispone de suficientes datos que puedan dar una definitiva a este asunto.

Sin embargo, los sucesos habían comenzado antes de la publicación de este estudio; a comienzos de 2001, la FDA obligó a los fabricantes de celecoxib y rofecoxib a colocar en las etiquetas de su producto la advertencia de que estos podían causar eventos adversos gastrointestinales. Los fabricantes argumentaron que sus productos pertenecen a una clase aparte de AINES que disminuyen la tasa de esos eventos adversos y que, por lo tanto, no debían obligarlos a colocar la advertencia; la FDA no soportó estos argumentos y los productos continuaron con la advertencia en su etiqueta[lix].

Mas adelante, a mediados del mismo año, la comunidad médica volvió a estremecerse cuando el asesor experto de la FDA, Dr. Wolfe, descubrió que le habían ocultado los datos completos de un estudio sobre la seguridad gastrointestinal de celecoxib. Luego de esto comenzó una controversia pública entre los investigadores y la compañía fabricante del producto, lo cual condujo a una investigación de la FDA[lx],[lxi].

Retomando el artículo del JAMA, este causó gran revuelo en los medios de comunicación y el público en general[lxii],[lxiii],[lxiv],[lxv],[lxvi],[lxvii],[lxviii],[lxix]. La comunidad médica, en los meses posteriores a su publicación, también se ha estado pronunciando, en cartas a las mas prestigiosas revistas médico – científicas[lxx],[lxxi] unos a favor y otros en contra. Lo cierto es que hacen falta muchos estudios clínicos que nos puedan dar más luz sobre estos asuntos.

El uso de los coxib, es un importante avance por lo que hay que esperar para sedimentar esta información, adquirir mayor experiencia y terminar de conocer las complicaciones derivadas con su uso como se ha descrito recientemente a nivel cardiovascular. Su utilidad en otras patologías como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Barter y en la quimio-prevención del cáncer de colon, le abre una compuerta no menos interesante

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