Tratamiento de la Hiperprolactinemia

Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

En la actualidad existe controversia si todas las mujeres con hiperprolactinemia deben ser tratadas o no.

Algunos autores opinan que sí por dos razones: cuando existe infertilidad se recupera la ovulación; cuando no se desea el embarazo, el estado hipoestrogénico persistente lleva a pérdida de la masa ósea y mayor riesgo cardiovascular. Por otro lado la galactorrea, los trastornos del ciclo y otras manifestaciones menores de la hiperprolactinemia resultan molestas para las pacientes.

Otros autores están a favor del manejo conservador de los pequeños tumores secretores de prolactina porque la mayoría de ellos no sufren cambios con el tiempo. Este tipo de manejo conservador se hace únicamente con seguimiento periódico. Manejo médico se reservaría para aquellos tumores que muestran crecimiento rápido y a los que son macroadenomas desde el comienzo. El manejo quirúrgico se deja solo para aquellos tumores que no responden al tratamiento médico.

El manejo inicialmente se realizó con L-Dopa que debía convertirse a dopamina, para lo cual se requerían dosis muy elevadas. El principal avance en este sentido lo constituyó el descubrimiento de los agonistas de la dopamina derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, el lisuride, el pergolide y la cabergolina. Son sustancias que se unen con gran afinidad al receptor de membrana de la célula lactotropa, disminuyendo la producción de AMPc intracelular y la síntesis de prolactina. De forma simultánea modifican las concentraciones de potasio y la captación de calcio bloqueando los mecanismos de secreción.

La bromocriptina es un derivado del ácido lisérgico con un sustituto bromina en la posición 2.

Está disponible en la forma de mesilato en tabletas de 2.5 mg y cápsulas de 5 mg. Es un agonista que se une a los receptores de la dopamina e inhibe la secreción de prolactina hipofisiaria. La absorción del tracto gastrointestinal es rápida pero no completa; 28% es absorbido y 94% metabolizado en el primer paso por el hígado. La bromocriptina es metabolizada en por lo menos 30 productos de excreción especialmente biliar y más del 90% aparece en las heces después de 5 días de una dosis única de 2.5 mg. Solo 6 a 7% es excretada sin cambios o como metabolitos en la orina. Existe una forma de depósito para administración intramuscular (no disponible en Colombia); su dosis es de 50 a 75 mg mensuales.

Los efectos secundarios de la bromocriptina incluyen nauseas, cefalea e hipotensión ortostática; esta última puede atribuirse a la relajación del músculo liso en los lechos esplácnico y renal así como a la inhibición de la liberación de transmisores en la terminal nerviosa noradrenérgica y por inhibición central de la actividad simpática. Ocasionalmente se pueden presentar síntomas neuropsiquiátricos, especialmente alucinaciones, debidas a la hidrólisis de la porción de ácido lisérgico en la molécula. Otros efectos que se pueden presentar son el vértigo, la fatiga, la congestión nasal, el vómito y el dolor abdominal.

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El tratamiento se debe empezar con dosis bajas de 1.25 a 2.5 mg diarios en las horas de la noche, idealmente con la cena.

El efecto máximo se logra 2 horas después de su ingesta y la vida media biológica es cercana a las 3 horas. Una semana después de la dosis inicial se puede aumentar a 2.5 o 5 mg. La administración por vía vaginal es una alternativa excelente para disminuir los efectos secundarios; se hace con las mismas tabletas y en la misma dosis con resultados clínicos bastante satisfactorios; tiene la ventaja que esta ruta evita el primer paso por el hígado, por lo cual la dosis requerida puede ser menor.

Con la bromocriptina en cerca de 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea producida por hiperprolactinemia sin tumor demostrable se logra la restauración de los ciclos regulares. La suspensión completa de la galactorrea se logra en 50 a 60% de las pacientes en un tiempo promedio de 12.7 semanas y un 75% de la reducción de la secreción del seno en 6.4 semanas. Después de suspender el tratamiento la amenorrea recurre en 40% de las pacientes en un promedio de 4.4 semanas; la galactorrea en el 69% en un promedio de 6 semanas.

Por la gran cantidad de efectos secundarios el objetivo debe ser la administración de la dosis mínima capaz de mantener a la paciente en normoprolactinemia durante la mayor parte del día.

El tratamiento se debe individualizar de acuerdo a la etiología subyacente: si se sospecha que la hiperprolactinemia sea producida por una droga ésta se suspende y luego se repiten los niveles de prolactina; si se comprueba que es secundaria a un hipotiroidismo se da suplencia tiroidea. Cuando el problema es funcional la administración de dopaminérgicos es suficiente para solucionar el problema. En el caso de tumores, inicialmente se recomienda el manejo médico. Cuando no se trata de un prolactinoma sino de otro tipo se tumor acompañado de hiperprolactinemia, el manejo debe ser quirúrgico.

Los agonistas de la dopamina se recomiendan en pacientes con deseo de embarazo o ante la presencia de galactorrea molesta. La terapia a largo plazo no ha demostrado su utilidad para la resolución completa del problema.

Existen otros derivados con actividad dopaminérgica. El pergolide tiene acción más prolongada y en algunas pacientes es mejor tolerado; se utiliza en dosis única diaria de 50 a 200 mg y puede ser efectivo en pacientes que han sido resistentes a la bromocriptina. La cabergolina tiene la ventaja de una vida media más larga, por lo cual puede administrarse en dosis única cada tres días. La lisurida se utiliza en dosis de 0.2 mg diarios y sus efectos secundarios son similares a los de la bromocriptina.

De manera paralela, a medida que disminuyen las cifras de dopamina el tamaño de la masa tumoral en pacientes con prolactinomas también disminuye. En principio la reducción es la consecuencia de una disminución del tamaño de las células que la conforman; a mediano y largo plazo reducen también el número de células tumorales, ya sea por un efecto citotóxico directo o facilitando la aparición de hemorragias intratumorales.

No hay duda que los macroadenomas regresan con el tratamiento con bromocriptina.

En algunas pacientes se observa una disminución rápida con la dosis de 5 a 7.5 mg diarios, mientras que otras requieren manejos por tiempo prolongado con dosis mayores. Si el adenoma productor de prolactina no ha disminuido de tamaño con una dosis de 10 mg diarios, no justifica aumentarla más. Una vez que ha disminuido el tamaño del tumor la dosis debe ser reducida en forma progresiva hasta lograr la dosis de mantenimiento más baja posible. El nivel sérico de prolactina puede ser utilizado como un marcador.

La suspensión de la droga está asociada con un crecimiento o una reexpansión del tumor y por lo tanto el manejo debe continuarse por tiempo indefinido. Cuando un tumor no disminuye de magnitud en forma significativa a pesar de la normalización en los niveles de prolactina, se debe pensar en un tumor no funcional que está interrumpiendo la llegada de la dopamina a la hipófisis por compresión del tallo; en estos casos se recomienda la cirugía.

Niveles de prolactina muy elevados, superiores a los 2.000 ng/ml probablemente son el resultado de la invasión del tumor hacia los senos cavernosos con liberación directa de la hormona al torrente circulatorio. Niveles superiores a 1.000 ng/ml se correlacionan con tumores localmente invasivos. Incluso en estos casos se observa una resolución adecuada con el manejo médico. La mejoría de la visión es rápida, pero los efectos máximos pueden tardar meses.

Cuando la elección es el tratamiento quirúrgico, se ha recomendado utilizar previamente agonistas de la dopamina por un corto plazo para lograr la reducción del tumor y facilitar el acto operatorio. Si se utiliza por tiempo prolongado se induce una reacción de fibrosis que dificulta la cirugía.

La cirugía transesfenoidal logra una resolución completa de la hiperprolactinemia con restauración de las menstruaciones cíclicas en aproximadamente el 40% de las mujeres con macroadenomas y 80% con microadenomas.

La recurrencia del tumor después de la cirugía se presenta entre el 50 y el 70% de los casos; entre 10 y 20% de las pacientes con macroadenoma posteriormente desarrollan panhipopituitarismo. Otras complicaciones de la cirugía incluyen las fístulas de líquido céfalo-raquídeo, la meningitis y la diabetes insípida. Esta última generalmente es transitoria con una duración aproximada de seis meses.

Hay tres posibles explicaciones para la recurrencia de la hiperprolactinemia después de la cirugía. En primer lugar la dificultad que existe durante el acto operatorio de poder diferenciar el tejido patológico del normal; en segundo lugar, el tumor puede ser multifocal y por último puede haber una anormalidad en el hipotálamo que lleve a una estimulación constante de los lactotropos.

El seguimiento en las pacientes que han sido sometidas a cirugía es la evaluación periódica de la anovulación cuando se han logrado restaurar las menstruaciones cíclicas, con énfasis en la aparición de amenorrea, oligomenorrea o hiperprolactinemia. Se debe medir la prolactina cada seis meses y hacer seguimiento radiológico cada dos años. Cuando se presenta crecimiento evidente del tumor se debe utilizar un agonista de la dopamina.

La radioterapia da resultados menos satisfactorios que la cirugía. La respuesta es muy lenta y los niveles de prolactina pueden tomar años en disminuir. Después de la radiación el panhipopituitarismo se puede presentar hasta 10 años después del tratamiento. Estas pacientes deben ser seguidas por largo plazo. Las únicas indicaciones para la radioterapia son: como coadyuvante después de la cirugía de tumores grandes y para la reducción preoperatoria de masas que no han respondido al manejo médico con dopaminérgicos.